(s)-2-аміно-5-гуанідинопентанової кислоти (s)-2-аміноглутарат (l-аргініну l-глутамат), що має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу дію, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування сполуки (S)-2-аміно-5-гуанідинопентанової кислоти (S)-2-аміноглутарат (L-аргініну L-глутамат) формули

як фармацевтичного препарату, що має гепатопротекторну та детоксикуючу дію.

2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що сполуку застосовують у композиції із одним або більше фармацевтично прийнятним носієм або розчинником у формі таблеток, капсул, порошків, розчинів для ін‘єкцій та концентратів для інфузійних розчинів.

3. Спосіб одержання (S)-2-аміно-5-гуанідинопентанової кислоти (S)-2-аміноглутарату (L-аргініну L-глутамату), що включає розчинення у воді похідного аргініну з подальшим додаванням до отриманого розчину при перемішуванні кислоти карбонової і фільтрацію отриманого розчину солі, який відрізняється тим, що як похідне аргініну використовують L-аргінін основу, розчинення у воді похідного аргініну здійснюють при температурі 25-30°С і співвідношенні L-аргінін-основа : вода 1 : (4,1-4,3), як кислоту карбонову додають кислоту L-глутамінову до рН 6,6-6,8, а після фільтрації здійснюють введення фільтрату в етиловий спирт при співвідношенні вода з фільтрату : етиловий спирт 1 : (9,76-10,24) до отримання осаду L-аргініну L-глутамату з подальшою його фільтрацією, промиванням та сушінням під вакуумом.

4. Фармацевтична композиція, що має гепатопротекторну та детоксикуючу дію, яка містить активний інгредієнт та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розчинників, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить сполуку (S)-2-аміно-5-гуанідинопентанової кислоти (S)-2-аміноглутарат (L-аргініну L-глутамат) формули

.

5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що має форму таблеток, капсул, порошків, розчинів для ін'єкцій та концентратів для інфузійних розчинів.

Текст

1 (3)-2-амшо-5-гуанідинопентановоі кислоти (3)-2-аміноглутарат (L-арпншу L-глутамат) формули що має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу дію 2 Спосіб одержання (S)-2-aMmo-5гуанідинопентанової кислоти (3)-2-амшоглутарату (L-арпншу L-глутамату), що включає розчинення у воді похідного аргініну з подальшим додаванням Винахід відноситься до медицини та ХІМІКОфармацевтичної промисловості, зокрема, до одержання нової фізіологічно активної речовини (S)-2аміно-5-гуанідшопентановоі кислоти (S)-2аміноглутарат(І_-арпнінуІ_-глутамат), до розробки способу одержання цієї речовин та фармацевтичних композицій на и основі Речовина структурної формули до отриманого розчину при перемішуванні кислоти карбонової і фільтрацію отриманого розчину солі, який відрізняється тим, що як похідне аргініну використовують L-арпнін основу, розчинення у воді похідного аргініну здійснюють при температурі 25-30°С і співвідношенні L-арпнш-основа вода 1 (4,1-4,3), як кислоту карбонову додають кислоту Lглутамшову до рН 6,6-6,8, а після фільтрації здійснюють введення фільтрату в етиловий спирт при співвідношенні вода з фільтрату етиловий спирт 1 (9,76-10,24) до отримання осаду L-арпншу Lглутамату з подальшою його фільтрацією, промиванням та сушінням під вакуумом З Фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт та один або більше фармацевтично прийняті носи або розчинники, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить (S)-2амшо-5-гуанідинопентановоі кислоти (S)-2аміноглутарат (L-арпншу L-глутамат) формули що має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу дію 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що и застосовують у формі таблеток, капсул, порошків, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ та концентратів для інфузійних розчинів NT H є водорозчинною сіллю L-арпншу та Lглутамшової кислоти і має гепатопротекторну, ппоамоніємічнута детоксикуючу дію Арсенал лікарських засобів гепатопротекторноі, ппоамоніємічної та детоксикуючої дії є недостатнім, тому пошук нових фізіологічно активних о 00 00 Ю 54880 речовин, що мають таку дію, та створення на їх основі нових високоефективних засобів являється актуальною проблемою Структурним та фармакологічним аналогом Lарпніну L-глутамату є L-арпншу пдрохлорид До його недоліків слід віднести недостатній рівень і обмежений спектр специфічної активності L-арпнін (L-a'-аміно-аа-гуанідш валеріанової кислоти) - є складовою частиною інфузійних амінокислотних розчинів для парентерального живлення, таких як поліамш, аміностерил, моріамш та ін Він ВХОДИТЬ ДО складу препаратів для лікування печінкової енцефалопатм, які сприяють утилізації аміаку у сечовиноутворюючому орнітинкарбомоілтрансферазному циклі у печінці орніцетил, гепамерц, гепастерил, росмалін, арпнілта ш Відомий гепатотропний засіб "Есенціале", що містить "есенціальні" фосфоліпіди - дигліцеринові ефіри холінфосфорної кислоти та ненасичені жирні кислоти (лінольову, ліноленову та ІНШІ) разом з вітамінами (піридоксином, ціанокоболаміном, нікотинамідом, пантотеновою кислотою) Застосовують "Есенціале" у вигляді ампул ємністю 5 и 10мл, що містять ВІДПОВІДНО 250 та ЮООмг "есенціальних" фосфоліпідів, 2,5 та 5мг піридоксину пдрохлориду, 10 та 15мкг ціанокоболамшу, 25 та 10Омг нікотинаміду, 1,5 та Змг пантотенату натрію, а також у формі капсул, які містять 175мг "есенціальних" фосфоліпідів, Змг тіаміну, Змг рибофлавіну, Змг піридоксина пдрохлориду, Змг ціанокоболаміну, 15мг нікотинаміду та 3,3мг a-токоферолу ацетату Застосовують засіб при хронічних гепатитах, дистрофії та цирозі печінки, а також при ураженнях печінки, що пов"язані з діабетом, алкоголізмом та ш [1] Відомий гепатопротекторний засіб "Легалон", який є сумарним препаратом і містить групу флавоноїдних речовин - силімарин, у тому числі силібінин, силідіанин, силікрістин та екстракт плодів розторопши п'ятнистої "Легалон" випускається у формі драже ("Л є гал он-70"), у формі капсул ("Легалон-140"), у формі суспензії ("Легалонсуспензія) Застосовують засіб при лікуванні гострих гепатитів, для підтримуючої терапії при хронічних захворюваннях печінки, при цирозі печінки При вживанні засобу можуть спостерігатися побічні явища у вигляді проносної дії [2] Відомий гепатопротекторний засіб Тепабене" у формі капсул, який є сумарним препаратом і містить екстракти лікарських рослин, у тому числі екстракт плодів розторопши п'ятнистої з не менш ніж 22мг силібінину у капсулі [3] Відомий гепатопротекторний засіб "Поліамш" у формі розчину для інфузій, який містить 5%-ний розчин суми найбільш прийнятних для організму амінокислот, утому числі аргінін [4] Відомий спосіб одержання похідних амідів аргініну шляхом активації N-ациларпншу або його солі та ацилювання ним амінів формули Nb^R у середовищі органічного розчинника в присутності основи та з подальшим виділенням цільового продукту, де як активуючий агент використовують диметилформамідинійхлорид [5] Відомий спосіб одержання глутамату 6амінокапронової кислоти - речовини, що має антифібринолітичну, протизапальну та антимікробну активність Спосіб здійснюють шляхом розчинення у воді глутамшової кислоти та 6-амшокапроновоі кислоти До отриманого розчину додають при перемішуванні активоване вугілля Одержаний розчин солі глутамат 6-амшокапроновоі кислоти фільтрують, фільтрат охолоджують з метою подальшого виділення осаду Одержаний кристалічний осад - сіль глутамату 6-амшокапроновоі кислоти фільтрують, промивають та висушують Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту становить 86% [6] Відома фармацевтична композиція, що має гепатопротекторну дію у формі порошку або розчину, або таблеток, або драже, або капсул при такому співвідношенні компонентів, мас % сіль Nацетил-І_-глутамшовоі кислоти та 2(диметиламшо)етанолу - (9 - 11), суміш вітамінів (7 - 15), аеросил - (10 - 25), крохмаль - (20 - 55), тальк - (1 - 5), стеарат магнію - (3 - 8), сорбіт - (1 16) [7] Найбільш близьким до заявленого є спосіб одержання похідних L-арпншу, а саме (приклад 15), спосіб одержання солі морфоліноаміду L-Nнітроарпніну та ацетилсаліцилової кислоти, який здійснюють таким чином У воді розчиняють морфоліноамід L-N-нітроарпніну, після чого до розчину морфоліноамід L-N-нітроарпншу при перемішуванні додають ацетилсаліцилову кислоту Отриманий розчин солі морфоліноаміду L-Nнітроарпніну та ацетилсаліцилової кислоти фільтрують, люфілізують і одержують цільовий продукт у вигляді гігроскопічного білого порошку [8] До недоліку способу-прототипу потрібно віднести одержання гігроскопічного цільового продукту, а також можливість його забруднення продуктами розпаду вихідних сполук, внаслідок чого знижується біологічна активність і стабільність цільового продукту, що призводить до скорочення терміну його зберігання В основу винаходу поставлено завдання створення нової біологічно активної речовини Lарпніну L-глутамату, яка, проявляючи гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу активність, має більш високий рівень та більш широкий спектр специфічної активності В основу винаходу поставлено завдання розробки такого способу одержання нової хімічної речовини, що має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу активність, який, завдяки ПОСЛІДОВНОСТІ операцій по виконанню процесу, підбору його режимів та параметрів, дає можливість одержати речовину з більш високим рівнем та широким спектром специфічної активності, а також з більш високим рівнем стабільності цільового продукту В основу винаходу також поставлено завдання по створенню фармацевтичних композицій на основі нової біологічно активної речовини L-арпншу L-глутамату у різних лікарських формах Поставлене завдання вирішується тим, що, згідно з винаходом, (S)-2-aMmo-5гуанідшопентанової кислоти (3)-2-амшоглутарат (L-apriHiHyL-глутамат) формули NH2 ОО :ОО 54880 має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу дію Поставлене завдання вирішується також тим, що у способі одержання (S)-2-aMmo-5гуанідшопентанової кислоти (3)-2-амшоглутарату (L-apriHiHyL-глутамату), що включає розчинення у воді похідного аргініну з подальшим додаванням до отриманого розчину при перемішуванні кислоти карбонової і фільтрацією отриманого розчину солі, згідно з винаходом як похідне аргініну використовують L-арпнш основу, розчинення у воді похідного аргініну здійснюють при температурі 25 - 30°С і співвідношенні L-арпнін-основа вода 1 (4,1 4,3), як кислоту карбонову додають кислоту Lглутамшову до рН 6,6 - 6,8, а після фільтрації здійснюють введення фільтрату в етиловий спирт при співвідношенні вода з фільтрату етиловий спирт 1 (9,76 - 10,24) до отримання осаду L-арпншу Lглутамату з подальшою його фільтрацією, промивкою та сушкою під вакуумом Поставлене завдання вирішується також тим, що фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт та один або більше фармацевтичне прийнятні носи або розчинники, згідно з винаходом як активний інгредієнт містить (S)-2-aMmo-5гуанідшопентанової кислоти (3)-2-амшоглутарат (L-apriHiHyL-глутамат) формули Л що має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу дію, причому и застосовують у формі таблеток, капсул, порошків, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ та концентратів для інфузійних розчинів Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у одержанні нової фізіологічно активної хімічної речовини - L-арпншу L-глутамату, що має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу дію, у розробці способу його одержання, який забезпечує високий рівень і широкий спектр специфічної активності, чистоту і стабільність цільової речовини, а також у створенні фармацевтичних композицій, що містять Lарпніну L-глутамат, у різних лікарських формах, застосування яких призводить до розширення асортименту засобів для лікування органів травлення, детоксикуючих засобів Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 У реактор поміщають L-арпнш основу, додають дистильовану воду при температурі 25° С і співвідношенні 1 4,1, перемішують до повного розчинення L-арпнін-основи До отриманого розчину при перемішуванні додають Lглутамшову кислоту до встановлення рН = 6,6 Одержаний розчин L-арпншу L-глутамату фільтрують і при перемішуванні вводять в спирт етиловий при співвідношенні вода з фільтрату спирт етиловий 1 9,76 Осад, що випадає, відфільтровують, промивають на фільтрі спиртом етиловим та висушують під вакуумом при температурі не вище 60°С протягом 4год, отримуючи цільовий продукт - І_-арпншуІ_-глутамат Приклад 2 У реактор поміщають L-арпнш основу, додають дистильовану воду при температурі 27°С і співвідношенні 1 4,2, перемішують до повного розчинення L-арпнін-основи До отриманого розчину при перемішуванні додають Lглутамшову кислоту до встановлення рН = 6,7 Одержаний розчин L-арпншу L-глутамату фільтрують і при перемішуванні вводять в спирт етиловий при співвідношенні вода з фільтрату спирт етиловий 1 10,00 Осад, що випадає, відфільтровують, промивають на фільтрі спиртом етиловим та висушують під вакуумом при температурі не вище 60°С протягом 4,5год, отримуючи цільовий продукт - L-арпншу L-глутамат Приклад З У реактор поміщають L-арпнш основу, додають дистильовану воду при температурі 30°С і співвідношенні 1 4,3, перемішують до повного розчинення L-арпнін-основи До отриманого розчину при перемішуванні додають Lглутамшову кислоту до встановлення рН = 6,8 Одержаний розчин L-арпншу L-глутамату фільтрують і при перемішуванні вводять в спирт етиловий при співвідношенні вода з фільтрату спирт етиловий 1 10,24 Осад, що випадає, відфільтровують, промивають на фільтрі спиртом етиловим та висушують під вакуумом при температурі не вище 60°С протягом 5,0год, отримуючи цільовий продукт - L-арпншу L-глутамат За заявляємим способом отримують нову хімічну речовину (3)-2-аміно-5-гуанідшопентановоі кислоти (3)-2-аміноглутарат (L-apriHiHyL-глутамат), що має гепатопротекторну, ппоамоніємічну та детоксикуючу дію Це кристалічний продукт білого кольору (вихід 97 - 98%) з високим ступенем чистоти (вміст основної речовини становить не менше 98,5%), розчинний у воді, практично нерозчинний у 96% спирті етиловому СііН2зМ5Об(М м 321,33) Взаємозв'язок і ПОСЛІДОВНІСТЬ технологічних операцій заявленого способу, підбір режимів і параметрів повністю забезпечують виконання поставленого завдання Так, реакція солеутворення при одержанні L-арпншу L-глутамату найбільш ефективно здійснюється у водному середовищі за рахунок ВІДПОВІДНОСТІ специфічних властивостей як води (що одночасно виконує функцію розчинника і реакційного середовища), так і реакційних агентів L-арпншу та L-глутамшовоі кислоти Визначені співвідношення води та L-арпншу-основи сприяють цілковитому и розчиненню та подальшому ефективному проведенню реакції Вибрані температурні режими процесу сприяють його оптимізацм зменшення температури нижче 25°С погіршує розчинність реагуючих речовин, а збільшення температури вище 30°С порушує подальше необхідне співвідношення води та спирту етилового Таке відхилення від температурних режимів у обох випадках призводить до зниження виходу цільового продукту Умови проведення стадії виділення L-арпншу L-глутамату шляхом введення водного розчину Lарпніну L-глутамату до спирту етилового підібрані таким чином, що одночасно з кристалізацією цільового продукту здійснюється його очистка від основних домішок - продуктів розкладу основних діючих речовин Співвідношення води з фільтрату і спирту етилового строго регламентовано і встановлено експериментальної 1 9,76 - 1 10,24 Застосування значень цього співвідношення менше заявляємих призводить до процесу осмолю 7 54880 вання реакційної маси, а при значеннях більше заявляємих - зменшується вихід цільового продукту Процес введення водного розчину L-арпншу Lглутамату в спирт етиловий при перемішуванні, витримання співвідношення води і спирту етилово 8 го та підібрані температурні режими створюють сприятливі умови для забезпечення кристалізації чистого продукту з високою біологічною активністю та стабільністю в процесі зберігання і застосування Таблиця 1 Порівняльний аналіз заявленого способу і способу-прототипу Спосіб-прототип Спосіб одержання солі морфоліноаміду L-Nbнітроарпнінута ацетилсаліцилової кислоти 1 Розчинення у воді морфоліноамід L- NGнітроарпніну 2 Додавання при перемішуванні до отриманого розчину морфоліноамід L-N -нітроарпніну кислоти ацетилсаліцилової Заявляємий спосіб Спосіб одержання водорозчинної солі L- аргініну та L-глутамшовоі кислоти (L-арпншу L-глутамату) 1 Розчинення у воді L-арпншу-основи 2 Додавання при перемішуванні до розчину Lарпніну-основи кислоти L-глутамшовоі до рН 6,6 6,8 3 Фільтрація одержаного розчину солі морфоліно- 3 Фільтрація одержаного водного розчину L-арпншу aMiflyL-NG-HiTpoapriHiHy та ацетилсаліцилової кис- L-глутамату лоти 4 Введення водного розчину L-арпніну L-глутамату в етиловий спирт до випадіння осаду (при співвідношенні вода фільтрату спирт етиловий 1 (9,76 4 Люфілізація профільтрованого розчину солі 10,24) G морфоліноаміду L-N -HrrpoapriHiHyy та ацетилсалі5 Фільтрація та промивка одержаного осаду Lцилової кислоти і отримання цільового продукту у арпніну L-глутамату вигляді білого порошку (який є гігроскопічним) 6 Сушка L-арпншу L-глутамату під вакуумом при температурі не вище 60°С протягом 4 - 5год Спроба отримати сіль L-арпншу та Lглутамшової кислоти (L-арпншу L-глутамат) згідно зі способом-прототипом не призвела до одержання чистого цільового продукту у зв'язку з тим, що у способі-прототипі відсутня стадія очистки і кінцевий продукт в процесі люфілізацм забруднюється різними домішками, наприклад, продуктами розкладу вихідних речовин, що разом з основною речовиною знаходяться у розчиненому стані Забрудненість цільового продукту призводить до його гігроскопічності та значного зменшення рівня його стабільності Одержання заявленої речовини по заявленому способу гарантує високий рівень чистоти та стабільності цільового продукту Фармацевтичні композиції на основі L-арпншу L-глутамату (Глутарпн) одержують у формі таблеток, капсул, порошків, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ та концентратів для інфузійних розчинів Приклад 4 Одержання L-арпншу L-глутамату (Глутарпн) у формі ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину У реактор заливають 70 - 80л фільтрованої води для ІН'ЄКЦІЙ З температурі (20 ± 2)°С, після чого при перемішуванні завантажують 4274,65г Lарпніну L-глутамату (вміст основної діючої речовини становить 98,5%) Перемішування продовжують протягом ЗОхв, потім зупиняють мішалку і доводять об'єм розчину фільтрованою водою для інфекцій до 100л і знову перемішують протягом 10 - 15хв Одержують ін'єкційну форму L-арпншу Lглутамату (Глутарпн) у вигляді 4% розчину Приклад 5 Одержання L-арпншу L-глутамату (Глутарпн) у формі 20 - 40% концентрату для шфузійних розчинів У реактор заливають 70 - 80л фільтрованої води для ІН'ЄКЦІЙ при температурою (20 ± 2)°С, після чого при перемішуванні завантажують 42746,5г L-арпншу L-глутамату Перемішування продовжують протягом ЗОхв, потім зупиняють мішалку і доводять об'єм розчину фільтрованою водою для інфекцій до 100л і знову перемішують протягом 10 - 15хв Одержують L-арпншу Lглутамат (Глутарпн) у формі 40% концентрату для інфузійних розчинів При КІЛЬКОСТІ L-арпншу L-глутамату 21373,25г і 32059,875г одержують ВІДПОВІДНО 20% і 30% концентрати для інфузійних розчинів Приклад 6 Одержання L-арпншу L-глутамату (Глутарпн) у формі таблеток У змішувач-гранулятор послідовно завантажують L-арпншу L-глутамат (46кг), частину крохмалю картопляного (13,684кг) та спирт етиловий 80% (43кг), перемішують до отримання вологої гомогенної маси, яку висушують у повітряній сушарці, після чого проводять сухе гранулювання У змішувач для обпудрювання завантажують сухий гранулят, додають залишок крохмалю картопляного (13кг) та кальцію стеарат (0,736кг), суміш перемішують до отримання гомогенної маси, яку таблетують і знепилюють Одержують таблетки 0,25г L-арпншу L-глутамату (Глутарпн), які передають на фасовку та упакування Склад заявленого засобу у формі таблеток, мас % L-арпншу L-глутамат (у переліку на суху речовину) (ФС 42У7/37-903-00) 59,5 - 65,7 крохмаль картопляний (із вмістом вологи 10%) (ГОСТ 769978) 30,0 - 40,0 кальцію стеарат (ТУ У 22942814 003-2000) 0,9 -1,0 Приклад 7 Одержання L-арпншу L-глутамату 54880 (Глутарпн) у формі капсул У змішувач-гранулятор послідовно завантажують ВІДПОВІДНІ КІЛЬКОСТІ L-арпншу L-глутамату, частину крохмалю картопляного та спирт етиловий 80% , перемішують до отримання вологої гомогенної маси, яку висушують у повітряній сушарці, після чого проводять сухе гранулювання У змішувач для обпудрювання завантажують сухий гранулят, додають залишок крохмалю картопляного та кальцію стеарат, суміш перемішують до отримання гомогенної маси, яку висушують і передають на капсулювання та упакування Одержують капсули L-арпншу L-глютамату (Глутарпн) Склад заявляемого засобу у формі капсул, мас % L-арпншу Lглутамат(у переліку на суху речовину) 59,5 - 65,7 крохмаль картопляний(із вмістом вологи 10%) 30,0-40,0 кальцію стеарат 0,9 -1,0 Склади фармацевтичних композицій на основі L-арпншу L-глутамату у формі розчину для ІН'ЄКЦІЙ та у формі концентратів для інфузійних розчинів було визначено експериментально При цьому автори намагалися найповніше використати властивості нової хімічної речовини L-арпншу Lглутамату і створити необтяжливі у технологічному відношенні склади композицій у різних лікарських формах і, ВІДПОВІДНО, способи їх одержання Ці властивості дали змогу використати воду для ІН'ЄКЦІЙ, яка є оптимальним і розповсюдженим розчинником для парентеральних препаратів, причому без додавання консервантів, стабілізаторів, антиоксидантів та інших допоміжних речовин Склад заявленого засобу у формі таблеток також обґрунтовано експериментально Як було сказано вище, L-арпншу L-глутамат відноситься до дуже розчинних у воді речовин, але у запресованому у таблетку вигляді розпадаємість таблеток не відповідає нормативним вимогам Для приведення властивостей таблеток до необхідних норм, а саме, для підвищення пористості, волого проникності таблеток, а також для оптимізацм процесу розпадаємості лікарської форми авторами був визначений КІЛЬКІСНИЙ вміст крохмалю і порядок його введення до складу таблетки Одержані дані наведені у таблиці 2 Таблиця 2 Залежність розпадаємості таблеток від вмісту крохмалю Вміст крохмалю в таблетках, % 10 20 ЗО 40 50 Розпадаємість таблеток, хв більше 15 14-15 10-12 9-Ю менше 5 МІЦНІСТЬ таблеток з підвищеним вмістом крохмалю у їх складі знижується при ВМІСТІ 10% крохмалю МІЦНІСТЬ найбільша, а при ВМІСТІ крохмалю 10 більше 40% вона значно зменшується Таким чином, при ВМІСТІ крохмалю у складі таблетки від ЗО до 40% показники якості мають найбільш прийнятні значення У зв'язку з тим, що субстанція L-арпніну Lглутамату має низьке значення сипкості (менше 0,1г/сек) при отриманні таблеткової маси використовували метод вологої грануляції Вивчалась дія різноманітних зволожувачів спирт та водноспиртові розчини, крохмальний клейстер різної концентрації та ІНШІ Найбільш якісний гранулят був отриманий при використанні 80% спирту етилового ДОКЛІНІЧНІ дослідження специфічної активності нової хімічної речовини L-арпншу L-глутамату (гепатопротекторної, ппоамоніємічної та детоксикуючої) проводилися у порівнянні з ВІДПОВІДНИМИ препаратами амінокислот субстанцією L-арпншу пдрохлориду, сумішшю ВІДПОВІДНИХ кількостей Lарпніну пдрохлориду та L-глутамшовоі кислоти, препаратом Тепа-Мерц", що є ІН'ЄКЦІЙНИМ розчином солей двох амінокислот - орнитіну та аспарагінової кислоти, та ш Результати проведених досліджень свідчать, що при порівняльному аналізі застосування ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину L-арпншу L-глутамату (Глутарпну) і препарату Тепа-Мерц" ефект останнього більш, ніж у 6 разів нижчий по показнику загибелі тварин при гострій аміачній інтоксикації, і у 5 разів нижчий по показнику протекторної активності при внутрішньо шлунковому введенні препаратів порівняння Результати досліджень на тваринах свідчать, що ппоамоніємічна та гепатопротекторна активність L-арпншу L-глутамату вірогідно вища у порівнянні з загальною сумарною активністю окремо Lарпніну пдрохлориду і окремо L-глутамшовоі кислоти Так, L-арпншу L-глутамат при внутрішньочеревинному та внутрішньо шлунковому введенні в умовах гострого отруєння щурів ацетатом амонію має виражену ппоамоніємічну активність, знижує на ЗО - 40% летальність тварин і підвищує тривалість життя у 3,5 - 5,0 разів При лікуванні Lарпніну L-глутаматом хронічного отруєння щурів виявилась значна гепатопротекторна дія у порівнянні з дією суміші L-арпніну пдрохлориду та Lглутамшової кислоти Результати досліджень аміакзв'язуючої активності препаратів порівняння свідчать, що лікування заявленим засобом призводить до нормалізації приросту маси тіла (що є свідченням антитоксичної дії засобу), а препарат порівняння призводить до зниження и в середньому на ЗООмг/доб Ппоамоніємічний ефект заявляемого засобу складає складає 59%, а препарату порівняння - 25% Лікування L-арпншу L-глутаматом запобігає розвитку жирової дістрофм, призводить до зменшення пперліпедемм і пперліпопротідемм, нормалізації показників ЛІПІДНОГО обміну, ефективно перешкоджає накопиченню у печінці загальних ЛІПІДІВ та ефірів жирних кислот (ефект впливу на загальні ЛІПІДИ у 3 - 3,6 разів вище, на ефіри жирних кислот - у 6 - 20 разів вище, ніж у препарату порівняння) Фармакологічні ефекти суміші L-арпніну пдрохлориду і L-глутамшовоі кислоти по відношенню показників вмісту вільного холестерину і ефірів 12 11 54880 холестерину у крові нижче у 1,5 - 4 рази, ніж ВІДПОкатаболізму - аміаку ВІДНІ показники L-арпншу L-глутамату (Глутарпну) Застосування заявляемого засобу у комплексній терапії хворих гострим вірусним гепатитом Результати досліджень токсичності L-арпншу сприяє більш інтенсивному, ніж у контролі зниженL-глутамату у ВІДПОВІДНОСТІ З класифікацією токсиню рівня аміаку у крові чних речовин свідчать, що він відноситься до класу "практично нетоксичних" засобів і його токсичЗаявляємий засіб проявляє позитивний вплив ність при внутрішньовенному введенні значно на кінетику відновлення функції печінки на фоні нижча, ніж загальна сумарна токсичність суміші Lприйняття препарату активно знижувався рівень арпніну пдрохлоридута L-глутамшовоі кислоти білірубіну Далі наведені результати КЛІНІЧНИХ досліджень Комплексна терапевтична дія заявленого зазаявленого засобу у формі 4% ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину собу на біологічні процеси при гепатиті протидіють та таблеток 0,25г хронізаци процесу (елементи фіброзу в печінці у ДОСЛІДНІЙ групі зустрічались практично у 2 рази Досліджувалась дія заявляемого засобу на 15 менше, ніж у контролі та на 12 - 14 днів раніш у хворих цирозом печінки, ускладненого печінковою пацієнтів дослідної групи зменшувався розмір пеенцефалопатією, контрольна група складалась з чінки на 2,8+ 0,2см) 12 хворих Ін'єкційний розчин L-арпншу Lглутамату (Глутарпну) призначався внутрішньоВисоку ефективність заявляємий засіб показав венно крапельне по 15мл на 150мл ІЗОТОНІЧНОГО при лікуванні хворих лептоспирозом з гострою розчину 1 раз на день Курс лікування 5 днів Після нирково-печінковою недостатністю цього призначався препарат у формі таблеток у Заявляємий засіб виявився ефективним предозі по 0,5г 3 рази на день протягом 15 днів Репаратом для лікування гепатитів у наркоманів зультати цих КЛІНІЧНИХ досліджень дозволяють Вплив заявленого засобу на зниження рівня зробити такі висновки ІН'ЄКЦІЙНИЙ розчин і таблетамонію у крові при печінковій недостатності у гостки заявленого засобу добре переносяться хворирому періоді гепатиту є значним терапевтичним ми, не мають побічної дії Застосування заявленофактором, тому що інактивація одного з найбільш го засобу сприяє зменшенню КЛІНІЧНИХ проявів токсичних продуктів катаболізму в організмі суттєпечінкової енцефалопатм у хворих цирозом печінво підвищує компенсаторні здібності організму, ки, зменшує концентрацію аміаку у плазмі крові, детоксикаційну активність печінки, як одного з оспопереджує розвиток печінкової коми новних органів ендогенної детоксикації Проводилось клінічне вивчення ІН'ЄКЦІЙНОГО Заявляємий засіб у різних лікарських формах розчину та таблеток заявленого засобу на 60 хводобре переноситься хворими і не має будь-яких рих 50 хворих гострим гепатитом та 10 хворих об'єктивних або суб'єктивньїх побічних ефектів важкою формою лептоспирозу - з гострою ниркоЛІТЕРАТУРА во-печіночною недостатністю з явищами пперамо1 Машковский М Д Лекарственные средства Т 1 ніємм та печінкової енцефалопатм, контрольна -Харьков Торсинг, 1997 -С 516 група - ЗО хворих Загальний термін КЛІНІЧНИХ до2 Машковский М Д Лекарственные средства Т 1 сліджень - 3 МІСЯЦІ L-арпншу L-глу-тамат (Глутар-Харьков Торсинг, 1997 -С 514 пн) призначався поетапно, спочатку внутрішньо3 Справочник Видаль Лекарственные препараты венне крапельне по 50мл на 200мл фізіологічного в России Справочник М АстраФармСервис, розчину 2 рази на добу) протягом 5 днів, потім 2001, Б-132 орально у таблетках (по 4 таблетки 3 рази на день 4 Справочник Видаль Лекарственные препараты незалежно від прийняття їжі) протягом 20 днів в России Справочник М АстраФармСервис, Окрім того, проводилось додаткове комплексне 2001, Б-472 традиційне лікування Результати проведених до5 Авторское свидетельство СССР №1266139 Кл сліджень свідчать про високу ефективність заявС07С103/187, 03 07 84 леного засобу при лікуванні вищевказаних захво6 Авторское свидетельство СССР №1248212 Кл рювань, про що свідчать скорочення строків С07С101/22, А61К31/195, 27 07 83 лікування і високий процент вилікованих хворих у 7 Патент Российской Федерации №2111747, кл порівнянні з контролем А61К31/195 Опубл 27 05 98 Бюл "Изобретения", На основі фармакологічних та КЛІНІЧНИХ дослі№15 джень можно зробити такі висновки 8 Патент Российской Федерации №2168493 Кл Заявляємий засіб є патогенетично раціональС07С229/26, А61К38/05, А61Р25/00, 25/02, 29/00 ним для лікування гострих гепатитів (вірусної етіоОпубл 10 06 2001 Бюл "Изобретения", №16 (прилогії) та лептоспирозу як фармакотерапевтичний клад 15) - прототип засіб детоксикаційної дії, що знижує рівень одного з найбільш токсичних для організму продуктів Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

(s)-2-amino-5-guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate (l-arginine l-glutamate) possessing hepatoprotecting, hypoammoniemic, and detoxifying activity, method for its synthesis and pharmaceutical composition containing this substance

Автори англійською

Chein Anatolii Tykhonovych, Heorhiievskyi Viktor Petrovych, Chernysh Lidiia Yakivna, Kharchenko Olha Valeriiovna, Chepeliuk Vasyl Ivanovych, Zabolotnyi Vadym Oleksandrovych, Suprun Olha Vsevolodivna, Sukhinin Valerii Mykolaiovych, Fast Larysa Hryhorivna, Chaika Leonid Oleksandrovych, Merkulova Yulia Vadymivna, Homon Olha Mykolaivna, Karmasin Viktor Oleksiiovych, Dorovskyi Oleksandr Viktorovych

Назва патенту російською

(s)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты (s)-2-аминоглутарат (l-аргинина l-глутамат), обладающий гепатопротекторным, гипоаммониемическим и детоксикационным действием, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Автори російською

Шеин Анатолий Тихонович, Георгиевский Виктор Петрович, Черныш Лидия Яковлевна, Харченко Ольга Валерьевна, Чепелюк Василий Иванович, Заболотный Вадим Александрович, Супрун Ольга Всеволодовна, Сухинин Валерий Николаевич, Фаст Лариса Григорьевна, Чайка Леонид Александрович, Меркулова Юлия Вадимовна, Гомон Ольга Николаевна, Кармазин Виктор Алексеевич, Доровский Александр Викторович

МПК / Мітки

МПК: A61P 7/06, C07C 277/00, C07C 229/02, A61P 39/06, A61K 31/195, A61P 1/16

Мітки: l-глутамат, кислоти, фармацевтична, s)-2-аміно-5-гуанідинопентанової, основі, гепатопротекторну, композиція, детоксикуючу, дію, l-аргініну, спосіб, має, одержання, s)-2-аміноглутарат, гіпоамоніємічну

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/6-54880-s-2-amino-5-guanidinopentanovo-kisloti-s-2-aminoglutarat-l-argininu-l-glutamat-shho-maeh-gepatoprotektornu-gipoamoniehmichnu-ta-detoksikuyuchu-diyu-sposib-jjogo-oderzhannya-farmace.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">(s)-2-аміно-5-гуанідинопентанової кислоти (s)-2-аміноглутарат (l-аргініну l-глутамат), що має гепатопротекторну, гіпоамоніємічну та детоксикуючу дію, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі</a>

Подібні патенти