[7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2н-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-іл]-оксоацетатна кислота, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: [7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]тіазол6-іл]-оксоацетатна кислота загальної формули: CH3 O H3 C O O S H N HO S O H3 C O O , що проявляє антиексудативну дію. UA 91310 U (12) UA 91310 U UA 91310 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме [7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-іл]-оксоацетатної кислоти, що проявляє антиексудативну дію і може бути використана в медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Похідні тіазолідону анельовані з тіопірановим циклом, зокрема тіопірано[2,3-d]тіазоли є об'єктом підвищеної зацікавленості дослідників, які працюють в галузі медичної та фармацевтичної хімії. Для зазначених сполук встановлено широкий спектр активності, тому вони представляють інтерес для пошуку речовин, які можуть бути використані як нестероїдні протизапальні засоби. Сполука, що заявляється, та її властивості в літературі не описані. У медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад, бутадіон, ібупрофен, натрій диклофенак, кетанов, індометацин, тощо [1]. Зокрема, натрій диклофенак як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева не поступається преднізолону та індометацину. Проте він викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипокази при виразці 12-ти палої кишки. В молекулі об'єкта, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявленої сполуки є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол [1] формули: HO N Cl N H S 25 Cl Cl . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків: помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, шкірно-алергічні реакції, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів. В основу корисної моделі поставлена задача створення нового нестероїдного протизапального засобу, що має покращені властивості та не викликає побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом [7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-іл]-оксоацетатної кислоти загальної формули: CH3 O H3 C O O S H N HO S O H3 C 30 35 O O , що проявляє антиексудативну дію. Синтезована сполука є оранжево-жовтим кристалічним порошком, добре розчинним у ДМФА, ДМСО, етанолі, частково - у бензолі, толуолі; погано - в інших органічних розчинниках і воді. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема спектроскопія ПМР та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність структури синтезованої сполуки заявленій. Заявлена [7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Hтіопірано[2,3-d]тіазол-6-іл]-оксоацетатна кислота одержана з високим виходом взаємодією 5-(4 1 UA 91310 U 5 10 15 20 метоксибензиліден)-4-тіоксо-тіазолідин-2-ону з 4-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-бутен-3-овою кислотою в середовищі ацетатної кислоти. Антиексудативна активність досліджуваної речовини вивчалась за відомою методикою [2] на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура. Зазначений експеримент був проведений на нелінійних білих щурах обох статей масою 180-220 г. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год. до ін'єкції розчину карагеніну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини дозою 50 мг/кг ваги. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: натрій диклофенак - 8 мг/кг, кетанов 10 мг/кг. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [2]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей масою 18-22 г. Як контроль, використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести синтезовану сполуку до IV класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в таблиці. Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Натрій диклофенак Кетанов Доза, мг/кг 8 10 50 CH3 LD50, мг/кг 510 Показник пригнічення запальної реакції, % 44,6 42,1 42,1 O H3 C O O S H N HO S O H3 C 25 30 35 O O Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка не поступається в експерименті відомим нестероїдним протизапальним лікарським засобам при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання [7-(4метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]]тіазол-6-іл]оксоацетатної кислоти. Синтез [7-(4-метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Hтіопірано[2,3-d]тіазол-6-іл]-оксоацетатної кислоти. Суміш 0,002 моль 5-(4-метоксибензиліден)-4тіоксо-тіазолідин-2-ону, 0,003 моль 4-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-бутен-3-ової кислоти і декількох кристаликів гідрохінону в 5 мл льодяної ацетатної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 год. Утворений осад відфільтровують, промивають ацетатною кислотою, етанолом та діетиловим етером. Після перекристалізації з етанолу одержують оранжево-жовтий кристалічний порошок. Вихід 73 %, Т. топл. 182-184 °C. 2 UA 91310 U 5 10 Брутто формула C23H21NO7S2. Знайдено, %: N 2,86; S 13,16. Вирахувано, %: N 2,87; S 13,15. 1 Спектр H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), δ, м.ч.: 3,75 (д, 6Н, 2*СН3), 3,86 (с, 3Н, СН3), 4,18 (д, 1Н, J=10,8 Гц, 6-Н), 4,49 (т, 1H, J=10,8 Гц, 7-Н), 4,77 (д, J=10,8 Гц, 5-Н), 6,70 (с, 1Н, аром.), 6,70-6,90 (м, 2Н, аром.), 7,04 (д, 2Н, J=8,0 Гц, аром.), 7,09 (д, 2Н, J=8,0 Гц, аром.), 11,25 (с, 1Н, NH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 [7-(4-Метоксифеніл)-5-(3,4-диметоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d]тіазол6-іл]-оксоацетатна кислота загальної формули: CH3 O H3 C O O S H N HO S O H3 C O O , що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3