Застосування 1-метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-онів як анальгетичних засобів

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної та медичної хімії, до похідних 1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-онів. Заявляється застосування 1-метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів загальної формули: UA 103803 C2 (12) UA 103803 C2 O CH3 O O N H N Br N R , де R = Н; o, m, p-NO2, як анальгетичних засобів. UA 103803 C2 5 10 15 Винахід належить до фармацевтичної та медичної хімії, до похідних 1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-ону, які можуть бути використані як анальгетичні лікарські засоби. Профілактика та лікування хронічної і гострої болі є актуальною медичною проблемою, яка має важливе соціальне та економічне значення. Її вирішення пов'язане насамперед з потребами медицини у високоефективних та безпечних анальгетиках. Серед раніше описаних 7-галогено-5-арил-3-аміно-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-онів ІVIII (див. Табл. 1) лише сполуки І та II проявили анальгетичну активність у дозі 1 мг/кг 30 та 49 % за тестом інгібування кількості "корчів" відносно контролю та з анальгетичним індексом 0,13 та 0,25, відповідно (тест "гарячої пластини"). Найближчим аналогом за структурою та дією до сполук, що заявляються, є сполуки І-VIII. Вибір аналога обумовлений наявністю загальних ознак, таких як спільні структурні фрагменти (наявність бенздіазепінового циклу), біологічна дія (анальгетична активність). Дані сполуки вибрано прототипом. В основу винаходу поставлено задачу - розширити спектр сполук, які мають високу анальгетичну активність. Поставлена задача була вирішена синтезом похідних 1-метоксикарбонілметил-5-феніл-1,2дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів Х-ХIII (див. Табл. 2), синтезованих нами за способом (див. Ukrainica Bioorganica Acta.-2009 - Vol. 1. - Ρ. 8-15). O O CH3 R CH3 O O O N H2 N O N H N Cl Br Br N N R R=H, o, m, p-NO2 IX X-XIII 20 На відміну від сполук І-VIII, 1-метоксикарбонілметил-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-они Х-ХIII проявили високу анальгетичну активність (див. Табл. 3). Сполуки Х-ХIII мають високу анальгетичну активність у дозах від 0,1 до 0,7 мг/кг. 1 UA 103803 C2 Таблиця 1 Анальгетична активність похідних 7-галоген-5-арил-3-аміно-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2онів за тестом "гарячої пластини" та "корчів" O H N R2 R1 N R3 І-VIII № R 1 I Вr II R Вr Cl 0,13 % інгібування кількості "корчів" відносно контролю 30,10 1 0,25 49,30 R -NH2 N Доза мг/кг 1 Cl 2 NH 3 ΑΙ* OMe III** СІ Η 0,05-20 НА Η 0,05-20 НА Η 0,05-20 НА Η 0,05-20 НА Η 0,05-20 НА Η 0,05-20 НА N H IV** СІ OMe N H CH3 V** СІ N H CH3 VI** СІ N H CH3 CH3 VII СІ N H CH3 CH3 VIII СІ N Диклофенак-натрій CH3 10 0,25 2 51,70 UA 103803 C2 5 * - анальгетичний індекс, що розраховується, як описано (Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/ За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: МОЗ України, ДФЦ. - 2001. - С. 312. - 530 с). НА - сполука не проявляє активності у вказаному діапазоні доз  - Журнал орг. та фарм. хімії. - 2009. - Т. 7. - № 4(28). - С. 70-76 ** - Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2006. - Vol. 339. - 163-173 Чистоту усіх синтезованих сполук підтверджено тонкошаровою хроматографією, будова 1 даними спектроскопії H-ЯМР та мас-спектрометрії. 10 Таблиця 2 1-Метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-3-ариламіно-7-бром-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-они O CH3 O O N H N Br N R R=H, o, m, p-NO2 № X R 3 Η 2ΝΟ2 3XII ΝΟ2 4XIII ΝΟ2 XI Τтопл., °С 178182 242244 186190 240244 Вихід, Μ/Ζ % СН аліфат. СН аромат. 6,59-7,61 13Н (С3)Н NH 85 478 CDCl3 c, 3,69 3H СН3), с, 4,63 2Н СН2) 65 523 CDCl3 c, 3,71 3Н СН3), с, 4,60 2Н СН2) 6,50-8,72 12Н 4,69 75 523 CDCl3 c, 3,72 3Н СН3), с, 4,65 2Н СН2) 6,90-8,72 12Н 5.22 70 523 CDCl3 c, 3,72 3Н СН3), 2д, 4,59, 4,67 СН2) 4,49-8,86 12Н 5,16 5.21 д 9,56 д 9,34 Таблиця 3 Анальгетична активність синтезованих сполук та еталонного препарату за тестом "оцтовокислих корчів" № X XI XII XIII Контроль: (10 мг/кг) % інгібування кількості "корчів" відносно контролю (в дозі 1 мг/кг) 63,2 78,5 72,7 67,0 диклофенак-натрій ED50, мг/кг 0,67±0,12 0,10±0,03 0,25±0,12 0,54±0,08 51,7 Приклад 1 3-Аніліно-7-бром-1-метоксикарбонілметил-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-он (X). 3 UA 103803 C2 5 10 15 20 25 30 У колбу поміщають 1,0 г (2,3 ммоль) 7-бром-1-метоксикарбонілметил-5-феніл-3-хлор-1,2дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-он (IX), додають 0,42 г (4,6 ммоль) аніліну. Залишають на 10 3 годин. Декантують, випаровують, додають 10 см бензолу. Із розчину кристалізується осад X, 3 його відфільтровують, промивають бензолом (3×3 см ). Вихід: 0,8 г (73 %); С 24H20ВrN3О3; М.М. = 478,35; Ттопл = 144-146 °C. Сполуки XI-XIII були отримані аналогічним способом (див. Табл. 2). Анальгетичні властивості сполук, що заявляються, встановлено методом "оцтовокислих корчів", який здійснювався за нижчеописаною методикою. Приклад 2 Первинне дослідження анальгетичної активності синтезованих сполук проводили за методом "оцтовокислих корчів", який застосовується для вивчення периферичної анальгетичної дії препаратів (див. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/ За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: МОЗ України, ДФЦ. - 2001. - 530 с). Первинне дослідження анальгетичної активності проводили на моделі периферичного болю, в основі якої лежить хімічне больове подразнення, спричинене внутрішньо-очеревинним введенням оцтової кислоти, що призводить до виникнення мимовільних скорочень черевних м'язів живота - "корчів", які супроводжуються витягуванням задніх кінцівок та вигинанням спини. "Корчі" у мишей викликали 0,75 % розчином оцтової кислоти, який вводили внутрішньоочеревинно через 40 хвилин після внутрішньо-очеревинного введення досліджуваних речовин у спектрі доз від 0,01 до 5 мг/кг. За тваринами спостерігали протягом 20 хвилин і підраховували кількість корчів кожної тварини. Анальгетичну активність оцінювали за здатністю сполук зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контролем і виражали у відсотках, розрахунок проводили за нижченаведеною формулою: АА = Ск - Сд/Ск)  100 %, де АА - анальгетична активність, у %; Ск - середня кількість корчів у контрольній групі; Сд - середня кількість корчів у дослідній групі. Досліджувані сполуки вивчали у порівнянні з еталонним препаратом - диклофенак-натрієм, взятим у дозі 10 мг/кг. ЕД50 розраховували за методом Прозоровського В.Б. (див. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т.7, вып. 3-4. - С. 2090-2120). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 Застосування 1-метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-онів загальної формули: O CH3 O O N H N Br N R , 40 де R = Н; о, m, p-NO2, як анальгетичних засобів. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4