7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-они як анальгетичні агенти

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної та медичної хімії, до похідних 1,2-дигідро-1,4бенздіазепін-2-онів, які можуть бути використані як анальгетичні лікарські засоби. Заявляються 7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-они загальної формули: UA 105703 C2 (12) UA 105703 C2 R 1 O N H N Br N R 2 R1 = H, CH2COOCH3, R2 = o, м, п - COOCH3 як високоактивні анальгетичні агенти. R R 2 1 R O N H2N 1 O N H N Cl N Br N Br R1 = H, CH2COOCH3; R2 = o, m, p - COOCH3; I, II III - VIII R 2 UA 105703 C2 5 10 15 Винахід належить до фармацевтичної та медичної хімії, до похідних 1,2-дигідро-1,4бенздіазепін-2-онів, які можуть бути використані як анальгетичні лікарські засоби. Профілактика та лікування хронічної і гострої болі залишаються актуальною медичною проблемою, яка має важливе соціальне та економічне значення. Її вирішення пов'язане насамперед з потребами медицини у високоефективних та безпечних анальгетиках. Серед 3заміщених бенздіазепінів є сполуки з високою анальгетичною активністю з величинами ED 50 у межах 0,06-1,60 мг/кг (див. Журнал Органічної Та Фармацевтичної Хімії. - 2011. - Vol. 9, № 4 (36). - P. 70-73.) Найближчим аналогом за структурою та дією до сполук, що заявляються, є сполуки, які описані у (див. Arch. Pharm. Chem. Life Sci.- 2006. - Vol. 339.-163-173). Але ці сполуки у дозах, нижчих за 20 мг/кг, не проявляють анальгетичної активності. Вибір аналога обумовлений наявністю загальних ознак, таких як спільні структурні фрагменти (наявність бенздіазепінового циклу), біологічна дія (антиноцицептивна активність). Даний спосіб вибрано прототипом. В основі винаходу, що заявляється, поставлена задача - розширити спектр сполук, які мають високу анальгетичну активність. Поставлена задача була вирішена синтезом 7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-онів (див. Табл. 1), синтезованих нами за способом (див. Ukrainica Bioorganica Acta.-2009-Vol. 1. – Ρ. 8-15). R R 2 1 R O N H2N 1 O N H N Cl N Br N Br R 2 R1 = H, CH2COOCH3; R2 = o, m, p - COOCH3; 20 25 30 35 40 45 III - VIII I, II 1-Метоксикарбонілметил-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они III-VIII, проявили високу анальгетичну активність (див. Табл. 2). Новим у винаході є те, що отримані сполуки загальної формули ІІІ-VIII є новими та мають високу анальгетичну активність у дозах від 3,16 до 0,007 мг/кг. Чистоту синтезованих сполук підтверджено тонкошаровою хроматографією, будову 1 даними спектроскопії Н-ЯМР та мас-спектрометрії. Причинно-наслідковий зв'язок між структурою об'єктів, які заявляються, та отриманим технічним результатом полягає в наступному: наявність бенздіазепінового циклу з відповідними замісниками у положенні 1, 3 та 7 дозволяє отримувати сполуки з високою анальгетичною активністю. Анальгетичні властивості сполук, що заявляються, встановлено методом "оцтовокислих корчів", який здійснювався за нижчеописаною методикою. Приклад 1 7-Бром-3-(2-метоксикарбонілфеніл)аміно-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (III). 3 Суміш 2 г (6 ммоль) І, г (ммоль) метилового естеру о-амінобензойної кислоти та 50 см абсолютного хлороформу кип'ятять зі зворотним холодильником, протікання реакції контролюють методом ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджують, 3 промивають водою (3×20 см ), осад, що випав, відфільтровують, промивають хлороформом 3 (3×20 см ). Осад очищають методом колоночної хроматографії. Діаметр колонки 1 см, сорбент силікагель з розміром частинок 40-100 мкм, товщина шару сорбенту 20 см, елюент хлороформ. Вихід: 0,33 г (12 %). Сполуки IV-VIII були отримані аналогічним способом (див. Табл. 1). Приклад 2 Первинне дослідження анальгетичної активності синтезованих сполук проводили за методом "оцтовокислих корчів", який застосовується для вивчення периферичної анальгетичної 1 UA 105703 C2 5 10 15 20 дії препаратів (Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. чл.кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: МОЗ України, ДФЦ. - 2001. - 530 с). Первинне дослідження анальгетичної активності проводили на моделі периферичного болю, в основі якої лежить хімічне больове подразнення, спричинене внутрішньоочеревинним введенням оцтової кислоти, що призводить до виникнення мимовільних скорочень черевних м'язів живота - "корчів", які супроводжуються витягуванням задніх кінцівок та вигинанням спини. "Корчі" у мишей викликали 0.75 % розчином оцтової кислоти, який вводили внутрішньоочеревинно через 40 хвилин після внутрішньоочеревинного введення досліджуваних речовин у спектрі доз від 0,001 до 5 мг/кг. За тваринами спостерігали протягом 20 хвилин і підраховували кількість корчів кожної тварини. Анальгетичну активність оцінювали за здатністю сполук зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контролемі виражали у відсотках, розрахунок проводили за нижченаведеною формулою: АА=Ск-Сд/Ск)×100 %, де АА - анальгетична активність у %; Ск - середня кількість корчів у контрольній групі; Сд - середня кількість корчів у дослідній групі. Досліджувані сполуки вивчали у порівнянні з еталонним препаратом - диклофенак-натрієм, взятим у дозі 10 мг/кг. ЕД50 розраховували за методом Прозоровського В.Б. (Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, вып. 3-4. - С. 2090-2120). Таблиця 1 7-Бром-5-феніл-3-ариламіно-7-бром-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они R 1 O N H N N Br R 2 1 1 2 Вихід, Τтопл.°С Μ/Ζ % № R III Η о-СООСН3 252254 12 463* IV Η м-СООСН3 240242 54 463* V Η п-СООСН3 244246 (розкл.) 40 463* 178180 57 535* VII СН2СООСН3 м-СООСН3 168 60 536** VI R СН2СООСН3 о-СООСН3 2 ЯМР- Н СН СН аліфат. С(3)Н аромат. 4,75 6,14(CDCl3) 3,60 (c, (д, 7,65 3H, СООСН3) 5,71 12Н Гц) 5,08 (DMSO-d6) 6,91(д, 3,80 (с, 3Н, 7,83 7,34 СООСН3) 12Н Гц) 5,12 (DMSO-d6) 6,76(д, 3,76 (с, 3Н, 7,84 7,06 СООСН3) 13Н# Гц) (CDCl3) 3,71 (с, 3Н, СН2СООСН3), 6,383,93 (с, 3Н, 8,00 С6Н4СООСH3) 12Н , 4,67 (с, 2Н, СН2СООСН3) (CDCl3) 3,72 (с, 6,80- 5,23 Ν(1)Η C(3)NH 10,67 9,11 (д, (с) 5,71 Гц) 11,08 6,91 (д, (с) 7,33 Гц) 11,08 (с) # 9,46 (д, 5,87 Гц) UA 105703 C2 172 VIII СН2СООСН3 п-СООСН3 200202 54 3Н, 7,74 СН2СООСН3), 12Н 3,89 (с, 3Н, С6Н4СООСН3), 4,66 (с, 2Н, СН2СООСН3) (CDCl3) 3,70 (с, 3Н, СН2СООСН3), 6,15536** 3,84 (с, 3Н, 7,87 С6Н4СООСН3), 13Н# 4,62 (с, 2Н, СН, СООСН3) (с) # * мас-спектр методом електронного удару ** мас-спектр методом БША (М+1) # - сигнали NH протонів знаходяться у області сигналів ароматичних протонів, тому неможливо їх однозначно ідентифікувати. Таблиця 2 Анальгетична активність синтезованих сполук за тестом "оцтовокислих корчів" % інгібування кількості "корчів" відносно контролю (в дозі 1 мг/кг) 12 54 40 57 60 54 № III IV V VI VII VIII Контроль: (10 мг/кг) диклофенак-натрій ED50, мг/кг 0,95±0,3 3,16±0,8 0,47±0,15 0,007±0,0018 0,03±0,008 51,7 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 7-Бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-они загальної формули: R 1 O N H N Br N R 2 R1 = H, CH2COOCH3, R2 = o, м, п - COOCH3 як анальгетичні агенти. 10 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3