Спосіб одержання етилового ефіру транс-4-аміноциклогексилоцтової кислоти•нcl

Реферат: Винахід стосується способу одержання етил-транс-4-аміноциклогексилацетату·НСl, у якому: а) 4-нітрофенілоцтова кислота піддається гідрогенізації в протонному розчиннику у присутності Pd/C, при температурі 40-50 °C і надлишковому тиску в 0,1-0,6 бар; b) 4-амінонітрофенілоцтова кислота, одержана in situ на стадії а), піддається подальшій гідрогенізації при температурі 5060 °C і надлишковому тиску в 1-4 бар; а потім с) 4-аміноциклогексилоцтова кислота, одержана на стадії b), піддається нагріванню до кипіння в солянокислому етанолі протягом 1-3 годин, а за бажанням після видалення розчинника до одержаного залишку додається ацетонітрил і відганяється. UA 107073 C2 (12) UA 107073 C2 UA 107073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід має відношення до нового способу одержання етилового ефіру транс-4аміноциклогексилоцтової кислоти·НСl. Рівень техніки транс-4-Аміноциклогексилоцтова кислота та її похідні є прекрасним вихідним матеріалом для синтезу активних фармацевтичних засобів, тому важливо забезпечити економічний спосіб, за допомогою якого можна одержувати транс-4-аміноциклогексилоцтову кислоту та її похідні досяжним способом з необхідною мірою чистоти і з хорошим виходом. Для синтезу активних фармацевтичних засобів можуть застосовуватися лише оптично (стереоізомерично) чисті транс-ізомери. У Вістях АН СРСР, хімічна серія, 10. 2374-9 (1980) викладений спосіб одержання цис- і транс-ізомерів 4-аміноциклогексил оцтової кислоти та її похідних. Відповідно, цис- і трансізомери 4-аміноциклогексилоцтової кислоти одержують з натрієвої солі 4-нітрофенілоцтової кислоти реакцією гідрогенізації при 130 °C під тиском в 150 атм і в присутності Ni-каталізатора Raney. Одержані продукти виділяють у вигляді солей НСl. Згідно з Wustrow et al. (Journal of Medical Chemistry, 1998, vol. 41, No. 5768), солянокислу сіль етилового ефіру транс-4-аміноциклогексилоцтової кислоти одержують з 4-нітрофенілоцтової кислоти шляхом гідрогенізації. Гідрогенізація натрієвої солі спочатку проводиться у водному середовищі у присутності Ni-каталізатора Raney при 49 °C під тиском в 130 атм, а потім при 130 °C під тиском в 172 атм. Одержана 4-аміно-циклогексилоцтова кислота складається приблизно з 81 % транс-ізомеру і 19 % цис-ізомеру. Виділення необхідного транс-ізомеру важко здійснюване, оскільки суміш з виділеної транс- і цис-4-аміноциклогексилоцтової кислоти розчиняють в етанолі, насичують безводною газоподібною соляною кислотою й нагрівають до кипіння. Після охолоджування суміш фільтрують, одержаний фільтрат концентрують і осаджують транспродукт ефіром. Загальновідомими недоліками вищезгаданих процедур є, наприклад, те, що ці способи можуть виконуватися лише при дуже високій температурі й тиску у присутності легкозаймистого Ni-каталізатора Raney, унаслідок чого промислові способи неекономічні й небезпечні і вимагають додаткового устаткування й особливих умов. Наступним недоліком є те, що гідрогенізації піддається натрієва сіль, тому стадії обробки і витягання важко керовані. А саме, одержують солянокислу сіль етилового ефіру транс-4-аміно-циклогексилоцтової кислоти в безводних умовах в етанолі, насичують соляною кислотою й додатково реакційну суміш нагрівають до кипіння і продукт осаджують ефіром. Процедура невигідна з екологічного погляду через використання вельми корозійної соляної кислоти й вогненебезпечного ефіру. Нашою метою було забезпечення безпечного й легко здійснимого способу одержання транс-4циклогексилоцтової кислоти або легко виділених її похідних в промисловому масштабі, при якому продукт може бути одержаний через прості стадії реакції, які, до того ж, не вимагають ні легкозаймистих та/або викликаючих корозію розчинників, ні додаткового устаткування. Суть винаходу Ми несподівано виявили, що при гідрогенізації 4-нітрофенілоцтової кислоти у водному середовищі у присутності Pd/C при надлишковому тиску в 3-4 бар, що можна легко зробити у звичайному автоклаві, виходить суміш з цис/транс-4-аміноциклогексилоцтових кислот, причому співвідношення цис- і транс-продуктів складає приблизно 70 %. Наші дослідження з підвищення транс-селективності несподівано показали, що при проведенні гідрогенізації у присутності Pd/C у дві стадії реакції - а саме, коли відновлення нітрогрупи і насичення фенільного кільця проводяться у вигляді окремих стадій - транс-селективність зростає. Коли ж відновлення нітрогрупи проводиться при температурі 40-50 °C, переважно при 44-46 °C, і при надлишковому тиску щонайменше в 0,6 бар, то фенільна група не вступає в реакцію, після чого 4амінофенілоцтова кислота, одержана in situ, піддається подальшій гідрогенізації при температурі 50-60 °C, переважно при 55-58 °C, і при надлишковому тиску щонайменше в 4 бар. В цьому випадку співвідношення транс/цис стає вигіднішим і конверсія транс-ізомеру досягає 60-70 %. Крім того, ми виявили, що при проведенні гідрогенізації 4-нітрофенілоцтової кислоти у вигляді вільної кислоти, в протонних розчинниках, наприклад, у воді, метанолі, етанолі, пропанолі або в їх суміші, переважно у воді, можуть протікати обидві стадії гідрогенізації. При використанні таких традиційних процедур розділення й очищення цис- і трансциклогексилоцтових кислот здійснюються лише з низькою ефективністю й насилу. Але ми несподівано виявили, що при одержанні похідних алкілових ефірів циклогексилоцтової кислоти, наприклад, похідних метилового, етилового, пропілового ефіру, можна розділити суміш етилових ефірів цис/транс-кислот на транс- і цис-продукти з хорошим виходом транс-форм. 1 UA 107073 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відомий загальний спосіб етерифікації амінокислот полягає в розчиненні амінокислот в етерифікованому спирті і додаванні тіонілхлориду, при цьому ефіри амінокислот виходять без побічних продуктів. Відповідно до вищезгаданих відомих способів солі НСl етилових ефірів одержують в безводному середовищі, насиченою газоподібною соляною кислотою, а для осадження кінцевого продукту додають легко займистий ефірний розчинник. Несподівано ми виявили, що коли одержання етилового ефіру транс-4аміноциклогексилоцтової кислоти проводиться в етанольному середовищі з використанням надлишку соляної кислоти в 10-30, переважно в 20 моль%, кінцевий продукт утворюється в еквімолярній кількості без утворення побічних продуктів. Іншою перевагою способу за винаходом є те, що не потрібні безводні умови реакції, тому вміст води в середовищі може досягати 15 % об. від вихідного об'єму 4-нітрофенілоцтової кислоти. Крім того, ми несподівано виявили, що при обробці ацетонітрилом цис/транс- \/ суміші солі НСl етилових ефірів 4-аміноциклогексилоцтової кислоти, одержаної згідно з винаходом, транспродукт може бути виділений з виключно високою мірою чистоти і з хорошим виходом. Даний винахід стосується способу одержання етилового ефіру транс-4аміноциклогексилоцтової кислоти·НСІ, який включає наступні стадії: стадія 1: 4-нітрофенілоцтова кислота піддається гідрогенізації в протонному розчиннику у присутності Pd/C, при температурі 40-50 °C і надлишковому тиску в 0,1-0,6 бар; стадія 2: 4-амінонітрофенілоцтова кислота, одержана in situ на стадії 1, піддається подальшій гідрогенізації при температурі 50-60 °C і надлишковому тиску в 1-4 бар; стадія 3: 4-аміноциклогексилоцтова кислота, одержана на стадії 2, піддається нагріванню до кипіння в солянокислому етанолі протягом 1-3 годин, а після видалення розчинника дистиляцією під вакуумом до одержаного залишку додається ацетонітрил і відганяється. Дистилят охолоджується до температури -5-0 °C, а кристали, що випали промиваються ацетонітрилом. Винахід розкривається на наступному необмежуючому прикладі. Приклад Одержання етилового ефіру транс-4-аміноциклогексилоцтової кислоти·НСІ У емальований автоклав на 2500 л вносили 1000 кг деіонізованої води і 250 кг (1,16 кМ) 4нітрофенілоцтової кислоти при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після насичення азотом до одержаної суміші додавали суспензію з 21 кг 10 % Pd/C в 20 кг деіонізованої води й промивали мірний посуд для каталізатора додатково 20 кг деіонізованої води. Після продування судини для реакції газоподібним воднем проводили гідрогенізацію при температурі 44-46 °C і надлишковому тиску в 0,6 бар до тих пір, поки не сповільнювалося поглинання водню. Після відновлення нітрогрупи температуру доводили до 55-58 °C і продовжували гідрогенізацію, підтримуючи надлишковий тиск водню на рівні макс. 4,0 бар. Після закінчення поглинання водню суміш охолоджували до температури 25-30 °C, продували азотом і відфільтровували каталізатор на фільтрі Спаклера під тиском азоту. Судина для реакції, фільтр і смужки промивали додатково 200 г деіонізованої води. Фільтрати об'єднували і проводили дистиляцію 1200 кг дистиляту в емальованому дублерові на 2500 л при внутрішній температурі до 80 °C під вакуумом. Одержаний залишок охолоджували до температури менш 30 °C і додавали 430 кг етилового спирту, після чого збирали 500 л дистиляту при температурі до 80 °C під вакуумом. Після закінчення дистиляції суміш охолоджували до температури 25-30 °C (вміст води складав макс. 10 % об., що по абсолютній величині складає близько 32 кг) і додавали550 кг етилового спирту, а потім 170 кг 30 % солянокислого етилового спирту і нагрівали реакційну суміш до кипіння протягом приблизно 2 годин. Після закінчення етерифікації відганяли 800 л розчинника при температурі до 80 °C під вакуумом. Додавали ще 800 л етилового спирту й відганяли ще 750-800 л розчинника при температурі до 80 °C під вакуумом. До одержаного залишку додавали 700 кг ацетонітрилу і збирали 140 л дистиляту при температурі до 80 °C під вакуумом. Вакуум спускали, запускаючи азот, і охолоджували розчин до температури -5-0 °C. Одержані кристали центрифугували, промивали 100 кг ацетонітрилу двома порціями, підтримуючи при цьому температуру -5-0 °C. Одержану тверду речовину висушували до постійної ваги при температурі до 60 °C. В такий спосіб одержували 90 кг названого продукту. Вихід: 40 %. Температура плавлення: 173-176 °C. 2 UA 107073 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 1. Спосіб одержання етил-транс-4-аміноциклогексилацетату·НСl, відповідно до якого: a) гідрогенізують 4-нітрофенілоцтову кислоту в протонному розчиннику при температурі 4050 °C, бажано при температурі 44-46 °C, у присутності Pd/C при надлишковому тиску в 0,1-0,6 бар; b) далі гідрогенізують одержану in situ на стадії а) 4-амінофенілоцтову кислоту при температурі 50-60 °C, бажано при температурі 55-58 °C, при надлишковому тиску в 1-4 бар; а потім c) нагрівають одержану на стадії b) 4-аміноциклогексилоцтову кислоту до кипіння протягом 1-3 годин у солянокислому етанолі, а після видалення розчинника додають до одержаного залишку ацетонітрил і його відганяють. 2. Спосіб за п. 1, в якому як розчинник використовують воду. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3