Спосіб одержання гемісукцинату 3-гідрокси-7-бром-5-(орто-хлор) феніл-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону

1 Спосіб одержання гемісукцинату 3-пдрокси7-бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону, що включає перетворення 7бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону в 3-ацетокси-7-бром-5-(орто хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он з наступним його гідролізом у водно-спиртовому середовищі та ацилювання одержаного 3-пдрокси7-бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону, який відрізняється тим, що перетворення 7-бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють шляхом обробки сумішшю N-хлорсукциніміду та ацетату натрію в середовищі оцтової кислоти, гідроліз 3-ацетокси-7-бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють за допомогою пдразинпдрату, а ацилювання 3пдрокси-7-бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють трикратним надлишком бурштинового ангідриду в присутності триетиламшу Винахід відноситься до фармацевтичної хімії, зокрема до технології одержання речовини, яка має снодійну, седативну і транквілізуючу активність, на основі якої створено лікувальний препарат циназепам Найближчим до заявляемого є спосіб одержання гемісукцинату 3-пдрокси-7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону, який викладено в опису винаходу до патенту України №19803 (МПК5 C07D243/14, 1997 р) У ВІДПОВІДНОСТІ з відомим способом 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он окислюється пероксидом водню в оцтової кислоті до ВІДПОВІДНОГО 4-оксиду з наступним перегрупуванням в оцтовому ангідриді в З-ацетокси-7-бром5-(о-хлор) феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2он, гідролізом якого гідроксидом натрію в водноспиртовому середовищі одержується З-пдрокси-7бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4 бенздіазепш-2-он Ацилюванням останнього бурштиновим ангідридом в присутності триетиламшу одержується цільовий продукт- циназепам Даний спосіб обрано прототипом Прототип збігається з винаходом, що заявляється у слідуючому 1 В обох способах, як вихідна речовина використовується 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-он, 2 Як в заявляемому способі, так і у способі по прототипу вихідний 7-бром-5-(о-хлор)-феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он перетворюють у 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)-феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-он 3 Гідроліз 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону з одержанням 3-пдрокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону, 4 Ацілювання 3-пдрокси-7-бром-5-(о 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що 7бром-5-(орто-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-он, N-хлорсукцинімід і ацетат натрію беруть у співвідношенні, що дорівнює 1 2 2, а обробку здійснюють при 80-90°С протягом 15-20 хвилин О (О со о (О 60361 хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону бурштиновим ангідридом Але відомий спосіб має ряд серйозних недоліків По-перше, він більш складний, що пояснюється тим, що 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он одержується в дві стадії, а саме окисленням 7-бром-5-(о-хлор)феніл1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону пероксидом водню в оцтової кислоті до ВІДПОВІДНОГО 4-оксиду з наступним перегрупуванням його в оцтовому ангідриді у 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он По-друге, вихід гемісукцинату З-пдрокси-7бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-он по всіх стадіях дорівнює 34% По-третє, в процесі одержання 4-оксиду 7бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-он використовується сильний окислювач - пероксид водню По четверте, процес перегрупування 4-оксиду 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону у ВІДПОВІДНИЙ З-ацетокси-7бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-он є екзотермічним, що може привести до бурхливого закипання реакційної суміші та и викиду з реактору В основу винаходу поставлено задачу в способі одержання гемісукцинату 3-пдрокси-7-бром-5(о-хлор)феніл-і ,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2ону за рахунок зміни шляху реакції, тобто іншого механізму перетворення вихідного 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону в 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор) феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-он та інших умов проведення вказаної реакції, забезпечити підвищення виходу як проміжних речовин, так і цільового продукту, спрощення способу за рахунок відмови від пероксиду водню і зменшення стадій та прискорення способу в цілому Поставлена задача вирішена в способі одержання гемісукцинату 3-пдрокси-7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону, що передбачає перетворення 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону в 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН1,4-бенздіазепш-2-он з наступним гідролізом його у водно-спиртовому середовищі та зцілюванням одержаного 3-пдрокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону тим, що перетворення 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють шляхом обробки його сумішшю N-хлорсукциніміду та ацетату натрію в середовищі оцтової кислоти, при цьому гідроліз 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють за допомогою пдразинпдрату, а ацилювання 3пдрокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють трикратним надлишком бурштинового ангідриду в присутності триетиламшу Крім того, 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-он, N-хлорсукцинімід і ацетат натрію беруть у співвідношенні рівному 1 2 2, а обробку здійснюють при 80-90°С протягом 15-20 хвилин Новим у винаході є те, що перетворення 7бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону здійснюють шляхом обробки його сумішшю N-хлорсукциніміду та ацетату натрію в середовищі оцтової кислоти, гідроліз 3ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН1,4-бенздіазепш-2-ону здійснюють за допомогою пдразінпдрату, а ацилювання 3-пдрокси-7-бром-5(о-хлор)феніл-і ,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2ону здійснюють трикратним надлишком бурштинового ангідриду в присутності триетиламшу Новизна також полягає й в умовах проведення реакції а саме, 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдроЗН-1,4-бенздіазепш-2-он, N-хлорсукцинімід і ацетат натрію беруть у співвідношенні рівному 1 2 2, а обробку здійснюють при 80-90°С протягом 15-20 хвилин Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляється і досягнутим технічним результатом можна пояснити слідуючим Зміна шляху реакції (перетворення 7-бром-5(о-хлор)феніл-і ,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2ону в 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он) приводить до збільшення виходу 3-ацетокси-7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-она, спрощення синтезу та скорочення процесу Важливим в цьому є те, що в одному технологічному процесі проходять дві ХІМІЧНІ реакції - утворення 3хлор-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-она і взаємодія його з ацетатом натрію Гідроліз 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону з використанням пдразинпдрату приводить до збільшення виходу 3-пдрокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-она, спрощення і прискорення процесу Пдразинпдрат є селективний дезацилюючий агент, який не руйнує бенздіазепіновий цикл Триетиламш - більш сильна основа, ніж піридин Використання в ацилюванні саме триетиламіну приводить до збільшення виходу цільового продукту Крім того, триетиламш має токсичність меншу за піридин Умови проведення процесу підібрані експериментально і пояснюються слідуючим Синтез при температурі нижче 80°С приводить до зниження виходу цільового продукту через неповне протікання процесу Підвищення температури більш 90°С також приводить до зменшення виходу цільового продукту внаслідок утворення побічних продуктів Зменшення КІЛЬКОСТІ реагентів (Nхлорсукциніміду та ацетату натрію) також приводить до зменшення виходу цільового продукту Крім того збільшується тривалість процесу Збільшення КІЛЬКОСТІ вказаних реагентів не приводить до збільшення виходу Спосіб здійснюють слідуючим чином Спочатку вихідний 7-бром-5-(о-хлор)феніл-1,2дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он обробляють сумішшю N-хлорсукциніміду та ацетату натрію при співвідношенні 1 2 2 ВІДПОВІДНО Обробку проводять у середовищі оцтової кислоти при 80-90°С протягом 15-20 хвилин 60361 Одержаний таким чином 3-ацетокси-7-бром-5(о-хлор)феніл-і ,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он піддають гідролізу за допомогою пдразинпдрату з наступним ацилюванням 3-пдрокси-7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бездіазепш-2-ону бурштиновим ангідридом при трикратному надлишку останнього в присутності триетиламіну В наслідок апелювання утворюється цільовий продукт - гемісукцинат 3-пдрокси-7-бром-5-(о-хлор)феніл1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он з виходом 82% Температура плавлення 216-218°С Приклад Суміш 28,5г (0,0815 моль) 7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-ону, 21,8г (0,163 моль) N-хлорсукциніміду і 13,4г (0,163 моль) безводного ацетату натрію в ЮОмл льодяної оцтової кислоти при інтенсивному перемішуванні нагрівали на водяній бані до 93-95°С Далі реакційну суміш витримували протягом ЗО хвилин Після ЦЬОГО суміш охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували 3-ацетокси-7-бром-5(о-хлор)феніл-і ,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2он, який випав в осад Осад промивали водою від оцтової кислоти до нейтральної реакції промивних вод і сушили на повітрі Вихід З-ацетокси-7-бром5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2 Комп'ютерна верстка А Крулевський ону 29,5г (97%) До суспензії 29,5г (0,072 моль) З-ацетокси-7бром-5-(о-хлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-ону в ЮОмл хлороформу при перемішуванні додавали ЗОмл пдразинпдрату Через ЗО хвилин після повного розчинення осаду додавали ЮОмл води 3-Гідрокси-7-бром-5-(охлор)феніл-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2-он, який випав в осад відфільтровували і промивали водою до нейтральної реакції Вихід 25,1г (94,7%) Суміш 25,1г (0,054 моль) 3-пдрокси-7-бром-5(о-хлор)феніл-і ,2-дипдро-ЗН-1,4-бенздіазепш-2ону, 16,2г (0,162 моль) бурштинового ангідриду та 11г (0,108 моль) триетиламіну в 250мл сухого хлороформу кип'ятили протягом ЗО хвилин Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали розбавленою соляною кислотою до слабкокислої реакції, а далі водою до нейтральної реакції Осад, що випав відфільтровували, висушували і перекристалізовували зі спирту Одержали 20,6г (82%) цільового продукту Температура плавлення 216-218°С У зв'язку з тим, що умови одержання цільової речовини є допоміжними ознаками, додаткові приклади не наведені Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119