3-(3-алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанова кислота, яка виявляє діуретичну активність

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема амідованих похідних 1-хінолінілпропанових кислот, а саме 3-(3алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанових кислот, які виявляють діуретичну активність. Задачею даного винаходу є синтез нових індивідуальних хімічних сполук з високою діуретичною дією та низькою токсичністю. Задача винаходу вирішується шляхом одержання 3-(3-алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2дигідро-1-хінолініл)-пропанових кислот загальної формули: UA 106251 C2 (12) UA 106251 C2 OH O N H N O HO R O , де R = -СН2СН=СН2, або -i-С5Н11, які виявляють діуретичну активність. OH O N H N O HO O R UA 106251 C2 5 10 15 20 25 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема амідованих похідних 1-хінолінілпропанових кислот, а саме 3-(3алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанових кислот, які виявляють діуретичну активність. Сечогінні препарати широко застосовуються в медичній практиці для лікування багатьох захворювань, які супроводжуються затримкою рідини в організмі людини: периферійні набряки, хронічна недостатність кровообігу, гіпертонія, глаукома та ін. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ.: РИА "Новая волна": Издатель Умеренков, 2009. - С. 498-514). Вони є засобами першої невідкладної допомоги при гострих отруєннях, серцевій недостатності, набряках легень та головного мозку. З цієї причини діуретики належать до життєво важливих лікарських засобів. На жаль, нових препаратів з цим видом біологічної активності не з'являлося досить давно (Украинец И.В., Березнякова Н.Л. Гетероциклические диуретики // Химия гетероцикл. соедин., 2012, № 1, С. 161-174), хоча необхідність в них цілком очевидна і не потребує якогось особливого обґрунтування. Аналогом заявлених сполук за дією є широко відомий в медицині препарат гіпотіазид (гідрохлортіазид), який завдяки своїм вираженим сечогінним властивостям належить до особливо цінних та перевірених часом діуретиків (Машковский М. Д. Лекарственные средства. Μ.: РИА Новая волна: издатель Умеренков, 2009. - С. 499). На жаль, цей препарат не позбавлений і суттєвих недоліків, що значно обмежують його практичне застосування. Основні з них - досить висока токсичність та необхідність для досягнення ефекту приймати значні дози препарату, які є причиною різноманітних негативних станів і, як наслідок, цілого ряду обмежень у застосуванні. В основу винаходу поставлено задачу одержати нові індивідуальні хімічні сполуки з більш високою діуретичною дією та низькою токсичністю. Задача винаходу вирішується шляхом одержання 3-(3-алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2дигідро-1-хінолініл)пропанових кислот загальної формули (1): O OH N H N O HO O R (1) , де R = -СН2СН=СН2, (1а), або -i-С5Н11, (1б), які виявляють діуретичну активність. У відповідності з винаходом заявлено 2 індивідуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 30 1. 35 Заявлені сполуки синтезують лужним гідролізом відповідних 4-гідроксі-2-оксо-1-(2ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів киплячим водним розчином калію гідроксиду, підкисленням реакційної суміші та подальшим відокремленням утвореного осаду. Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Варіант 1a -CH2CH=CH2 1б 40 R -і-С5Н11 Заявлена сполука 3-(3-алілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанова кислота 3-(3-ізоамілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1хінолініл)пропанова кислота Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання 3-(3-алілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1хінолініл)пропанової кислоти (1а). 1 UA 106251 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Суміш 2,97 г (0.01 моль) N-аліл-4-гідроксі-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3карбоксаміду та 20 мл 20 %-ного водного розчину КОН кип'ятять зі зворотним холодильником до припинення виділення аміаку (4 години). Реакційну суміш охолоджують та фільтрують. Фільтрат підкисляють розведеною НСl до рН 3. Осад хінолінілпропанової кислоти 1а відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Вихід - 2,75 г (87 %). Кристалізують з 1 етилового спирту. Тпл. 215-217 °C. Спектр ЯМР Н, δ, м. ч., (J, Гц): 17,29 (1Н, с, 4-ОН); 12,48 (1Н, уш. с, СООН); 10,40 (1Н, т, J=5,7, NH); 8,08 (1Н, д, J=8,1, Н-5); 7,79 (1Н, т, J=8,1, Н-7); 7,67 (1H, д, J=8,6, Н-8); 7,36 (1Н, т, J=7,4, Н-6); 5,94 (1H, м, СН); 5,22 (1Н, д. к, J=17,1, J=1,5, трансNHCH2CH=CH); 5,15 (1Н, д. к, J=10,2, J=1,5, цис-NHCH2CH=CH); 4,45 (2H, τ, J=7,8, NCH2); 4,01 (2H, τ, J=5,3, NHCH2); 2,56 (2Η, τ, J=7,8, NCH2CH2).·Знайдено, %: С - 60,89; Η - 5,20; Ν - 8,94. C16H16N2O5. Вирахувано, %: С - 60,76; Η - 5,10; Ν - 8,86. Приклад 2. Одержання 3-(3-ізоамілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1хінолініл)пропанової кислоти (16). Суміш 3,27 г (0,01 моль) Ν-ізоаміл-4-гідроксі-2-оксо-1-(2-ціаноетил)-1,2-дигідрохінолін-3карбоксаміду та 20 мл 20 %-ного водного розчину КОН кип'ятять зі зворотним холодильником до припинення виділення аміаку (4 години). Реакційну суміш охолоджують та фільтрують. Фільтрат підкисляють розведеною НСl до рН 3. Осад хінолінілпропанової кислоти 16 відфільтровують, промивають холодною водою, 1 сушать. Вихід 3,18 г (92 %). Кристалізують з етилового спирту. Тпл. 133-135 °C. Спектр ЯМР Н, δ, м. ч., (J, Гц): 17,49 (1Н, с, 4-ОН); 12,52 (1Н, уш. с, СООН); 10,26 (1H, т, J=5,2, NH); 8,06 (1Н, д, J=8,1, Н-5); 7,76 (1H, т, J=7,9, Н-7); 7,64 (1Н, д, J=8,6, Н-8); 7,34 (1Н, т, J=7,6, Н-6); 4,42 (2Н, т, J=7,9, NCH2); 3,37 (2Н, к, J=6,6, NHCH2); 2,55 (2Н, τ, J=7,9, NCH2CH2); 1,62 (1H, м, CH); 1,44 (2H, к, J=7,1, NHCH2CH2); 0,90 (6H, д, J=6,6, 2CH3). Знайдено, %: С - 62,49; Η - 6,48; Ν - 8,16. C18H22N2O5. Вирахувано, %: С - 62,42; Η - 6,40; Ν - 8,09. 1 Спектри ЯМР Н заявлених сполук зареєстровані на приладі Varian Mercury-VX-200 (200 МГц) в розчині ДМСО-d6, внутрішній стандарт ТМС. Приклад 4 Гостру токсичність 3-(3-алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанових кислот 1a-б визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22 г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми з інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середньосмертельні дози (LD 50) розраховували за методом Кербера (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - Μ.: ΠΠΠ "Типография "Наука". - 2000. - С. 318). Наведені в табл. 2 дані свідчать про те, що всі заявлені речовини за класифікацією К.К. Сидорова (Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С. 50) є щонайменше малотоксичними. Гіпотіазид значно поступається їм за цим показником, оскільки за даними літератури (Kleemann Α., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001) його середньосмертельна доза для мишей перорально складає всього лише 1175 мг/кг. Приклад 5 Діуретична активність заявлених 3-(3-алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1хінолініл)пропанових кислот 1a-б вивчалась на білих безпородних щурах вагою 180-200 г за стандартною методикою (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - Μ.: ΠΠΠ "Типография "Наука". - 2000. - С. 117) паралельно та в порівнянні з гіпотіазидом. Всі піддослідні тварини отримували через шлунковий зонд водне навантаження з розрахунку 25 мл/кг. Контрольна група тварин отримували тільки аналогічну кількість води з твіном-80. Досліджувані сполуки 1a-б вводили перорально в дозі 10 мг/кг, а гіпотіазид - у його ефективній дозі (40 мг/кг) у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Після цього піддослідні тварини поміщались в "обмінні клітки". Показником інтенсивності сечовиділення служила кількість сечі, виділена тваринами за 4 години (Табл. 2). 2 UA 106251 C2 Таблиця 2 Токсичність та діуретична активність заявлених сполук у порівнянні з гіпотіазидом Сполука 1а 1б Гіпотіазид Контроль 5 10 LD50, мг/кг >4000 >4000 1175 Діурез за 4 години, мл 8,59±0,45 9,05±0,36 6,35±0,40 4,21±0,33 Діуретична активність, % 204 215 151 100 Представлені в табл. 2 експериментальні дані дозволяють зробити висновок, що всі заявлені сполуки за діуретичною дією помітно перевищують препарат порівняння гіпотіазид, причому в 4 рази менших дозах і при значно нижчій токсичності. Таким чином, заявлено 3-(3-алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1хінолініл)пропанові кислоти, які в 4 рази менших дозах перевищують за діуретичною активністю гіпотіазид і при цьому виявляють більше ніж втричі нижчу токсичність. Всі сполуки синтезуються з доступних реагентів та за простими методиками, які можуть бути здійснені в умовах хімікофармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. 3-(3-Алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанові кислоти можуть бути використані як лікарські субстанції при створенні засобів діуретичної дії у різних лікарських формах. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 3-(3-Алкілкарбамоїл-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідро-1-хінолініл)пропанова формули: OH O N H N кислота R O HO 20 O , де R = -СН2СН=СН2, або -i-С5Н11, яка виявляє діуретичну активність. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3 загальної