7-(3,4-диметоксифеніл)-6-(4-метоксибензоїл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2н-тіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонова кислота, що проявляє антиоксидантну дію

Реферат: 7-(3,4-Диметоксифеніл)-6-(4-метоксибензоїл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3d]тіазол-5-карбонова кислота загальної формули: OMe O OH S O NH S O MeO OMe , що проявляє антиоксидантну дію. UA 103381 U (12) UA 103381 U UA 103381 U 5 10 Корисна модель належить до нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, що виявляють антиоксидантну дію і можуть бути використані в медицині як антиоксидантні лікарські засоби. В арсенал сучасних антиоксидантів входять як природні сполуки (α-токоферолу ацетат, убінон), так і синтетичні препарати (дибунол, емоксипін). Проте, як свідчать клінічні та експериментальні дані, зазначені препарати виявляють ряд побічних ефектів: вони є індукторами гіперчутливості І типу за Gell-Coombs, викликають диспепсичний синдром (нудота, блювота, діарея), порушують нервову регуляцію, також ці антиоксидантні препарати мають ряд протипоказань (вагітність, порушення функції нирок, рак сечового міхура). Отже, створення нових сучасних препаратів, що мають антиоксидантні властивості, є актуальним і перспективним напрямком. Прототипом вибраний лікарський засіб мексидол [1] формули: OH COOH * N H3C 15 20 COOH C2H5 . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема при його застосуванні спостерігаються нудота, сухість слизової оболонки рота, шкірно-алергічні реакції. У цьому контексті актуальним є пошук органічних сполук, здатних проявляти високу антиоксидантну активність, та розробка на їх основі нових лікарських засобів. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових антиоксидантних лікарських засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 7-(3,4-диметоксифеніл)-6-(4-метоксибензоїл)-2оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонової кислоти загальної формули: OMe O OH S O NH S O MeO OMe 25 30 35 40 , що проявляє антиоксидантну дію. Синтезована сполука - білий кристалічний порошок, добре розчинний у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів і мінеральних кислот; нерозчинний у воді та ефірі. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема спектроскопія ПМР та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність структури синтезованої сполуки заявленій. Заявлена 7-(3,4-диметоксифеніл)-6-(4-метоксибензоїл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Hтіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонова кислота одержана з високим виходом взаємодією 5-(3,4диметоксибензиліден)-4-тіоксо-тіазолідин-2-ону з 4-(4-метоксифеніл)-4-оксо-бутен-3-овою кислотою в середовищі ацетатної кислоти. Антиоксидантну активність сполуки досліджували in vitro, визначаючи зменшення концентрації вільного радикалу [2]. Для цього використали відносно стабільний радикал 2,2дифеніл-1-пікрилгідразилу (ДФПГ). Інтенсивно фіолетовий ДФПГ у розчині етанолу характеризується максимумом поглинання світла при 517 нм. У присутності антиоксидантів гаситься вільнорадикальний центр ДФПГ, внаслідок чого розчин поступово втрачає фіолетове забарвлення. Порівняння оптичної густини розчину, який містить досліджувану субстанцію та надлишок радикала, з оптичною густиною розчину самого радикала дає змогу визначати радикал-поглинальну активність (РПА) сполук. 1 UA 103381 U Розчини сполук в етанолі (0,3 мл, 20 цмоль/л) додавали до спиртового розчину ДФПГ (2,7 45 мл, 150 μмoль/л). Суміш інтенсивно перемішували і залишали на 2 год. Після цього розчин вносили в кювету спектрофотометра і визначали його оптичну густину. Радикал-поглинальну активність сполук обчислювали за формулою: РПА  5 А ДФПГ  А s A ДПФГ  100 % , де А ДПФГ - оптична густина розчину вільного радикала ДФПГ (135 цмоль/л), А s - оптична 10 густина розчину ДФПГ із тестованою речовиною. Як стандарт, використовували аскорбінову кислоту (РПА=31,7 %) Вимірювання проводили тричі з незалежними аліквотами. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [3]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей масою 18-22 г. Як контроль, використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. Результати проведених досліджень подано у таблиці. Таблиця Фармакологічна активність синтезованої сполуки та еталонного препарату Сполука або еталонний лікарський засіб Аскорбінова кислота РПА, % 31,7 LD50, мг/кг OMe O OH S 77,6 O 260 NH S O MeO OMe 15 20 25 30 35 У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести синтезовану сполуку до IV класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Отже, сполука, що заявляється, виявляє високу антиоксидантну дію, а за ступенем токсичності і небезпеки відповідає вимогам до лікарських засобів, тому може бути перспективним антиоксидантним засобом. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання досліджуваної сполуки. Синтез 7-(3,4-диметоксифеніл)-6-(4-метоксибензоїл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Hтіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонової кислоти. Суміш 0,002 моль 5-(3,4-диметоксибензиліден)-4тіоксо-тіазолідин-2-ону, 0,002 моль 4-(4-метоксифеніл)-4-оксо-бут-2-енової кислоти і декількох кристаликів гідрохінону в 5 мл льодяної ацетатної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 год. Утворений осад відфільтровують, промивають ацетатною кислотою, етанолом та діетиловим етером. Після перекристалізації з суміші ДМФА - ацетатна кислота одержують білий кристалічний порошок. Вихід - 57 %, Т.топл. - 184-186 °C. Брутто формула C23H21NO7S2. Знайдено, %: N 2,86; S 13,16. Вирахувано, %: N 2,87; S 13,15. 1 Спектр H ЯМР (ДМСО-d6), 400МГц), δ, м.ч.: 3,72 (с, 3Н, ОСН3), 3,87 (с, 3Н, ОСН3), 3,74 (с, 3Н, ОСН3), 3,81 (τ, 1Η, J=10.5 Гц, 6-Н), 4,08 (τ, 1Η, J=10.5 Гц, 7-Н), 5,77 (т, 1Н, J=10.5 Гц, 5-Н), 6,72 (д, 1Н, J=8.1 Гц, аром.), 6,77 (с, 1H, аром.), 6,87 (д, 1Н, J=8.1 Гц, аром.), 7,09 (д, 2Н, J=8.7 Гц, аром.), 8,09 (д, 1Н, J=8.7 Гц, аром.) 11,47 (с, 1Н, NH). 2 UA 103381 U 5 Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1998. - T. 1. - 560 с. 2. Molyneux P. The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) for estimating antioxidant activity// J. Sci. Technol. - 2004. - Vol. 26. - P. 211-219. 3. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів/ Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 7-(3,4-Диметоксифеніл)-6-(4-метоксибензоїл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]тіазол5-карбонова кислота загальної формули: OMe O OH S O NH S O MeO 15 OMe , що проявляє антиоксидантну дію. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3