Спіро[індолін-3,4-(2-аміно-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4н-хромен-3-карбонітрил)]-2-он, який проявляє протизапальну та антиоксидантну активність

Спіро[індолін-3,4-(2-аміно-5-оксо-5,6,7,8тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрил)]-2-он загальної формули 2 3 28017 4 ефекту (диклофенак натрію) або нудота, сухість у NH2, D2O мінливий), 10.35 с (1Н, NH, D2O роті та алергічні реакції (мексідол). мінливий). Найближчим за хімічною структурою до Масс-спектр, m/z (Iвіднос н., %): 307 (19.7) [М]+, заявленої сполуки є похідні спіро[пирролідин-2,3'281 (7.9) [М-26]+, 262 (26.6) [М-45]+, 252 (11.2) [Моксіндолу] [6], які в дозі 0.2-6моль/кг проявляють 55]+, 251 (100.0) [М-56]+, 250(28.4) [М-57]+ 236 (7.6) анальгетичну та протизапальну активність. [М-71]+, 210 (16.0) [М-97]+, 209 (36.4) [М-98]+, 195 Недоліком прототипу можна вважати відсутність у (30.8) [M-109]+, 194 (11.4) [М-113]+, 179 (7.8) [Мнього антиоксидантної активності. 128]+, 151 (8.2) [М-156]+, 127 (7.0) [М-180]+. В основу корисної моделі поставлене С17Н13N3 О3 М.М=307,312 завдання створення нової хімічної сполуки, що Знайдено, %: С 66.63; Н 4.18; N 13.82. проявляє високу протизапальну та антиоксидантну Вирахувано, %: С 66.44; Н 4.26; N 13.67. активність при низькій токсичності і може бути ІЧ-спектр у КВr, см -1: 3319, 3347, 3407 (n NH), використана як діюча речовина у складі 2200 (n CN), 1593, 1636, 1708 (n CO), 1570 (dNH), 1425 фармацевтичних препаратів різних лікарських (n CH2) форм: таблеток, капсул, розчинів для Приклад 2 перорального застосування, м'яких лікарських Визначення протизапальної активності засобів тощо. заявленої сполуки (І) проводилось на моделі Поставлена задача вирішується шля хом карагенінового набряку на 75 білих нелінійних синтезу індивідуальної хімічної сполуки щурах-самцях масою 180-200г. спіро[індолін-3,4-(2-аміно-5-оксо-5,6,7,8Препаратом порівняння був обраний тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрил)]-2-онвольтарен. За годину до початку експерименту похідного 2-оксіндолу як структурного аналогу щурам вводили в шлунок у вигляді водяної мелатоніну, що містить спіроз'єднані 4H-піранове суспензії з додаванням твіну-80, нову сполуку та та 2-оксіндольне ядра, а також аміноетильний препарат порівняння вольтарен у дозі 8мг/кг або фармакофор, присутній в молекулі мелатоніну, 26мкмоль/кг. Через годину субплантарно щурам структурно закріплений у пірановому циклі впорскували по 0,1мл 1% розчину карагеніну. заявленої сполуки: Протизапальну активність досліджуваних речовин оцінювали за ступенем антиексудативного ефекту, зокрема, здатністю інгібувати розвиток набряку O O лапки на момент максимального його прояву NH2 (через 3 години після введення карагеніну) за N O методом А.С. Захаревського [7] і розраховували N (I) H протизапальну активність у відсотках відносно Сполука проявляє протизапальну та контролю. Також в якості критеріїв оцінки антиоксидантну активність. використовували ДЛ50 , терапевтичний індекс (ТІ) Сполука, яка заявляється, синтезована відношення середньої смертельної дози до однореакторним методом, заснованим на середньої ефективної дози речовин; трьохкомпонентній конденсації ізатину з терапевтичний індекс за вольтареном -відношення малонодинітрилом і відповідним 1,3-дикетоном в терапевтичного індексу речовини, що умовах основного каталізу. випробовується до терапевтичного індексу Спіро[індолін-3,4-(2-аміно-5-оксо-5,6,7,8вольтарену. тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрил)]-2-он - це Результати вивчення протизапальної біла дрібнокристалічна речовина, розчинна у активності та токсичності заявленої сполуки диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді спіро[індолін-3,4-(2-аміно-5-оксо-5,6,7,8-тетрапдро(ДМСО), не розчинна у воді, етанолі та гексані. 4H-хромен-3-карбонітрил)]-2-ону (І) та вольтарену Будова сполуки підтверджена за допомогою наведені у таблиці 1. 1 елементного аналізу, ЯМР Н-, масс- та ІЧспектроскопії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Протизапальна активність та токсичність спіро[індолінПриклад 1 1,47г (0,01 моль) ізатину розчиняли в 10мл 5-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H- хромен-3-карбонітрил)]-2-о етанолу і додавали 0,66г (0,01 моль) вольтарену малонодинітрилу та 1,12г (0,01 міль) 1,3циклогександіону заздалегідь розчиненого в 5мл Об'єм від етанолу і 1,3мл (0,01 моль) триетаноламіну. Доза ДЛ , Відносний ТІ лапки, Піддослідні 50 Реакційну суміш перемішували, нагрівали до ТІ=ДЛ50/ДЕ 50 за від.од. групи тварин (ДЕ50), мг/кг початку кипіння та залишали при кімнатній мг/кг вольтареном температурі до випадання осаду продукту. Осад, X Sx що випав, фільтрували, послідовно промивали Карагеніновий киплячим н-гексаном та етанолом і сушили. Вихід набряк 2,26 ±0,07 2,58г (84%). Т.пл. 290°С (з розкладенням). (контроль) Спектр ЯМР 1Н, d, м.д.: 1.90 т (2Н, СН2), 2.20 м Вольтарен 8 363 45,38 1 1,06 ±0,07 (2Н, СН2), 2.57 т (2Н, СН2), 6.75 д (1Наром.), 6.85 т Сполука (І) -«- 1583,3 197,91 4,36 1,07 ±0,10 (1Наром.), 7.0 д (1Наром.), 7.12 т (1Наром ), 7.21 с (2Н, Примітки: n=5; * - р