Спосіб виготовлення готового лікарського засобу на основі l-аргініну ((s)-2-аміно-5-гуанідинопентанової кислоти) та l-глутамінової кислоти ((s)-2-аміноглутарової кислоти)

Реферат: Спосіб виготовлення готового лікарського засобу на основі L-аргініну ((s)-2-аміно-5гуанідинопентанової кислоти) та L-глутамінової кислоти ((s)-2-аміноглутарової кислоти) включає введення активних речовин та води для ін'єкцій як розчинника. Проводять одночасне або послідовне розчинення L-аргініну та L-глутамінової кислоти. У вигляді основ або фізіологічно прийнятних солей L-аргініну гідрохлориду та натрію L-глутамату, в еквімолярній кількості у воді для ін'єкцій, отримують засіб у вигляді концентрату. UA 110174 U (12) UA 110174 U UA 110174 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до способів створення лікарських засобів у формі концентратів для інфузій на основі L-аргініну ((S)-2-аміно5-гуанідинопентанової кислоти) та L-глутамінової кислоти ((S)-2-аміноглутарової кислоти). L-аргінін та L-глутамінова кислота є добре вивченими амінокислотами, які в кристалічному вигляді утворюють іонні решітки, а при розчиненні у воді дисоціюють на іони різного виду в залежності від загального кислотно-лужного балансу розчину [Биоорганическая химия: учебник / Н.А. Тюкавкина, Ю.И. Бауков, С.Э. Зурабян. - 2010. - 416 с.]. L-аргінін та L-глутамінова кислота мають широке застосування в клінічній практиці, зокрема в інфузійній терапії, завдяки своїм терапевтичним властивостям. Серед іншого L-аргінін використовується у вигляді гідрохлориду як детоксикант для інфузійної терапії при гострих та хронічних гепатитах різної етіології, зокрема і таких, що супроводжуються гіперамоніємією. Lглутамінова кислота також відома своїми гіпоамоніємічними властивостями і ефективна при гепатичних комах [Treatment of Hepatic Coma with L-Glutamic Acid. William V. McDermott, Jr., M.D., Joan Wareham, B.A., and Athol G. Riddell, M.B., F.R.C.S. N Engl J Med. - 1955; 253:1093-1102]. Спільне використання L-аргініну та L-глутамінової кислоти у вигляді інфузійного розчину Lаргініну L-глутамату відоме з патенту US 3,020,201 у випадках аміачної інтоксикації (гіперамоніємії) в стані печінкової коми. В патенті розкрито застосування препарату, приготованого шляхом розведення концентрату 250 мг/мл L-аргініну L-глутамату у 50 мг/мл ізотонічному розчині глюкози. Даний лікарський засіб вибрано за прототип. Недоліками такого лікарського засобу є те, що для його отримання як сировини використовується L-аргініну L-глутамат. Дана речовина може бути отримана способом, розкритим в патенті US 2,851,482. Фармацевтичне застосування розчинів L-аргініну L-глутамату, як гіпоамоніємічного засобу, розкрите в патенті US 3,020,201 і розширене в патенті 54880, який окрім цього розкриває детоксикуючу та гепатопротекторну дію L-аргініну L-глутамату. Синтез L-аргініну L-глутамату включає використання в технологічному процесі органічних розчинників. Так, згідно з патентом US 2,851,482, L-аргініну L-глутамат може бути кристалізований при додаванні метанолу до водного розчину, а згідно з патентом України 54880 - при додаванні етанолу. Залишки цих органічних розчинників потрапляють у готовий лікарський засіб як небажані домішки і підлягають нормуванню і контролю, згідно з регуляторними вимогами [ІСН Harmonised Tripartite Guideline. Impurities: Guidline for Residual Solvents]. Окрім цього використання L-аргініну L-глутамату значно збільшує собівартість готових лікарських засобів. Задачею даної корисної моделі є створення готового лікарського засобу на основі L-аргініну ((s)-2-аміно-5-гуанідінопентанової кислоти) та L-глутамінової кислоти ((s)-2-аміноглутарової кислоти), який за фармакологічними та хімічним властивостями не поступається лікарським засобам на основі L-аргініну L-глутамату. При цьому лікарський засіб, згідно із заявленою корисною моделлю, може бути виготовлений без використання L-аргініну L-глутамату, що дозволяє зменшити собівартість готового лікарського засобу і уникнути потрапляння в готовий лікарський засіб залишків органічних розчинників, що є особливо важливим для парентеральних лікарських засобів, а надто для тих, що вводяться внутрішньовенно у великих (> 1 г) разових дозах. На вітчизняному ринку парентеральні лікарські засоби на основі L-аргініну L-глутамату представлені у вигляді розчинів для ін'єкцій та концентратів для інфузій з концентрацією Lаргініну L-глутамату від 40 мг/мл до 400 мг/мл. Разова доза L-аргініну L-глутамату становить від 0,4 г до 4 г. Згідно з інструкціями для медичного застосування всіх вище зазначених лікарських засобів передбачене лише краплинне внутрішньовенне введення після розчинення достатньої кількості в ізотонічному розчині натрію хлориду або глюкози. Тобто всі парентеральні лікарські засоби, в т.ч. і розчини для ін'єкцій, фактично використовуються як концентрати для приготування інфузій, але в залежності від дози введення більш зручним для використання є розчин тої чи іншої концентрації (таблиця 1). Таблиця 1 Доза введення, г. 40 Вміст діючої речовини у концентраті, мг/мл. 200 (перерахунку на L-аргініну L-глутамат) 400 1 0,4 0,8 2 4 Об'єм концентрату для розведення, мл. 10 20 50 100 2 4 10 20 1 2 5 10 UA 110174 U 5 10 15 20 25 30 35 Відомо, що у водному розчині L-аргініну L-глутамат дисоціює на іони L-аргініну та Lглутамінової кислоти, які знаходяться в приготованому розчині в еквімолярній кількості. Таким чином, у більш вузькому розумінні задачею корисної моделі є створення розчину (концентрату), що містить L-аргінін та L-глутамінову кислоту в еквімолярній кількості, і додатково може містити компоненти, що не впливають істотно на гомеостаз крові. Додатковим обмеженням, що випливає з необхідності розведення концентрату в ізотонічних розчинах, є хімічна інертність компонентів концентрату до хлориду натрію та глюкози. Поставлена задача вирішується тим, що готовий лікарський засіб на основі L-аргініну ((s)-2аміно-5-гуанідинопентанової кислоти) та L-глутамінової кислоти ((s)-2-аміноглутарової кислоти) виконаний у вигляді концентрату для приготування інфузій і може бути приготований шляхом розчинення основ L-аргініну та L-глутамінової кислоти у воді або їхніх солей, L-аргініну гідрохлориду та натрію L-глутамату, при цьому концентрація діючих речовин в перерахунку на L-аргінін та L-глутамінову кислоту становить, мг/мл: L-аргінін 19,5-238,50 L-глутамінова кислота 16,5-01,50. Рівняння дісоціації різних варіантів діючих речовин при розчиненні у воді з утворенням відповідних іонів наведені на схемі. Схема. + [ArgH][Glu]  АгдН + Glu (диссоціація L-аргініну L-глутамату); + Аrg+GluH  ArgH + Glu (диссоціація L-аргініну та L-глутамінової кислоти у вигляді основ); + + -. Аrg·НСІ + NaGlu  ArgH + Glu + Na + Сl (дисоціація L-аргініну гідрохлориду та натрію L-глутамату). Як видно зі схеми, усі компоненти, що утворюються при розчиненні вибраних вихідних речовин, є фізіологічно прийнятними для внутрішньовенного введення та хімічно інертними до ізотонічних розчинів натрію хлориду або глюкози. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні безпечного та ефективного готового лікарського засобу у вигляді концентрату для інфузій, який містить іони L-аргініну та L-глутамінової кислоти, і концентрація якого в перерахунку на Lаргініну L-глутамат становить від 40 до 400 мг/мл, що відповідає концентраціям вже існуючих аналогічних лікарських засобів. Одержують заявлений концентрат для інфузій за схемою, наведеною в одному з наступних прикладів: Приклад 1. У реактор заливають 90 л. води для ін'єкцій, після чого завантажують відповідну кількість Lаргініну та L-глутамінової кислоти, наведені у таблиці 2, і перемішують при нагріванні не вище 40 °C. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C і його об'єм доводять до 100,0 л. за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C, після чого направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація, тощо.) Таблиця 2 Концентрація діючих речовин, мг/мл, в перерахунку на L-аргініну L-глутамат 40 200 400 L-аргінін, г 2168,2 10841,1 21682,2 L-глутамінова кислота, г 1831,8 9158,9 18317,8 40 45 Приклад 2. У реактор заливають 90 л. води для ін'єкцій та додають відповідну кількість L-аргініну гідрохлориду та натрію L-глутамату, наведені у таблиці 3, та перемішують до повного розчинення речовин при нагріванні не вище 40 °C. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C. Отриманий розчин направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація, тощо.) 2 UA 110174 U Таблиця 3 Концентрація діючих речовин, мг/мл, в перерахунку на L-аргініну L-глутамат 40 200 400 5 10 15 L-аргшіну гідрохлорид, г 2629,3 13146,4 26292,8 Натрію L-глутамат, г 2105,9 10529,6 21059,2 Приклад 3. У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій після чого завантажують відповідну кількість Lаргініну гідрохлориду та натрію L-глутамату, наведені у таблиці 3, і перемішують до повного розчинення без додаткового нагрівання. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C і його об'єм доводять до 100,0 л. за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C, після чого направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація, тощо.) Вміст діючих речовин, згідно з вимогами до якості лікарських засобів, може коливатися в межах ±10 % від номінального, що пояснюється статистичною похибкою під час технологічних операцій як виготовлення так і контролю якості. Таким чином, кінцевий концентрат виготовлений за прикладами 1-3 може мати вміст діючих речовин, в перерахунку на L-аргініну Lглутамат, від 36 мг/мл до 440 мг/мл, що відповідає вмісту L-аргініну від 19,5 мг/мл до 238,5 мг/мл та вмісту L-глутамінової кислоти від 16,5 мг/мл до 201,5 мг/мл. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 1. Спосіб виготовлення готового лікарського засобу на основі L-аргініну ((s)-2-аміно-5гуанідинопентанової кислоти) та L-глутамінової кислоти ((s)-2-аміноглутарової кислоти), що включає введення активних речовин та води для ін'єкцій як розчинника, який відрізняється тим, що проводять одночасне або послідовне розчинення L-аргініну та L-глутамінової кислоти, у вигляді основ або фізіологічно прийнятних солей L-аргініну гідрохлориду та натрію L-глутамату, в еквімолярній кількості у воді для ін'єкцій, отримують засіб у вигляді концентрату. 2. Спосіб виготовлення готового лікарського засобу за п. 1, який відрізняється тим, що в отриманому таким чином розчині концентрація активних речовин в перерахунку на L-аргінін та L-глутамінову кислоту становить, мг/мл: L-аргінін 19,5-238,50 L-глутамінова кислота 16,5-201,50. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3