Спосіб лікування хворих на рак прямої кишки

Реферат: Спосіб лікування хворих на рак прямої кишки полягає у здійсненні дистанційного гаммаопромінення на фоні полірадіомодифікації і наступного оперативного втручання. Передопераційний пролонгований курс середньофракційної дистанційної гамма-терапії проводять на фоні полірадіомодифікації. Полірадіомодифікації включає щоденний пероральний прийом антиметаболіту групи фторпіримідинів "Фторафур" у дозі з розрахунку 800 мг на добу за 2 прийоми (зранку і увечері) хворим до 70 кг або 1200 мг за 3 прийоми хворим масою більше 70 кг. Довенозні крапельні введення препарату L-аргініну гідрохлориду "Тівортін", які здійснюють в дозі 100 мл за 60 хв. перед кожним сеансом опромінення з початковою швидкістю 10 крапель/хв., яку через 20 хв. інфузії збільшують до 30 крапель/хв. Хірургічне лікування в обсязі радикальної операції проводять через 4-5 тижнів після закінчення променевої терапії. UA 101725 U (12) UA 101725 U UA 101725 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до клінічної онкології, і може бути використана для лікування хворих на рак прямої кишки (РПК). На сьогоднішній день найбільш ефективним неоад'ювантним компонентом комбінованого чи комплексного лікування хворих на РПК є променева терапія, яку застосовують як самостійно, так і в поєднанні з хіміотерапією як додатковий чи самостійний метод лікування. Чисельні дослідження і апробації найрізноманітніших методик нехірургічного лікування РПК показали, що променева терапія залишається єдиним методом, який статистично достовірно впливає на ефективність лікування РПК. З її допомогою вдається досягнути так званого "down-staging" зниження стадії пухлинного процесу, забезпечити абластичність наступного оперативного втручання, перевести первинно-неоперабельні новоутвори в операбельний стан, збільшити відсоток радикальних та органозберігаючих операцій. Проте, в силу різних гістологічних, молекулярно-генетичних характеристик раку прямої кишки, а також в залежності від розмірів, рівня кровопостачання та об'єму гіпоксичної паренхіми пухлини реагують на опромінення порізному, що проявляється різним ступенем лікувального патоморфозу. Окрім цього, згідно з даними більшості дослідників, метастази виникають у 20-52 % радикально прооперованих хворих, а частота локального рецидивування після радикальних резекцій з приводу РПК значно коливається між окремими клініками і складає від 6 до 52 %. Це зумовлює необхідність перегляду стандартних підходів до терапії РПК, доцільність комбінованого та комплексного методів лікування із застосуванням прогресивних режимів передопераційного лікування та методів радіомодифікації, високоефективних і безпечних у застосуванні. На даний час вивчаються можливості застосування додаткових засобів, які здатні забезпечити ефект полірадіомодифікації при сумісному застосуванні з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами. З цією метою апробовані агенти фізичної та хімічної природи: локореґіонарна надвисокочастотна гіпертермія, штучна гіперглікемія, локальна і загальна гіпоксія, гіпербарична оксигенація, синглетно-киснева терапія, введення електронакцепторних сполук і перекисів. В цілому, спільними недоліками відомих способів радіомодифікації є висока вартість обладнання і технічні складнощі при їх застосуванні, виражені побічні ефекти або ж недостатня ефективність. Найближчим аналогом до корисної моделі є спосіб лікування хворих на місцевопоширений РПК, що включає застосування гамма-опромінення на фоні полірадіомодифікації, за яким використовують ендолімфатичну інфузію 5-фторурацилу, інгаляцію синглетно-кисневої суміші та сорбційну дезінтоксикацію організму [Спосіб лікування хворих на місцевопоширений рак прямої кишки. Патент № 26877 UA, A61N 5/10, А61В 17/22; Бюл. № 16, 2007]. Спільними суттєвими ознаками найближчого аналога і корисної моделі є: 1) призначення хворому неоад'ювантного пролонгованого курсу променевої терапії; 2) застосування з метою підвищення ефективності променевої терапії полірадіомодифікації, до складу якої входять хіміотерапевтичний препарат фторпіримідинового ряду і хімічний агент, дія якого полягає в підвищенні локальної концентрації вільнорадикальних високореактивних молекул. Проте, найближчий аналог є недостатньо ефективним, оскільки сеанси променевої терапії на фоні ректального введення синглетно-кисневої суміші і ендолімфатичне введення 5фторурацилу проводять не щоденно, а почергово через день. Окрім цього, ефективність дії синглетно-кисневої суміші при її ректальному введенні у хворих на РПК є обмеженою через значні некротичні нашарування на поверхні новоутворення, які утруднюють безпосередній контакт хімічного середника з пухлиною і в значній мірі нейтралізують окислювальний потенціал лікувальної суміші. З іншого боку, забезпечення процедури ендолімфатичної хіміотерапії супроводжується хірургічною травмою м'яких тканин стегна, пов'язаною з необхідністю забезпечення доступу до лімфатичної судини для її катетеризації. При ендолімфатичному введенні хіміопрепаратів часто розвиваються місцеві ускладнення у вигляді набряку кінцівки і лімфангіту. Нерідко виникає необхідність повторної катетеризації лімфатичної судини, що пов'язане з додатковою хірургічною травмою. В основу корисної моделі поставлена задача створення способу ефективного досягнення регресії РПК шляхом застосування передопераційного курсу променевої терапії на фоні полірадіомодифікації хіміопрепаратом фторпіримідинового ряду в поєднанні з введеннями препарату-попередника біосинтезу оксиду азоту щоби у сукупності забезпечити досягнення максимального ступеня лікувального патоморфозу новоутворення і зменшити кількість рецидивів без зростання частоти місцевих та загальних реакцій. Поставлена задача вирішується тим, що передопераційний пролонгований курс середньофракційної дистанційної гамма-терапії проводять на фоні полірадіомодифікації, яка 1 UA 101725 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає щоденний пероральний прийом антиметаболіту групи фторпіримідинів "Фторафур" у дозі з розрахунку 800 мг на добу за 2 прийоми (зранку і увечері) хворим до 70 кг або 1200 мг за 3 прийоми хворим масою більше 70 кг, а також довенозні крапельні введення препарату Lаргініну гідрохлориду "Тівортін", які здійснюють в дозі 100 мл за 60 хв. перед кожним сеансом опромінення з початковою швидкістю 10 крапель/хв., яку через 20 хв. інфузії збільшують до 30 крапель/хв., при цьому хірургічне лікування в обсязі радикальної операції проводять через 4-5 тижнів після закінчення променевої терапії. Призначення у відповідності до схеми лікування "Фторафуру", який є антиметаболітом фторпіримідинового ряду, під час проведення хворим променевої терапії забезпечує інгібування синтезу ДНК клітинами РПК і викликає утворення структурно неповноцінної РНК, пригнічуючи при цьому поділ ракових клітин і репаративні процеси в них, які відбуваються на фоні впливу іонізуючої радіації. Фармакокінетичні властивості "Фторафуру" дозволяють підтримувати такі ж концентрації діючого середника у плазмі, як і при внутрішньовенних пролонгованих 24-годинних інфузіях 5-фторурацилу, проведення яких в клініці забезпечити проблематично. Завдяки впливу тимідин - та уридинфосфорилази утворення активного метаболіту 5-фторурацилу після прийому "Фторафуру" відбувається в значно більших концентраціях саме в пухлинній тканині, що зменшує токсичний вплив на організм в цілому. Аналогічний процес відбувається також за участю мікросомальних ферментів в печінці, яка є найбільш частим органом гематогенного метастазування РПК. Таким чином, фторафур стає активним агентом тільки після ферментного каскаду перетворень in vivo і характеризується селективністю цитотоксичної дії. Це дозволяє підтримувати постійний рівень 5-фторурацилу в пухлині прямої кишки, на відміну від інших тканин, що забезпечує мінімізацію загальних побічних ефектів і сприяє досягненню радіомодифікуючого ефекту шляхом синхронізації клітинного циклу на найбільш радіочутливі фази. Введення L-аргініну гідрохлориду хворим на РПК як компонент полірадіомодифікації сприяє підвищенню синтезу індуцибельною синтазою оксиду азоту пухлинних клітин, активованих макрофагів і нейтрофільних гранулоцитів в зоні новоутворення ендогенного оксиду азоту. Останній сенсибілізує онкоцити до цитотоксичної дії променевої терапії як шляхом безпосереднього пошкодження макромолекулярних структур пероксинітритом, так і внаслідок індукції процесів апоптозу ракових клітин через активацію транскрипційного фактора р53, Sнітрозилювання транскрипційних факторів NFjB, YY1 та білків-регуляторів апоптозу, в тому числі представників родини bcl-2. Ще одним ймовірним механізмом підвищення радіочутливості гіпоксичних ділянок пухлин є вплив на судинне русло - за рахунок вазодилатуючої здатності оксиду азоту посилюється гемоциркуляція в новоутворенні і, відповідно, покращується оксигенація тканин в зоні опромінення. Таким чином, сукупність вищезазначених позитивних впливів дозволить підвищити ефективність лікування хворих на РПК, зокрема ступінь лікувального постпроменевого патоморфозу в пухлині, знизити кількість рецидивів та віддалених метастазів в післяопераційному періоді при відсутності виражених побічних ефектів полірадіомодифікації у більшості хворих. Корисну модель здійснюють наступним чином. Після клініко-інструментального обстеження, гістологічної верифікації та топометричної підготовки хворі на РПК отримують неоад'ювантний курс дистанційної гамма-терапії на ділянку пухлини до сумарної вогнищевої дози 36-39 Гр (разова доза - 3 Гр, 13 сеансів упродовж 2,5 тижнів, 5 сеансів на тиждень). Полірадіомодифікацію проводять упродовж усього курсу променевої терапії. Як агенти полірадіомодифікації застосовують пероральний антиметаболіт групи фторпіримідинів "Фторафур" у дозі з розрахунку 800 мг на добу за 2 прийоми щодня per os (зранку і увечері) хворим до 70 кг або 1200 мг за 3 прийоми хворим масою більше 70 кг, а також довенозні крапельні введення препарату L-аргініну гідрохлориду "Тівортін" здійснюють в дозі 100 мл за 60 хв. перед кожним сеансом опромінення з початковою швидкістю 10 крапель/хв., яку через 20 хв. інфузії збільшують до 30 крапель/хв. Хірургічне лікування в обсязі радикальної операції проводять через 4-5 тижнів після закінчення променевої терапії, які необхідні для повної реалізації ефекту антибластомної терапії. Приклад. Хвора К. 1943 р. н., (історія хвороби № 2157, аденокарцинома прямої кишки T3N1M0G3R0, стадія III) була госпіталізована в Івано-Франківський клінічний обласний онкологічний диспансер 17.04.2012. В період з 18.04.2012 по 08.05.2012 отримала неоад'ювантний курс дистанційної гама-терапії на ділянку пухлини до сумарної дози 39 Гр (разова доза - 3 Гр, 13 сеансів) на фоні полірадіомодифікації, згідно з запропонованим способом, із застосуванням "Фторафуру" по 0,4 г 2 рази на добу і "Тівортіну" по 100 мл довенозно крапельно за 1 год. перед кожним сеансом 2 UA 101725 U 5 10 15 20 променевої терапії. Доопераційний курс лікування перенесла задовільно, побічних ефектів не відмічено. 06.05.2012 - оперативне втручання, черевно-анальна резекція прямої кишки. ПГЗ (операційний матеріал) № 12482-9/12 від 13.05.12 - низькодиференційована аденокарцинома із слизоутворенням, виразкуванням і некрозом. Інвазія всіх шарів стінки кишки. Лікувальний променево-індукований патоморфоз III ст. Краї резекції без особливостей. У 3-х лімфовузлах з ділянки верхньої прямокишкової артерії - метастатичне ураження. Протяжність новоутворення зменшилась з 7 до 2,5 см. Післяопераційний період перебігав без ускладнень. Хвора перебуває під динамічним спостереженням упродовж 34 місяців. Даних за рецидиви та віддалені метастази раку прямої кишки немає. Клінічну апробацію способу проведено на базі курсу онкології ДВНЗ "Івано-Франківський національний медичний університет" при лікуванні 26 хворих на РПК. Продемонстровано, що спосіб лікування ефективний і безпечний для пацієнтів. Використання корисної моделі забезпечує досягнення регресії РПК шляхом застосування передопераційного курсу променевої терапії на фоні полірадіомодифікації хіміопрепаратом фторпіримідинового ряду у поєднанні з введеннями препарату-попередника біосинтезу оксиду азоту. Таким чином у сукупності досягають максимального ступеня лікувального патоморфозу новоутворення і зменшують кількість рецидивів без зростання частоти місцевих та загальних реакцій. За складністю виконання корисна модель є простою в освоєнні медичним персоналом, не вимагає значних додаткових матеріальних затрат і є доступною для використання в будь-якому спеціалізованому онкологічному закладі країни, що свідчить про можливість широкого використання його в клінічній практиці. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 35 Спосіб лікування хворих на рак прямої кишки, що полягає у здійсненні дистанційного гаммаопромінення на фоні полірадіомодифікації і наступного оперативного втручання, який відрізняється тим, що передопераційний пролонгований курс середньофракційної дистанційної гамма-терапії проводять на фоні полірадіомодифікації, яка включає щоденний пероральний прийом антиметаболіту групи фторпіримідинів "Фторафур" у дозі з розрахунку 800 мг на добу за 2 прийоми (зранку і увечері) хворим до 70 кг або 1200 мг за 3 прийоми хворим масою більше 70 кг, а також довенозні крапельні введення препарату L-аргініну гідрохлориду "Тівортін", які здійснюють в дозі 100 мл за 60 хв. перед кожним сеансом опромінення з початковою швидкістю 10 крапель/хв., яку через 20 хв. інфузії збільшують до 30 крапель/хв., при цьому хірургічне лікування в обсязі радикальної операції проводять через 4-5 тижнів після закінчення променевої терапії. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3