Спосіб лікування т-клітинних лімфом шкіри

Реферат: Винахід належить до медицини і стосується лікування злоякісних захворювань шкіри, зокрема Т-клітинних лімфом шкіри. Спосіб лікування Т-клітинних лімфом шкіри включає базисне лікування супутніх захворювань з відповідною дієтою, 2-3 лікувальних плазмаферези, вобензим курсами по 10 днів 0,30-0,35 драже на кг маси тіла на добу, чергування ванн з розчинами 0,20,3 % NaHCC3 і 0,01-0,02 % яблучного оцту та операції фотоферезу з оксораленом per os на оригінальній апаратурі. UA 104878 C2 (12) UA 104878 C2 UA 104878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини і стосується лікування злоякісних захворювань шкіри, зокрема Т-клітинних лімфом шкіри (Т-КЛШ). Етіологія Т-КЛШ - грибоподібного мікозу та синдрому Сезарі, як і інших злоякісних лімфом, ще не з'ясована. Патогенез Т-КЛШ пов'язують з інфільтрацією шкіри маліґнізованими моноклональними Т-лімфоцитами (гелпери CD4+). Інфільтрати індукують ураження всіх шарів шкіри, які клінічно проявляються гіперемією, нестерпним свербінням, набряками, лущенням епітелію, втратою волосся, нігтів, появою плям, бляшок, пухлин, виразок, ран, ураженням вісцеральних органів. Захворюваність на Т-КЛШ за різними даними сягає від 40 до 80 випадків на 1 млн населення. Способів вилікування Т-КЛШ не існує. Застосовують метотрексат, меркаптопурин, вінкристин, циклоспорин А, схеми CHOP, COP, цитокіни, інтерферони, ретиноїди, кортикостероїди, опромінення -променями, рентгеном, електронами, PUVA-терапію. Покращання при їх використанні короткотривалі, виникають ускладнення, резистентність. За даними Національного інституту здоров'я США після гістологічного підтвердження діагнозу ТКЛШ до 5 років вмирає половина хворих. При появі пухлин ці хворі живуть в середньому до 2,5 років; універсальної еритродермії та уражень лімфовузлів до 3 років. Застосування відомого способу фотоферезу для лікування Т-КЛШ в 31-73 % випадках забезпечує декілька місячні ремісії особливо на початкових стадіях захворювання, не спричинює побічної дії та 1 резистентності . Рівень техніки. Аналоги і прототипи. 2 Технологія відомого способу фотоферезу полягає в тому, що концентрат лейкоцитів (КЛ) в присутності 8-метоксипсоралену (8-МОП) опромінюють ультрафіолетом А (УФА,  = 320-400 нм) і ретрансфузують. Поступлення 8-МОП в КЛ забезпечують двома шляхами: при першому – 1 3 ентеральним , а при другому - парентеральним. Операції фотоферезу проводять на спеціальній апаратурі. Вважають, що терапевтична дія фотоферезу зумовлена ефектом імунної відповіді організму на власні маліґнізовані лімфоцити, антигенні властивості яких змінені в результаті фотохімічної реакції молекул 8-МОП та дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) при опроміненні. Спосіб доведення 8-МОП до КЛ суттєво не впливає на результати лікування. Відомий спосіб фотоферезу не має побічної дії, не викликає резистентності. Його застосування зумовлює в 31-73 % випадках нетривалі ремісії в хворих на початкових стадіях і неефективне на 3 пізніх стадіях Т-КЛШ . Комплексна терапія фотоферезом з інтерфероном а, бексаротеном, фактором стимуляції клону гранулоцитів (G-CSF), тотальним опроміненням шкіри електронами 4 (TSEBT), флударою тощо суттєво не покращували результати лікування . Задача та суть винаходу. Задачею винаходу є підібрати комплекс лікувальних засобів і середників, які сумарно можуть підвищити терапевтичну ефективність фотоферезу в хворих на всіх стадіях Т-КЛШ. Задачу вирішено тим, що хворим на Т-КЛШ застосовували комплексну терапію, яка включала базисне лікування супутніх захворювань, відповідну дієту, лікувальний плазмаферез 5 (ЛПФ) , курси вобензиму, купелі через день відповідно в розчині NаНСО 3 і розчині яблучного оцту, фотоферез з прийманням оксоралену, який проводили на апаратурі вітчизняного виробництва. При застосуванні ЛПФ ексфузію в разі нормопротеїнемії заміщали 0,9 % розчином NaCI, а при гіпопротеїнемії для заміщення використовували реосорбілакт або лактопротеїн з сорбітолом. Після 2-3 операцій ЛПФ застосовували вобензим по 0,30-0,35 драже на кілограм маси тіла на добу протягом десяти днів, 35-40 днів ванни через день відповідно у 0,2-0,3 % розчині NaHCO3 (наприклад парні числа місяця) і 0,01-0,02 % розчині яблучного оцту (непарні числа місяця) та проводили фотоферез. Через 100-120 хвилин після приймання per os 0,4-0,6 мг/кг маси тіла 8-МОП (оксорален) у хворого з вени забирали кров у пластикатні контейнери фірми "Ravimed" з 63 мл консерванту CPDA, центрифугуванням отримували 50-60 мл КЛ, який 11 містив не менше 1,0-1.2х10 /л всіх клітин лейкоцитарного ряду. Кількість еритроцитів у ньому за гематокритом не перевищувала 0,01-0,02%. Далі КЛ розбавляли 1:1 0,9 % розчину NaCI і, при проходженні через одноразову пластикатну кювету виробництва ЗАО НПКФ "МЕТОМ" Росія, в модифікованому апараті «Изольда», опромінювали УФА (доза густини опромінення 0,45 Дж/мл) і ретрансфузували. Тривалість лікування та кількість операцій фотоферезу визначали індивідуально, базуючись на динаміці симптомів захворювання. У лікованих пропонованим способом хворих на різних стадіях Т-КЛШ безперервні ремісії з відсутністю проявів характерної симптоматики спостерігаємо в перебігу 5-10 років. Комплексну терапію застосували в 53 хворих на різних стадіях Т-КЛШ. Тривалі ремісії та позитивний ефект відмічено у 77 % випадків (41 хворих), з них на І стадії грибоподібного мікозу (ГМ) - в усіх 22 хворих. На II стадії ГМ в усіх 15 хворих зникли прояви характерної симптоматики, відновилася працездатність. Рецидив у одного хворого наступив через 6 років, у другої хворої 1 UA 104878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 через 9 років. Ремісія відновилася після повторення комплексної терапії. На III стадії ГМ комплексну терапію отримали 8 хворих, з них: відсутність проявів характерної симптоматики в одної хворої триває 7 років, позитивний ефект відмічено в одного хворого (диспансерне спостереження), 6 хворих померли. Із 8 хворих на синдром Сезарі комплексна терапія зумовила позитивний ефект в 2 хворих (диспансерне спостереження триває). Приклад 1. Хвора О-ва, 55 років, звернулася 25.11.2003 р. зі скаргами на свербіння, наявність висипань на шкірі, загальну слабість, болі у хребті, крупних суглобах. При поступленні активність обмежена - ходить з милицями. Шкіра гіперемійована, припухла, вкрита лусками епітелію, папулами, бляшками, пухлинами, струпами, виразками. Регіональні лімфовузли збільшені, 2x3 см, чутливі, язик вкритий сірувато-брунатними нашаруваннями. Дихання і тони серця без особливостей, AT 145/90 ммрт. ст., пульс 80 ударів за хв. Живіт здутий, м'який, дещо болючий при пальпації, особливо в ділянці печінки. Відмічає болі у крупних суглобах. Інші органи без особливостей. Хворіє з 1999 року. Лікувалася у дерматологів за місцем проживання. У січнілютому 2002 року в Центральному науково-дослідному шкірно-венерологічному інституті м. Москви встановлено діагноз «лімфома шкіри, початкова стадія». Після курсу PUVA-терапії покращання короткотривале. Через місяць виявлено деформацію дурального мішка, гіпертонію II ст., жовчнокам'яну хворобу, обмінний гепатит, гастродуоденіт з виразкою. В 2002 р. в облонкодиспансері м. Дніпропетровська проведено два сеанси хіміотерапії та видалення наднирника і придатків матки зліва. Виявлено патологічну компресію Т-8, вторинні неопластичні зміни крижової кістки. Від 29.05. по 08.07.03 р. лікувалася в спеціалізованих лікарнях Ізраїлю з діагнозом шкірна Т-лімфома - грибоподібний мікоз, остеопороз хребта, двосторонній плечовий артрит, фіброміалгія, моноклональна гамопатія типу Каппа, загострення хронічного гастродуоденіту. Лікування: радіотерапія керованим променем 8MEV на ділянки пухлинного ураження великого пальця правої ступні та лівої гомілки загальною дозою 2000 cGy, атаракс, місцево на шкіру рефріджеранс, дермалар, ультракортенол, елоком, приймала мікселен, класид, лосек. У плечові суглоби вводили діпросан. Покращання було короткотривалим. При поступленні встановлено діагноз: грибоподібний мікоз III (пухлинна) стадія, гіпертонія II стадія, ерозивний гастродуоденіт, обмінний гепатит, хронічний холецистит, остеопороз хребта, артрит плечових суглобів, фіброміалгія, доброякісна моноклональна гамопатія Каппа. Хворій рекомендовано базисне лікування органів травлення в терапевта за місцем проживання, дієту з виключенням смажених, копчених, молочних і консервованих продуктів, очисні та оздоровчі (ромашка) клізми, жовчогінні середники. Проведено три операції ЛПФ, назначили вобензим по 7 драже три рази в день 10 діб, купелі у 0,2 % розчині NaHCO 3 (парні числа місяця) та 0,01 % розчині яблучного оцту (непарні числа місяця), фотоферез. Після 5 операцій фотоферезу, двох курсів вобензиму та ванн шкіра почала очищатися від висипань, зменшилися свербіння і болі у кістках, відпала потреба у милицях, артеріальний тиск крові нормалізувався. Кількість купань зменшили до 2-3 на тиждень. На кінець квітня 2004 ρ після 9 операцій фотоферезу, трьох курсів вобензиму та содових і оцтових ванн шкіра очистилася, відновилася працездатність. При диспансерному опитуванні на початок 2011 року проявів характерної для Т-КЛШ симптоматики не відмічала. Приклад 2. Хворий Н-к, 60 років, скерований облшкірвендиспансером. Скаржився на різку гіперемію всієї поверхні тіла, набряк шкіри, лущення епітелію, випадіння волосся, свербіж, підвищення температури. Захворювання почалося 3-4 місяці тому, коли на голові та шиї появилися папули і плями вкриті лусками епітелію, свербіж. Лікувався стаціонарно в дерматологів за місцем проживання за невизначеними діагнозами: себорейний міхурчак, вторинна еритродермія. Захворювання швидко прогресувало. При огляді хворий підвищеного відживлення, різка гіперемія, набряк шкіри, на всій поверхні сліди розчухувань, ерозії, струпи, луски епітелію, вогнищеве облисіння, набряки гомілок, регіональні лімфовузли збільшені до 1,5x2 см, рухомі, болючі. Живіт здутий, інтактний, чутливий в ділянці печінки, яка виступає за реберну дугу на 4-5 см, дещо болюча. Стан інших органів без особливостей. УЗД - сольовий діатез, дискінезія жовчовивідних шляхів, хронічний холангіт. Гістологічний діагноз: синдром Сезарі. Призначили базисне лікування холангіту, дієту з виключенням смажених, копчених, молочних і консервованих продуктів, очисні та оздоровчі (ромашка) клізми, жовчогінні середники. Провели три ЛПФ, застосували вобензим по 8 драже три рази в день 10 днів, купелі через день відповідно у 0,2 % розчині NaHCO3 і 0,01 % розчині яблучного оцту, фотоферез. Після 4 операцій фотоферезу, двох курсів вобензиму з переривом між ними два тижні та купання набряки, гіперемія та свербіж значно зменшилися, шкіра почала очищатися від висипань. 2 UA 104878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Частоту купання зменшили до трьох разів в тиждень. Після 9 операцій фотоферезу, 4 курсів вобензиму та ванн, ураження шкіри зникли, на голові відросло втрачене волосся. Приклад 3. Хворий К-н., 53 роки. Звернувся зі скаргами на значну слабість, наявність бляшок лущення епітелію, пухлин, ерозій, ран. Хворіє 8 років, лікувався за місцем проживання у дерматологів. Діагноз грибоподібний мікоз встановлено рік тому. Консультований в Національному інституті раку (Київ), діагноз підтверджено. При огляді виявлено гіперемію, набряк, лущення епітелію, ерозії, струпи та рани на всій поверхні тіла. Зліва внизу живота велика гнійна рана з переходом на стегно, розмірами 20x15 см. Застосували комплексну терапію. Виявлено хронічний гепатохолецистит, базисне лікування якого проводив терапевт за місцем проживання. Провели два ЛПФ, два курси по 10 днів вобензиму по 0,3 драже на кілограм маси тіла на добу, купання через день відповідно у 0,2 % розчині NaHCO 3 і 0,01 % розчині яблучного оцту, фотоферез. Після 6 операцій фотоферезу рани зажили, шкіра очистилася від ерозій, струпів, відновилася працездатність. Перевагою пропонованого способу лікування Т-клітинних лімфом шкіри є те, що ефективність фотоферезу суттєво підвищується застосуванням комплексної терапії, а саме: базисного оздоровлення супутніх захворювань, дієтотерапії, лікувального плазмаферезу, вобензиму, купання через день відповідно у розчині NаНСО 3 і розчині яблучного оцту. Використання даного способу забезпечило тривалі ремісії в хворих на І і II стадіях грибоподібного мікозу. Вони проявлялися в тому, що протягом років після комплексної терапії в хворих не виникали клінічні прояви, характерні для Т-КЛШ. Рецидив в одного з хворих наступив через 6 років, у другої хворої через 9 років. Ремісія поновлена повторним застосуванням комплексної терапії. Клінічне видужання на III стадії грибоподібного мікозу відмічено в 2 із 8 хворих та 2 із 8 хворих на синдром Сезарі. Пропоноване проведення комплексної терапії не має побічної дії, не викликає резистентності. Виконання фотоферезу можливе на модифікованій вітчизняній апаратурі, не затратне і доступне для впровадження в відділеннях гематології, дерматології та онкології установ охорони здоров'я. 1. Edelson R.L. Treatment of Cutaneous T-cell Lymphoma by Extracorp. Photochemotherapy / The New Engl. J. Med. 1986. - V 316, N6. P. 297-303. 2. United States Patent 5147289. Edelson R.L. (Westport, CT). 1С A61K35/14; A61M 037/00. Non-specific Immune System Enhancement. Publication Date 09.15.1992. Field of Search 424/90, 604/6-6, 604/20.; www.scirus.com; 3 Introcaso C.E., Rook Α., Lehrer M.S., Kim E.J. Ecstracorporeal Photopheresis. eMedicine Dermatlogy. 01/02/2010 [Printer] emedicine.medscape.com/article/1131176. 4. Rosen S.T. Cutaneous T-Cell Lymphomas [Text]. /Rosen S.T., Querfeld C, Kuzel T.M.,Guitart J. Chicago: CMPMedica. -2006.-47 P. 5 Україна. Деклараційний патент на винахід 73461 Α. Α61Μ 1/36. заявка № 20051212043. Спосіб дискретного лікувального плазмаферезу /Новак В.Л., Курган М.Г., Курган Д.М., Прокопчук С.Ю., Примак С.В., Курган Г.М. - Заяв. 22.12.2003, публ. 15.07.2005, Бюл. 7. 6 Новак В. Апаратура для проведення фотоферезу [Текст] /Новак В.Л., Кожухар О.Т., Курган М.Г. //Нетрадиційні методи діагностики та лікування: Київ: "Серж", 1997. -С.100-101. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб лікування Т-клітинних лімфом шкіри фотоферезом, який відрізняється тим, що застосовують комплексну терапію, яка включає базисне лікування супутніх захворювань з відповідною дієтою, 2-3 лікувальних плазмаферези, курси вобензиму по 10 днів 0,30-0,35 драже на кг маси тіла на добу, ванни почергово з розчинами 0,2-0,3 % NaHCO3 і 0,01-0,02 % яблучного оцту та 8-12 фотоферезів з оксораленом per os на оригінальній апаратурі в залежності від динаміки захворювання. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3