3-моноетаноламіносукциноїламідо-n-(3′,4′-диметилфеніл)антранілова кислота, що проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових хімічних сполук. Синтезована 3-метиламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілова кислота загальної формули UA 110478 C2 (12) UA 110478 C2 COOH N HOH2CH2CHNOC(H2C)2OCHN CH3 H CH3 , яка виявляє високу протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. UA 110478 C2 5 10 15 20 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до синтезу 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Пошук нових засобів з широким спектром фармакологічної дії є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомий цілий ряд лікарських засобів синтетичного походження, кожен з яких має свою домінуючу дію: фурацилін (протигрибкова дія), натрію диклофенак (протизапальна дія), анальгін (анальгетична дія), гіпотіазид (діуретична дія) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2006. - С. 852, 170, 159, 499). До недоліків зазначених засобів можна віднести, зокрема, наявність у тій чи іншій мірі негативної побічної дії. У комплексному лікуванні виникає необхідність призначення хворому одночасно декількох лікарських засобів з моноспрямованою фармацевтичною дією, внаслідок чого загальна побічна дія підсилюється. За прототип вибрано - 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)антранілову кислоту, яка проявляє протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність (Деклараційний патент на винахід № 65875 А (Україна) МПК: С07С 229/58, А61К 31/195. Заявлено 17.06.2003. Опубліковано 15.04.2004. Бюлетень № 4). Сполука за прототипом має широкий спектр дії, проте ступінь фармацевтичної активності та спектр дії може бути реально підвищений та розширений. В основу винаходу поставлено задачу по створенню нової хімічної сполуки, що проявляє підвищену протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нової індивідуальної хімічної сполуки 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілової кислоти формули: COOH N HOH2CH2CHNOC(H2C)2OCHN CH3 H CH3 25 30 35 40 45 50 , яка проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Речовина, яка заявляється, утворена взаємодією моноетаноламіду 3-карбокси-2хлорсукцинанілової кислоти та 3,4-ксилідину у присутності калію карбонату та міді оксиду при нагріванні реакційної суміші до 180-220 °C без розчинників. 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілова кислота - порошок світло-зеленого кольору, погано розчинний у воді, гексані, добре розчинний в етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧспектроскопії, а індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Суміш 3,14 г (0,01 моль) моноетаноламіду 3-карбокси-2-хлорсукцинанілової кислоти, 1,21 г (0,01 моль) 3,4-ксилідину, 1,38 г (0,01 моль) безводного калію карбонату, 0,010 г (0,0005 моль) міді оксиду нагрівають при температурі 180-200 °C протягом 2 годин. Після охолодження до реакційної маси додають 15 мл 50 % водного етанолу із активованим вугіллям, кип'ятять 15 хвилин та швидко фільтрують крізь складчастий фільтр. Фільтрат підкислюють кислотою хлористоводневою до рН~3. Осад, який випав, відфільтровують, промивають водою та сушать. Вихід 3,75 г (94 %), Тпл. 194-195 °C, М.м. 399,446 Бруто-формула: C21H25N3O5 Розраховано: С, % 63,14; N, % 10,51; Н, % 6,31. Знайдено: С, % 63,02; N, % 10,59; Н, % 6,39. -1 ІЧ-спектру KBr, см : 3344, 2958, 2945, 1710, 1642, 1602, 1570, 1412, 1235. Rf: 0,38 в системі (ацетон-хлороформ-гексан-етанол 2:1:2:1). Приклад 2. Вивчення протизапальної активності заявленої сполуки проводилося на моделі каррагенінового набряку у мишей (Яковлева Л.В., Зупанец И.А. Использование модели каррагенинового отека у мышей при поиске противовоспалительных средств // Деп. в УкрНИИНТИ 07.07.87. - № 1908. - Ук. 87). Як критерії фармакологічної активності вибрано ізоефективну дозу (DE 50), при якій фармакологічний ефект набуває 50 % випадків у експериментальній групі тварин; рівень гострої 1 UA 110478 C2 DL 50 5 DE 50 ); відносний токсичності (DL50); терапевтичний індекс ТІ (показник відношення терапевтичній індекс. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) у порівнянні з 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)анграніловою кислотою (прототип) та натрію диклофенаком наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Протизапальна активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з прототипом та натрію диклофенаком Сполука Сполука 1 Прототип Натрію диклофенак 10 15 20 >6500 >2700 Терапевтичний індекс (ТІ) >1224 >259,6 Відносний TI по вольтарену 27,2 5,7 360 45,0 1 DE50, мг/кг DL50, мг/кг 5,31 10,4 8,0 Як видно за даними таблиці 1, сполука 1 має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує натрію диклофенак у 27,2 рази, а прототип у 4,77 рази. Приклад 3. Вивчення анальгетичної активності 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'диметилфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) проводилося за методом "оцтових корчей" у білих лабораторних щурів масою 150-180 г. Корчі були викликані внутрішньочеревним введенням 0,75 % оцтової кислоти у дозі 1 мл на 100 г маси тіла тварини. Підрахунок кількості корчей проводили через 15 хвилин після введення розчину оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Як критерії фармакологічної активності вибрано ізоефективну дозу (DE 50), при якій анальгетичний ефект набуває 50 % випадків у експериментальній групі тварин; рівень гострої токсичності (DL50); терапевтичний індекс (ТІ); відносний терапевтичній індекс. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності сполуки 1 у порівнянні з прототипом та анальгіном наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Анальгетична активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з прототипом та анальгіном Сполука Сполука 1 Прототип Анальгін 25 30 DE50, мг/кг DL50, мг/кг 6,00 14,1 55 >6500 >2700 1197 Терапевтичний індекс (ТІ) 1083,33 191,49 21,76 Відносний ТІ по анальгіну 49,79 8,78 1 Як видно за даними таблиці 2, сполука 1 за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін в 49,79 рази, а прототип у 5,67 рази. Приклад 4. Вивчення діуретичної активності проводили за методою Е.Б. Берхіна (Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек / Хим. - фармац. журн. 1977. - Т. 11, № 5. - С. 3-11.) на білих щурах лінії Вістар масою 120-160 г. Кожна серія складалася з 7 тварин. Кожну з досліджених сполук вводили у дозі 50 мг/кг у водному розчині із розрахунку 3 мл води на кожні 100 г ваги тварини. Сечу збирали кожну годину протягом 4 годин. Як критерій фармакологічної активності вибрано об'єм сечі дослідних тварин, який розраховано у відсотках у порівнянні з контролем. Результати вивчення діуретичної дії сполуки 1, прототипу та гіпотіазиду наведені у таблиці 3. 35 2 UA 110478 C2 Таблиця 3 Діуретична активність сполуки 1 у порівнянні з прототипом та гіпотіазидом. Сполука Сполука 1 Прототип Гіпотіазид 5 10 15 Діуретична активність, в % к контролю 470 не виявляє 212 DL50, мг/кг >6500 >2700 320 Як видно за даними таблиці 3, сполука 1 за діуретичною дією перевищує гіпотіазид у 2,22 рази. Заявлена сполука є у 20,31 рази менш токсичною ніж гіпотіазид. Прототип даних фармакологічних властивостей в умовах експерименту не виявив. Приклад 5. Визначення протигрибкової активності проводилось у дослідах in vitro за відомою методикою (Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Бригера, - 3-е изд. перераб. и доп. - М.: Медицина, 1982. - 462 с.). Для вирощування грибів використовувалось середовище Сабуро (рН=6,5-6,7). Навантаження складало 500-600 репродуктивних тілець штамів Candida albicans в 1 мл середовища. Протигрибкову дію оцінювали за мінімальною мікостатичною концентрацією (ММК), вираженою в мкг/мл. Результати вивчення протигрибкової активності та токсичності 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) у порівнянні з 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)антраніловою кислотою (прототип) та фурациліном наведені в таблиці 4. Таблиця 4 Протигрибкова активність відносно Candida albicans та токсичність сполуки 1, прототипу та фурациліну Сполука Сполука 1 Прототип Фурацилін (нітрофурал) 20 25 30 ММК (мкг/мл) 11,5 не виявляє 64,0 DL50, мг/кг >6500 >2700 82,5 Як видно за результатами дослідження, наведеними у таблиці 4, сполука 1 інгібує ріст Candida albicans у концентрації у 5,57 рази меншій ніж фурацилін. Прототип не проявляє протигрибкову дію у відношенні Candida albicans. В результаті експерименту встановлено також, що заявлена сполука є менш токсичною, ніж наведений препарат порівняння та прототип. Таким чином, заявлена сполука 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3’,4’диметилфеніл)антранілова кислота проявляє широкий спектр фармакологічної дії: протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову. За окремими видами активності вона перевищує дію препаратів порівняння натрію диклофенаку, анальгіну, гіпотіазиду та фурациліну. Заявлена сполука може знайти застосування у медичній практиці при створенні лікарських засобів у різних лікарських формах для лікування інфекційних та запальних процесів, а також середньої сили больових синдромів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 Застосування 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілової кислоти як протизапального, анальгетичного, діуретичного та протигрибкового агента. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3