2-(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойні кислоти, які виявляють діуретичну активність

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема амідованих похідних хінолінкарбонових кислот, а саме 2(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойних кислот, які виявляють діуретичну активність. Завдяки винаходу в результаті одержані індивідуальні хімічні сполуки з більш високою діуретичною дією та низькою токсичністю, шляхом одержання 2(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойних кислот загальної формули: OH O N H N R O COOH , UA 101132 C2 (12) UA 101132 C2 де R = -СН2СН2- або -СН2СН(СН3)-, або -СН2СН2СН2-, які виявляють діуретичну активність. OH O N H N R O COOH , UA 101132 C2 5 10 15 20 25 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема амідованих похідних хінолін-карбонових кислот, а саме 2(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойних кислот, які виявляють діуретичну активність. Діуретики є життєво важливими лікарськими засобами, оскільки вже багато років з успіхом застосовуються при різноманітних тяжких паталогічних станах: гострі отруєння, ниркова чи серцева недостатність, набряк легень чи головного мозку і т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ.: РИА "Новая волна": Издатель Умеренков, 2009. - С. 498-514). Перелік показань до клінічного використання діуретиків постійно розширюється (Украинец И.В., Березнякова Н.Л. Гетероциклические диуретики // Химия гетероцикл. соедин., 2012, № 1, С. 161-174). Разом з тим, за останні 30 років на світовому фармацевтичному ринку не з'явилось жодного нового препарату, який би заявлявся, перш за все, як діуретик, хоча потреба в таких ліках очевидна. З цієї причини пошук нових речовин з цим видом біологічного впливу на живий організм та створення на їх основі лікарських засобів, які б відповідали сучасним вимогам до ефективності та безпечності, залишається актуальною задачею фармацевтичної науки. Аналогом заявлених сполук за дією є широко відомий в медицині препарат гіпотіазид (гідрохлортіазид), який завдяки своїм вираженим сечогінним властивостям належить до особливо цінних та перевірених часом діуретиків (Машковский М. Д. Лекарственные средства. Μ.: РИА Новая волна: издатель Умеренков, 2009. - С. 499). На жаль, цей препарат не позбавлений і суттєвих недоліків, що значно обмежують його практичне застосування. Основні з них - досить висока токсичність та необхідність для досягнення ефекту приймати значні дози препарату, які є причиною різноманітних негативних станів і, як наслідок, цілого ряду обмежень у застосуванні. В основу винаходу поставлено задачу одержати нові індивідуальні хімічні сполуки з більш високою діуретичною дією та низькою токсичністю. Задача винаходу вирішується шляхом одержання 2-(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойних кислот загальної формули (1): OH O N H N 30 35 O COOH , R (1) де R = -СН2СН2- (1а) або -СН2СН(СН3)- (1б), або -СН2СН2СН2- (1в), які виявляють діуретичну активність. У відповідності з винаходом заявлено 3 індивідуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 1. Заявлені сполуки синтезують взаємодією етилових естерів відповідних хінолінкарбонових кислот з 2-карбоксіаніліном, які забезпечують одержання заявлених структур 1a-1в, при температурі 130 °C в присутності невеликої кількості ксилолу з подальшим відокремленням утвореного осаду. Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Варіант R 1а -СН2СН2 1б -СН2СН(СН3) 1в -СН2СН2СН2 Заявлена сполука 2-(6-гідроксі-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-5ілкарбоксамідо)бензойна кислота 2-(6-гідрокси-2-метил-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-5ілкарбоксамідо)бензойна кислота 2-(7-гідроксі-5-оксо-2,3-дигідро-1H, 5H-піридо-[3,2,1-ij]-хінолін-6ілкарбоксамідо)бензойна кислота Винахід ілюструються наведеними нижче прикладами. Приклад 1 1 UA 101132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержання 2-(6-гідроксі-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-5-ілкарбоксамідо)бензойної кислоти (1а). Суміш 2,59 г (0,01 моль) етил 6-гідроксі-4-оксо-2,4-дигідро-1H-піроло-[3,2,1ij]-хінолін-5-карбоксилату, 1,37 г (0,01 моль) 2-амінобензойної кислоти та 3 мл ксилолу витримують на металічній бані при 130 °C протягом 30 хвилин. Реакційну масу охолоджують, додають 10 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад кислоти 1а відфільтровують, промивають холодним етиловим спиртом, сушать. Вихід 3,01 г (86 %). Кристалізують з суміші 1 ДМФА та етилового спирту. Т. пл. 284-286 °C. Спектр ЯМР Н, , м. д., (J, Гц):16,65 (1Н, с, 6-ОН); 13,55 (1Н, уш. с, СООН); 13,28 (1Н, с, ΝΗ); 8,19 (1Н, д, J=8,1, Н-6'); 7,91 (1Н, д, J=8,1, Н-3'); 7,69 (1Н, д, J=8,1, Н-7); 7,63-7,53 (2Н, м, Н-9,5'); 7,32-7,19 (2Н, м, Н-8,4'); 4,31 (2Н, т, J=7,8, 2-СН2); 3,37 (2Н, т, J=7,8, 1-СН2). Знайдено, %: С 65,22; Η 4,12; Ν 7,91. C19H14N2O5. Вирахувано, %: С 65,14; Η 4,03; Ν 8,00. Приклад 2 Одержання 2-(6-гідрокси-2-метил-4-оксо-1,2-дигідро-4H-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-5-ілкарбоксамідо)бензойної кислоти (1б). Суміш 2,73 г (0,01 моль) етил 6-гідрокси-2-метил-4-оксо-2,4дигідро-1H-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-5-карбоксилату, 1,37 г (0,01 моль) 2-амінобензойної кислоти та 3 мл ксилолу витримують на металічній бані при 130 °C протягом 30 хвилин. Реакційну масу охолоджують, додають 10 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад кислоти 16 відфільтровують, промивають холодним етиловим спиртом, сушать. Вихід 2,91 г (80 %). 1 Кристалізують з суміші ДМФА та етилового спирту. Т. пл. 232-234 °C. Спектр ЯМР Н, , м. д., (J, Гц): 16,60 (1Н, с, 6-ОН); 13,16 (1Н, уш. с, СООН); 12,88 (1Н, с, ΝΗ); 8,19 (1Н, д, J=8,4, Н-6'); 7,91 (1Н, д. д, J=7,8, J=1,7, Н-3'); 7,70 (1Н, д, J=8,0, Н-7); 7,64-7,53 (2Н, м, Н-9,5"); 7,31-7,18 (2Н, м, Н8,4'); 4,95 (1Н, м, СН-Ме); 3,62 (1Н, д. д, J=17,2 і 9,4, NCHCH-cis); 2,95 (1Н, д. д, J=17,2 і 3,3, NCHCH-trans); 1,48 (3Н, д, J=6,7, Me). Знайдено, %: С 66,02; Η 4,55; Ν 7,62. C20H16N2O5. Вирахувано, %: С 65,93; Η 4,43; Ν 7,69. Приклад 3 Одержання 2-(7-гідроксі-5-оксо-2,3-дигідро-1H, 5H-піридо-[3,2,1-ij]-хінолін-6-ілкарбоксамідо)бензойної кислоти (1в). Суміш 2,73 г (0,01 моль) етил 7-гідроксі-5-оксо-2,3-дигідро-1Н, 5Нпіридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбоксилату, 1,37 г (0,01 моль) 2-амінобензойної кислоти та 3 мл ксилолу витримують на металічній бані при 130 °C протягом 30 хвилин. Реакційну масу охолоджують, додають 10 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад кислоти їв відфільтровують, промивають холодним етиловим спиртом, сушать. Вихід 3,38 г (93 %). 1 Кристалізують з суміші ДМФА та етилового спирту. Т. пл. 253-255 °C. Спектр ЯМР Н, , м.д., (J, Гц):16,51 (1H, с, 7-ОН); 13,51 (1Н, уш. с, СООН); 13,26 (1H, с, ΝΗ); 8,24 (1H, д, J=8,0, Н-6'); 7,93 (2Н, м, Н-8,3'); 7,66-7,53 (2Н, м, Н-10,5'); 7,34-7,20 (2Н, м, Н-9,4'); 4,07 (2Н, т, J=5,5, 3-СН2); 2,95 (2Н, т, J=5,7, 1-СН2); 2,02 (2Н, т, J=5,2, 2-СН2). Знайдено, %: С 65,83; Η 4,55; Ν 7,76. C20H16N2O5. Вирахувано, %: С 65,93; Η 4,43; Ν 7,69. 1 Спектри ЯМР Н заявлених сполук зареєстровані на приладі Varian Mercury-VX-200 (200 МГц) в розчині ДМСО-d6, внутрішній стандарт ТМС. Приклад 4 Гостру токсичність 2-(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойних кислот 1a-в визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22 г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми з інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середньосмертельні дози (LD50) розраховували за методом Кербера (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - Μ.: ΠΠΠ "Типография "Наука".-2000. - С. 318). Наведені в табл. 2 дані свідчать про те, що всі заявлені речовини за класифікацією К.К. Сидорова (Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С. 50) є щонайменше малотоксичними. Гіпотіазид значно поступається їм за цим показником, оскільки за даними літератури (Kleemann Α., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001) його середньосмертельна доза для мишей перорально складає всього лише 1175 мг/кг. Приклад 5 Діуретична активність заявлених 2-(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойних кислот 1a-в вивчалась на білих безпородних щурах вагою 180-200 г за стандартною методикою (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - Μ.: ΠΠΠ "Типография "Наука".-2000. - С. 117) паралельно та в порівнянні з гіпотіазидом. Всі піддослідні тварини отримували через шлунковий зонд водне навантаження з розрахунку 25 мл/кг. Контрольна група тварин отримували тільки аналогічну кількість води з твіном-80. Досліджувані сполуки la-в 2 UA 101132 C2 5 10 вводили перорально в дозі 10 мг/кг, а гіпотіазид - у його ефективній дозі (40 мг/кг) у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Після цього піддослідні тварини поміщались в "обмінні клітки". Показником інтенсивності сечовиділення служила кількість сечі, виділена тваринами за 4 години (Табл. 2). Представлені в табл. 2 експериментальні дані дозволяють зробити висновок, що всі заявлені сполуки за діуретичною дією помітно перевищують препарат порівняння гіпотіазид, причому в 4 рази менших дозах і при значно нижчій токсичності. Таким чином, заявлено 2-(гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойні кислоти, які в 4 рази менших дозах перевищують за діуретичною активністю гіпотіазид і при цьому виявляють більше ніж в тричі нижчу токсичність. Всі сполуки синтезуються з доступних реагентів та за простими методиками, які можуть бути здійснені в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. Таблиця 2 Токсичність та діуретична активність заявлених сполук в порівнянні з гіпотіазидом Сполука 1а 1б 1в Гіпотіазид Контроль 15 LD50, мг/кг >4000 >4000 >4000 1175 Діурез за 4 години, мл 7,38±0,41 6,90±0,35 6,63±0,32 5,23±0,35 3,42±0,37 Діуретична активність, % 216 202 194 153 100 2-(Гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойні кислоти можуть бути використані як лікарські субстанції при створенні засобів діуретичної дії у різних лікарських формах. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 2-(Гідроксихінолінілкарбоксамідо)бензойні кислоти загальної формули: OH O N H N O COOH , R де R = -СН2СН2- або -СН2СН(СН3)-, або -СН2СН2СН2-, які виявляють діуретичну активність. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3