Кристалічна форма n-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3н-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)етил]бензоїл]-l-глутамінової кислоти та спосіб її одержання

Цей винахід пропонує вдосконалену кристалічну форму антифолатної сполуки N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро4-оксо-3Н-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)етил]бензоїл]-L-глутамінової кислоти, або динатрій-пеметрекседу, відомої також як багатоцільовий антифолат або МТА (далі пеметрексед), а також спосіб її одержання. Антифолати на основі піроло[2,3-d]піримідину вже багато років використовуються як хемотерапевтичні агенти для лікування раку. Пеметрексед являє собою динатрієву сіль піроло[2,3-d]піримідину, заміщеного в положенні 5. Широкі дослідження та випробування показали, що пеметрексед є потужним інгібітором кількох ферментів, що потребують фолатів, в тому числі тимідин-синтази, дигідрофолат-редуктази та гліцинамідрибонуклеотид-форміл-трансферази. На цей час проводяться клінічні випробування динатрій-пеметрекседу для лікування пацієнтів з різноманітними солідними пухлинами. Несподівано виявлено, що пеметрексед може існувати у формі гептагідрату, який має значно підвищену стабільність порівняно з відомим раніше 2,5-водним гідратом. Одним зі способів одержання гептагідрату є перекристалізація продукту з леткого розчинника, що змішується з водою, такого як ацетон. Головною перевагою кристалічної гептагідратної форми у порівнянні з 2,5-водним гідратом є її стабільність із точки зору вмісту розчинника. Кристалічна гептагідратна форма також більш стабільна з точки зору зростання вмісту споріднених речовин. Ці підвищені характеристики стабільності спрощують приготування готових лікарських форм активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) та сприяє подовженню терміну придатності АФІ при зберіганні. Таким чином, суть цього винаходу полягає в тому, що гептагідратною кристалічною формою є форма, що кристалізується з води/ацетону. Основним питанням при її виділенні є процедура висушування. Якщо гептагідрат піддати впливу підвищених температур, низької вологості та/або вакууму, то він, втрачаючи воду, перетворюється в 2,5-водний кристалогідрат. Вадою відомого способу з використанням води й етанолу є те, що умови, які забезпечують успішне видалення етанолу або ізопропілового спирту з вологого осаду без одночасної втрати води, невідомі. Відомий процес із використанням води та етанолу, розглянутий Барнеттом та іншими (Barnett et al), дає спочатку кристалогідрат зі вмістом етанолу 7,0 моль на моль сполуки, який потім при випаровуванні етанолу перетворюється в 2,5-водний гідрат. Цей винахід, однак, дає можливість видаляти леткий розчинник, що змішується з водою, зі збереженням початкової гептагідратної кристалічної форми. Цей процес продемонстровано на пілотній установці, як описано нижче. В патентах США 5,416,211, 5,344,932 та 5,539,113 розкриті способи одержання деяких антифолатних похідних на основі піроло[2,3-d]піримідину, в тому числі пеметрекседу. Багато антифолатів на основі піроло[2,3-d]піримідину, в тому числі пеметрексед, описано в патентах США 4,966,206; 4,997,838 та 5,106,974. Цей винахід пропонує нову кристалогідратну форму динатрієвої солі N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо3Н-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)етил]бензоїл]-L-глутамінової кислоти (далі вживається термін «гептагідратна кристалічна форма»), що має характерну картину дифракції рентгенівського проміння, зняту з застосуванням мідного джерела випромінювання при температурі 22+2°С і відносній вологості навколишнього середовища, яка включає такі піки, що відповідають міжплощинній відстані: d=7,78±0,04Å. Далі, цей винахід пропонує спосіб використання згаданої гептагідратної кристалічної форми для виготовлення лікарського засобу для лікування раку. Крім того, цей винахід пропонує спосіб приготування лікарського засобу, що включає поєднання згаданої гептагідратної кристалічної форми з буфером у водному розчині. Крім того, цей винахід пропонує лікарську форму, що містить згадану гептагідратну кристалічну форму в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Далі, цей винахід пропонує спосіб одержання згаданої гептагідратної кристалічної форми, що включає кристалізацію динатрієвої солі N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3Н-піроло[2,3-d]тримідин-5-іл)етил]бензоїл]L-глутамінової кислоти з відповідного розчинника. Крім того, цей винахід пропонує виріб, що включає пакувальний матеріал та композицію, яка містить згадану гептагідратну кристалічну форму, що міститься у згаданому пакувальному матеріалі, причому згадана кристалічна сіль є ефективною прилікуванні раку, та етикетку, яка вказує, що згадана кристалічна сіль може бути використана при лікуванні раку. Цей винахід пропонує, крім того, гептагідратну кристалічну сіль сполуки формули І: Цей винахід пропонує також спосіб одержання таких сполук шляхом перекристалізації сполуки формули І з розчинника, що змішується з водою. На Фіг.1 представлено типову картину дифракції рентгенівського проміння для гептагідратної кристалічної солі, зняту при 22+2°С і відносній вологості оточуючого середовища. Сполука формули І може існувати в таутомерній рівновазі з відповідною 4(3Н)-оксосполукою. З метою ілюстрації нижче показано рівновагу піролопіримідинової циклічної системи та нумерацію атомів у циклах: Для зручності у формулі І показано 4(3Н)-оксоформу, і в цьому описі використано відповідну нумерацію. Проте слід мати на увазі, що такі зображення охоплюють відповідну таутомерну 4-гідроксиформу. Перевага віддається таким умовам одержання гептагідратної кристалічної форми за цим винаходом: 1. Важливе значення має кількість еквівалентів гідроксиду натрію, температура та тривалість омилювання. Це зумовлено повільним розкладом пеметрекседу в розчині при високих значеннях рН. Омилювання слід виконувати протягом менше 6год. 2. Значення рН при кристалізації пеметрекседу має бути в межах від 2,5 до 3,5. 3. При фільтруванні з метою відділення пеметрекседу для промивання вживають щонайменше 5 об'ємів води. 4. Для одержання динатрій-пеметрекседу вживають від 2 до 3 еквівалентів гідроксиду натрію. 5. Після фільтрування водний розчин динатрій-пеметрекседу піддають якісному контролю на присутність сторонніх матеріалів. 6. Значення рН при кристалізації динатрій-пеметрекседу має бути в межах від 7 до 9. 7. При фільтруванні з метою відділення динатрій-пеметрекседу для промивання вживають щонайменше 10 об'ємів ацетону. 8. Висушування з застосуванням вологого азоту продовжують до повного видалення ацетону. Завершення висушування визначають або за вмістом ацетону в азоті на виході сушарки, який має бути менше 100млн-1, або шляхом додержання умов висушування. В цьому документі всі значення температури вказані в градусах Цельсія (°С), а всі значення співвідношень, процентів тощо виражені в одиницях маси, за винятком розчинників або їх сумішей, де такі значення виражені в одиницях об'єму. Термін «процент відносної вологості навколишнього середовища» у значенні, вживаному в цьому описі, стосується діапазону відносної вологості від приблизно 20% до приблизно 80%. Винахід додатково ілюструється поданими нижче Прикладами. Приклад 1 Одержання гептагідратної кристалічної форми Пара-толуолсульфокислотну сіль діетилового ефіру N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3Н-піроло[2,3d]піримідин-5-іл)етил]бензоїл]-L-глутамінової кислоти та водний розчин гідроксиду натрію (4-6 еквівалентів) змішують і перемішують при температурі від 0°С до 30°С Розчин можна профільтрувати. Додають воду (до сумарної кількості від 10 об'ємів до 16 об'ємів) і денатурований етанол (5-8 об'ємів). За потребою додають розбавлений розчин хлористоводневої кислоти та розбавлений розчин гідроксиду натрію для встановлення рН в межах від 2,5 до 3,5. Нагрівають суспензію до температури в межах від 60°С до кипіння зі зворотним холодильником (приблизно 78°С), а потім охолоджують до 0-30°С. Відділяють пеметрексед фільтруванням і промивають водою (щонайменше 2,5 об'ємами). Змішують вологий осад пеметрекседу, воду (5-8 об'ємів) і гідроксид натрію (2-3 еквіваленти). Одержаний розчин фільтрують. За потребою додають розбавлений розчин хлористоводневої кислоти та розбавлений розчин гідроксиду натрію для встановлення рН в межах від 7 до 9. Нагрівають розчин до температури 40-60°С Додають ацетон (22-36 об'ємів). Охолоджують суміш до 0-30°С Гептагідратну кристалічну форму відділяють фільтруванням, промивають ацетоном (щонайменше 10 об'ємами, можна використати водний ацетон) і сушать в атмосфері вологого азоту при температурі нижче ніж 50°С. Розмір частинок або агрегатів можна зменшити шляхом розмелювання або просіювання. Очікуваний вихід: понад 80%. Нижче описано методику одержання гептагідрату в збільшеному масштабі: Матеріали Назва КількістьКіломоль Пеметрексед40кг 0,06 глутамат Розчин 50%-ний розчин 44,0кг 0,22 гідроксиду гідроксиду натрію натрію, 50% Етанол (абсолютний, Спирт S.D. No. сорт 3А, 270л 3А абсолютний денатурований 5% метанолу) Хлористоводнева Хлористоводнева 19кг 0,19 кислота кислота Очищена вода, Деіонізована 1515л контроль вода ендотоксинів Ацетон Ацетон 1880л Сполука IV Змішували очищену воду (265л), 50%-ний розчин гідроксиду натрію (22кг, 4,5 еквівалента) та nтолуолсульфокислотну сіль діетилового ефіру N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3Н-піроло[2,3-d]тримідин-5іл)етил]бензоїл]-L-глутамінової кислоти (40кг) і перемішували суміш при температурі від 20°С до 30°С до повної візуальної відсутності твердих частинок. Одержаний розчин фільтрували. Додавали очищену воду (270л) та денатурований етанол (270л). Встановлювали рН в межах від 2,8 до 3,2, використовуючи розбавлену хлористоводневу кислоту (спочатку 106л 2N кислоти, потім 0,5N HCl та/або 0,5N NaOH для точного встановлення рН; було витрачено 63,8кг 0,5N HCl і 5,34кг 0,5N NaOH). Суспензію нагрівали до температури в межах від 60°С до 70°С, а потім повільно охолоджували до температури в межах від 20°С до 25°С. Відділяли пеметрексед фільтруванням і промивали очищеною водою. Змішували пеметрексед, очищену воду (271л) і 50%-ний розчин гідроксиду натрію (10,2кг) при температурі від 20°С до 30°С. Встановлювали рН в межах від 7,5 до 8,5, використовуючи 0,5N HCl (витрачено 8,0л). Одержану суспензію доводили до температури від 45°С до 55°С і додавали ацетон (1300л). Охолоджували суміш до 20-25°С. Динатрій-пеметрексед відділяли фільтруванням і промивали ацетоном. Залишковий ацетон видаляли при температурі нижче ніж 35°С, використовуючи струмінь насиченого водою азоту. Нижче подано методику одержання ν малому масштабі В конічну колбу місткістю 500мл завантажували 10,76г (16,4ммоль) n-толуолсульфокислотної солі діетилового ефіру N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3Нпіроло[2,3-d]тримідин-5-іл)етил]бензоїл]-L-глутамінової кислоти та 72мл 1N розчину гідроксиду натрію. Тверда речовина повністю розчинялася приблизно за 15хв. Додавали деіонізовану воду (72мл) і етанол сорту ЗА (72мл). Встановлювали рН суміші приблизно 3, використовуючи розбавлену хлористоводневу кислоту. Нагрівали суспензію до 65°С, а потім давали охолонути до кімнатної температури. Фільтрували суспензію і переносили вологий осад у конічну колбу місткістю 1л. Розчиняли осад у 84мл 0,5N розчину гідроксиду натрію і встановлювали рН приблизно 8, використовуючи розбавлену кислоту. Одержаний розчин підігрівали до 4550°С, після чого додавали 400мл ацетону. Кристалізація починалася після додавання приблизно 250мл. Суспензію охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Твердий продукт промивали ацетоном і сушили у вакуумній шафі при 25°С при невисокому вакуумі (приблизно 700мм рт.ст.). Під час сушіння (2год) через шафу пропускали струмінь вологого повітря. Вихід 9,38г (97%). Ефективність нелеткого залишку: 92,3%. Загальний вміст споріднених речовин: 0,20%. Вода: 21,2%. Теоретичний вміст води в гептагідратній кристалічній формі 21,1%. Перевага віддається вмісту води в межах від приблизно 19,5% до приблизно 22,1%. Рентгенодифракційний аналіз порошку можналегко виконати, як описано нижче. Зразок злегка розтирають в агатовій ступці з агатовим товкачиком і вмішують в комірку пристрою для вимірювання дифракції рентгенівського проміння. Вимірювання виконують із використанням порошкового рентгенодифрактометра Siemens D5000, обладнаного джерелом випромінювання СuКa (a=1,54056Å), що працює при 50кВ та 40мА, та кремнієво-літієвого твердотільного детектора Kevex. Міжплощинні відстані та інтенсивності піків для найбільш характерних рефлексів вимірюють із використанням способу відбору піків за подвійною похідною. Гідратна форма І динатрій-МТА має типову рентгенодифракційну картину з міжплощинними відстанями (d) в ангстремах та відносними інтенсивностями (І/І о), поданими в Таблицях І та II. Похибка вимірювання ±0,04Å. У поданих нижче таблицях вказані піки рентгенівського проміння з I/I 0 від 10% і вище. Цей граничний рівень був вибраний довільно. Значення інтенсивності нормалізовані відноснолінії найвищої інтенсивності. Вплив переважної орієнтації можна значно зменшити шляхом використання зразка, підготовленого в спосіб, який мінімізує цей вплив, наприклад, ретельно подрібненого зразка. Таблиця І 2,5-водна гідратна форма 2,5-водна кристалогідратна форма характеризується одержаною при 22+2°С і відносній вологості навколишнього середовища з використанням мідного джерела випромінювання картиною дифракції рентгенівського проміння, яка включає піки, що відповідають таким міжплощинним відстаням (d): 18,66 та/або 9,33±0,04Å. Згідно з варіантом, якому віддається перевага, підготовлений належним чином зразок 2,5-водної кристалогідратної форми можна характеризувати як такий, що має одержану при 22±2°С і відносній вологості 31+10% із використанням мідного джерела випромінювання картину дифракції рентгенівського проміння, яка включає інші інтенсивні характеристичні піки, що відповідають таким міжплощинним відстаням (d): 18,66, 9,33 та/або 4,92±0,04Å. Відстань d 18,66 11,38 9,33 8,71 8,44 6,22 5,92 5,69 5,59 5,14 4,92 4,75 I/I 0 100 18 69 11 24 28 17 55 10 11 49 24 Відстань d 4,66 4,59 4,26 3,87 3,80 3,72 3,43 3,29 3,13 3,11 3,08 2,95 I/I 0 22 16 12 52 12 38 19 25 10 16 18 11 7-водна гідратна форма Гептагідратна кристалічна форма характеризується одержаною при 22±2°С і відносній вологості навколишнього середовища з використанням мідного джерела випромінювання картиною дифракції рентгенівського проміння, яка включає пік, що відповідає міжплощинній відстані (d) 7,78±0,04Å. Згідно з варіантом, якому віддається перевага, підготовлений належним чином зразок гептагідратної кристалічної форми можна характеризувати як такий, що має одержану при 22+2°С і відносній вологості 31+10% із використанням мідного джерела випромінювання картину дифракції рентгенівського проміння, яка включає інші інтенсивні характеристичні піки, що відповідають таким міжплощинним відстаням (d): 21,60, 7,78, 5,26 та 3,22±0,04Å. Відстань d 21,60 11,71 I/I 0 34 15 Відстань d 3,83 3,72 I/I 0 10 69 7,78 7,22 6,29 5,86 5,60 5,42 5,26 5,10 4,79 4,66 3,91 3,87 100 15 31 21 44 34 37 43 10 84 44 14 3,62 3,41 3,24 3,22 3,12 3,09 2,97 2,97 2,91 2,91 2,69 2,67 31 24 14 36 38 47 26 21 19 16 11 11 Приклад 2 Результати дослідження стабільності 2.5-водної кристалогідратної форми та гептагідратної кристалічної форми Для дослідження стабільності використано кілька партій 2,5-водної кристалогідратної форми. Результати визначення води та загального вмісту споріднених речовин подано нижче. Вміст розчинника в партіях А, В та С включає воду та етанол. Теоретичний вміст води в 2,5-водній кристалогідратній формі становить 8,7%; вміст етанолу в цих партіях, однак, становить відповіднолише 0,06%, 0,08% та 0,1% і не впливає істотно на загальний вміст розчинників. Для партії D значення вмісту розчинника стосується тільки води. Вміст етанолу в партії D становить 0,08% і не впливає істотно на загальний вміст розчинників. Результати для 2.5-водної кристалогідратної форми Вміст розчинників (головним чином, води) у всіх партіях при зберіганні при 5°С з часом збільшується приблизно до 21%, що вказує на перехід матеріалу в гептагідратну форму. Для партії С, однак, перебування матеріалу в гептагідратній формі посвідчується лише для останнього моменту часу. Умовами прискореного випробування для партій А, В та С були температура 30°С, а для партії D 25°С, при відносній вологості 60%. Підвищення вмісту води до значення, що відповідає гептагідратній формі, зафіксовано лише для партії D. В інших партіях вміст води за час дослідження варіює. Загальний вміст споріднених речовин для партій А, В та D, що зберігалися при 5°С, істотно не змінювався з часом. Загальний вміст споріднених речовин у партії С з часом дещо зростав. Загальний вміст споріднених речовин для партій А, В та С, що зберігалися в умовах прискореного випробування, істотно не змінювався з часом. Загальний вміст споріднених речовин у партії D не зростав до деякої міри з часом. Результати визначення вмісту розчинників (в % від загальної маси) для партій 2,5-водної кристалогідратної форми, що зберігалися при 5°С Час, місяці 0 3 6 9 12 18 24 Партія А Партія В Партія С Партія D 10,2 22,0 21,1 немає даних 21,5 22,3 21,1 11,0 21,0 21,1 немає даних 21,0 8,8 16,7 8,8 немає даних 21,0 20,8 20,4 8,5 14,0 18,2 21,1 21,7 Результати визначення вмісту розчинників (в % від загальної маси) кристалогідратної форми, що зберігалися в умовах прискореного випробування Час, місяці 0 1 2 3 6 для партій 2,5-водної Партія А Партія В Партія С Партія D 10,2 10,9 10,6 10,7 9,3 11,0 15,5 12,9 11,5 11,2 8,8 20,6 19,3 17,2 8,9 8,5 14,0 20,5 20,8 21,2 Результати визначення загального вмісту споріднених речовин (в % від загальної маси) для партій 2,5водної кристалогідратної форми, що зберігалися при 5°С Час, місяці 0 3 6 9 Партія А Партія В Партія С Партія D 0,24 0,26 0,27 немає 0,4 0,3 0,5 немає 0,38 0,79 0,79 немає 0,31 0,35 0,33 0,42 12 18 24 даних 0,28 0,4 0,4 даних 0,4 даних 0,51 0,43 0,44 0,24 Результати визначення загального вмісту споріднених речовин (в % від загальної маси) для партій 2,5водної кристалогідратної форми, що зберігалися в умовах прискореного випробування Час, місяці 0 1 2 3 6 Партія А Партія В Партія С Партія D 0,24 0,35 0,41 0,6 1,1 0,4 0,4 0,7 0,6 1,2 0,38 0,6 0,76 0,79 1,33 0,31 0,31 0,45 0,40 0,32 Результати для гептагідратної кристалічної форми Дані для 2,5-водної кристалогідратної форми вказують, що матеріал, який перебуває в гептагідратній формі, в меншій мірі розкладається з часом, ніж матеріал, що в такій формі не перебуває. Для перевірки цієї гіпотезилабораторну партію 2,5-водної кристалогідратної форми було перетворено в гептагідратну форму шляхом витримування матеріалу в камері при відносній вологості 85% протягом 3 діб. Перед початком випробувань стабільності гептагідратна форма матеріалу була підтверджена рентгенодифракційним дослідженням порошку. Матеріал було підданолабораторним випробуванням на стабільність, результати яких подано нижче. Вміст води в цій партії, призначеній для зберігання при 5°С, становить приблизно 21%, що вказує на гептагідратну форму матеріалу. Це значення істотно не змінюється з часом і вказує, що при зберіганні при 5°С гептагідрат є стабільним із точки зору вмісту води. Умовами прискореного випробування для цієї партії є 25°С при відносній вологості 60% та кімнатна температура при неконтрольованій вологості. Вміст води в матеріалі, призначеному для зберігання в умовах прискореного випробування, становить приблизно 21%, що вказує на гептагідратну форму матеріалу. Це значення істотно не змінюється з часом і вказує, що при зберіганні в обох випадках умов прискореного випробування гептагідрат є стабільним із точки зору вмісту води. Загальний вміст споріднених речовин в цій партії, що зберігалася при 5°С, істотно не змінювався з часом. Це вказує, що гептагідратний матеріал при 5°С є стабільним та істотно не розкладається. Загальний вміст споріднених речовин в цій партії, що зберігалася в умовах прискореного випробування, істотно не змінювався з часом. Це вказує, що гептагідратний матеріал є стабільним навіть в умовах прискореного випробування та істотно не розкладається. Результати визначення вмісту розчинника (води) в зразках гептагідрату, що зберігалися при 5°С, при 25°С і відносній вологості 60% та при 30°С і неконтрольованій відносній вологості Час 5°С 0 21,0 немає даних 21,0 немає даних 20,6 21Д 21,3 21,1 21,1 21,9 0,25 0,5 0,75 1 2 3 6 9 12 Кімнатна 25°С/відносна температура/ вологість 60% неконтрольована вологість 21,0 21,0 21,1 21,3 21,1 20,8 20,1 20,6 20,1 немає даних 20,7 21,3 немає даних 21,7 20,6 21,1 21,1 Результати визначення загального вмісту споріднених речовин в зразках гептагідрату, що зберігалися при 5°С, при 25°С і відносній вологості 60% та при 30°С і неконтрольованій відносній вологості Час 5°С 0 0,41 немає даних 0,25 Кімнатна 25°С/відносна температура/ вологість 60% неконтрольована вологість 0,41 0,41 0,40 0,40 0,5 0,75 1 2 3 6 9 12 0,42 немає даних 0,43 0,45 0,42 0,42 0,40 0,42 0,44 0,43 0,39 0,41 0,43 немає даних 0,42 0,42 немає даних 0,39 0,43 0,44 0,42 Цей винахід охоплює також способи, в яких використовуються фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт гептагідратну кристалічну форму в комбінації з фармацевтичними носіями. Обізнаному фахівцю відомі такі композиції та їх виготовлення; дивись наприклад, монографію Ремінгтона «Фармацевтичні науки» (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 th Ed., 1980). Композиції у варіанті, якому віддається перевага, постачаються у вигляді одиничних дозованих форм, причому кожна доза містить від приблизно 5мг до приблизно 100мг, як правило, від приблизно 10мг до приблизно 30мг, активного інгредієнта. Термін «одинична дозована форма» стосується фізично дискретних одиниць лікарської форми, придатних для вживання як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, в комбінації з придатним фармацевтичним наповнювачем. Кристали ефективні в широкому діапазоні дозування. Наприклад, денні дози звичайно лежать у межах від приблизно 0,5мг/кг до приблизно 30мг/кг маси тіла. Однак слід мати на увазі, що конкретну вживану кількість кристалів визначає лікар-куратор з урахуванням конкретних обставин, в тому числі захворювання, що підлягає лікуванню, вибраного способу введення, конкретного типу вживаних кристалів, віку, маси тіла та індивідуальної реакції пацієнта та тяжкості симптомів захворювання у пацієнта, і тому вищевказані діапазони дозування жодним чином не обмежують обсяг винаходу. В деяких випадках більш ніж достатніми можуть виявитися дози, що лежать нижче нижньої межі вищезгаданого діапазону дозування, в той час як в інших випадках можна, не викликаючи шкідливих побічних ефектів, застосовувати ще більші дози за умови попереднього поділу таких збільшених доз на кілька менших доз для вживання протягом доби. Кристали згідно з цим винаходом можна вводити окремо або у формі фармацевтичної композиції в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, співвідношення та природа яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями обраної сполуки, вибраного способу введення та стандартною фармацевтичною практикою. Згідно з іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість згаданих кристалів у суміші або в іншій комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. Фармацевтичні композиції виготовляються способами, добре відомими в фармацевтичній практиці. Носій або наповнювач може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може служити носієм або середовищем для активного інгредієнта. Придатні носії або наповнювачі добре відомі в галузі. Фармацевтична композиція може бути пристосована для перорального вживання, інгаляції, парентерального або місцевого введення і може вживатися пацієнтом у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо. Кристали за цим винаходом можна вживати перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або з їстівним носієм. Вони можуть бути закриті в желатинових капсулах або пресовані в таблетки. Для перорального терапевтичного вживання згадані кристали можуть бути змішані з наповнювачами та вживатися у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальної гумки тощо. Такі препарати мають містити щонайменше 4% сполуки за цим винаходом як активного інгредієнта, проте його кількість можна варіювати залежно від особливостей форми, і вона може становити від 4% до приблизно 70% маси одиниці. Кількість кристалів, присутня в композиціях, має забезпечувати придатне дозування. Композиції та препарати, що відповідають цьому винаходу, яким віддається перевага, може визначити обізнаний фахівець. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також один або кілька таких допоміжних компонентів: в'яжучі, такі як мікрокристалічна целюлоза, трагант або желатин; наповнювачі, такі як крохмаль аболактоза; дезінтегратори, такі як альгінова кислота, «Примогель», кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, такі як стеарат магнію або «Стеротекс»; агенти, що запобігають прихоплюванню, такі як колоїдний діоксид кремнію; та підсолоджувачі, такі як сахароза або сахарин, чи ароматизатори, такі як екстракт м'яти, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Якщо дозованою одиничною формою є капсула, то вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданого типу, рідкий носій, такий як поліетиленгліколь або жирна олія. Інші дозовані одиничні форми можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, у вигляді покриттів. Так, таблетки або пілюлі можуть мати покриття з цукру, шелаку або інше ентеричне покриття. Сироп, на додаток до згаданих сполук, може містити сахарозу як підсолоджувач, а також певні консерванти, барвники та ароматизатори. Матеріали, що використовуються при приготуванні цих різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у використовуваних кількостях. З метою парентерального терапевтичного введення кристали за цим винаходом можуть бути введені в розчин або суспензію. Такі препарати мають містити щонайменше 0,1% кристалів за винаходом, однак їхню кількість можна варіювати, і вона може становити від 0,1% до приблизно 50% маси композиції. Кількість гептагідратної кристалічної форми, присутня в таких композиціях, має забезпечувати відповідне дозування. Композиції та препарати, яким віддається перевага, може визначити обізнаний фахівець. Кристали за цим винаходом можуть вживатися також шляхом інгаляції, наприклад, у формі аерозолю або сухого порошку. Подавання препарату може здійснюватися з допомогою зрідженого або стисненого газу або з допомогою придатної нагнітальної системи, яка розпилює сполуки за цим винаходом або їхнілікарські форми. Композиції для введення шляхом інгаляції сполук формули (1) можуть постачатися у формі однофазних, двофазних або трифазних систем. Існують різноманітні системи для аерозольного введення сполук формули (1). Сухі порошкові композиції виготовляють шляхом гранулювання або розмелювання сполуки формули (1) до придатного розміру частинок разом із придатним матеріалом-носієм, таким як лактоза тощо. Постачання шляхом інгаляції вимагає використання невід'ємного контейнера, активаторів, клапанів, допоміжних контейнерів тощо. Аерозольні та сухі порошкові композиції для введення шляхом інгаляції, яким віддається перевага, може визначити обізнаний фахівець. Кристали за цим винаходом можна вводити також місцево, в такому разі носій може відповідно містити розчин, а також мазь або гель як основу. Така основа, наприклад, може містити одну або кілька таких речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, такі як вода або спирт, і емульгатори та стабілізатори. Концентрація сполуки формули (1) або її фармацевтичної солі в місцевихлікарських формах може становити від приблизно 0,1% до приблизно 10% (маси на одиницю об'єму). Згадані розчини та суспензії можуть містити також один або кілька таких допоміжних компонентів: стерильні розріджувачі, такі як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, наприклад, хлорид натрію та маніт, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антимікробні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатні агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати; та агенти для регулювання тонусу, такі як хлорид натрію або декстроза. Препарати для парентерального введення можуть міститися в ампулах, одноразових шприцах або багатодозових пляшечках, виготовлених зі скла або пластмаси. Поданий нижче приклад композиції єлише ілюстративним і не призначений для будь-якого обмеження обсягу винаходу. Термін «активний інгредієнт» означає гептагідратну кристалічну форму. Приклад 1 4% (від загальної активний інгредієнт кількості розчину) 0,03% (від загальної L-цистеїн кількості розчину) фармацевтично прийнятний наповнювач вода Значення рН розчину встановлювали на 8,5 із використанням гідроксиду натрію. Розчин зі встановленим рН захищали від світла. Розчин продували азотом протягом 20хв, після чого стерилізували фільтруванням. Композицію фасували в попередньо вимиті апірогенні пляшечки, які закривали попередньо вимитими попередньо стерилізованими пробками з тефлоновим покриттям. За допомогою обтискних щипців на пробках закріпляли ковпачки. Стерилізацію фільтруванням та фасування виконували в камері з азотною атмосферою (вміст кисню 5% (об'єми.)). Пляшечки, заповнені розчином, піддавали термічній стерилізації.