Бензазепінова сполука

Реферат: Запропонована сполука, яка використовується як засіб для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з рецептором 5-НТ2с, зокрема нетримання сечі, такого як стресове нетримання сечі, ургентне нетримання сечі, змішане нетримання сечі і тому подібне, статевої дисфункції, такої як синдром еректильної дисфункції і тому подібне, ожиріння і тому подібне. UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки Даний винахід стосується бензазепінової сполуки, яку використовують як активний інгредієнт фармацевтичної композиції, зокрема, фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з рецептором 5-HT2C, зокрема, нетримання, такого як стресове нетримання сечі, ургентне нетримання сечі, змішане нетримання сечі і тому подібне, статева дисфункція, така як синдром еректильної дисфункції і тому подібне, ожиріння і тому подібне. Рівень техніки Рецептор серотоніну 2C (5-HT2C) є одним з рецепторів серотоніну, трансмітера, пов'язаного з різними фізіологічними функціями в біологічному організмі. Його експресія була визначена, головним чином, в центральній нервовій системі (головний мозок/спинний мозок). Анорексигенна дія є, як відомо, фізіологічною функцією центрального рецептора 5-HT2C, і повідомлялося про дію різних агоністів рецептора 5-HT2C, що знижує споживання корму у щурів (непатентні документи 1 і 2). Крім того, було підтверджено, що дія, направлена проти ожиріння у людей, виявляється внаслідок анорексигенної дії агоніста рецептора 5-HT2C (непатентний документ 3). Центральний рецептор 5-HT2C залучений до контролювання функцій периферичного нерва, і повідомлялося, що пеніальна ерекція у щурів викликається агоністом рецептора 5-HT2C (непатентний документ 4), і що проміжок часу від введення до еякуляції збільшується в експерименті дослідження поведінки мавп при спаровуванні (непатентний документ 5). Крім того, повідомлялося, що агоніст рецептора 5-HT2C збільшує уретральну резистентність у випадку, коли внутрішньочеревний тиск у щурів підвищений (непатентний документ 6). При цьому повідомлялося, що в моделях хвороби з нейропатичним/запальним болем у щурів ефективність демонструється при інтраспінальному введенні агоніста рецептора 5-HT2C (непатентні документи 7 і 8). Для агоніста рецептора 5-HT2C розглядалися різні клінічні застосування, зокрема, як лікарські засоби, направлені проти ожиріння, лікарські засоби для лікування еректильної дисфункції у чоловіків, лікарські засоби для лікування передчасної еякуляції, лікарські засоби для лікування нетримання сечі при напруженні, лікарські засоби для лікування нейропатичного/запального болю або тому подібне. Як агоніст рецептора 5-HT2C повідомлялося про похідне бензазепіну, і як похідні трициклічного бензазепіну відомі, наприклад, сполука А (патентний документ 1) і сполука В (патентний документ 2). [Хімічна структура 1] Як інші агоністи рецептора 5-HT2C повідомлялося про біциклічні похідні бензазепіну (патентний документ 3, патентний документ 4 і патентний документ 5). Як 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-1H-азепіно[4,5-g]хінолінове похідне або 3,4,6,7,9,10гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепінове похідне, що являє собою трициклічне похідне бензазепіну, сполука формули (AA) є відомою як модулятор допаміну D3 і використовується для лікування від зловживання основними наркотичними речовинами і від наркотичної залежності (патентний документ 6). [Хімічна структура 2] Крім того, в цьому документі, наступні сполуки описані як проміжні сполуки в синтезі сполуки формули (AA). [Хімічна структура 3] 1 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Крім того, є повідомлення про взаємозв'язок структури і активності конкретної сполуки формули (AA) (непатентний документ 9), і в цьому повідомленні указано, що наступну сполуку використовували в отриманні сполуки формули (AA). [Хімічна структура 4] Більше того, є повідомлення про антагоніст рецептора 5-HT6 (непатентний документ 10), і в ньому указано, що для сполуки, приведеної нижче, ефективність відносно рецептора 5-HT6 втрачається при перетворенні кільця, конденсованого з бензазепіном, з 5-членного кільця в 6членне кільце. [Хімічна структура 5] Однак, в документах, в яких описані такі трициклічні похідні бензазепіну, відсутній опис активності 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-1H-азепіно[4,5-g]хінолінового похідного або 3,4,6,7,9,10гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепінового похідного як агоніста рецептора 5-HT2C. [Документ відомого рівня техніки] [Патентний документ] [Патентний документ 1] WO 2002/074746 [Патентний документ 2] WO 2003/086306 [Патентний документ 3] WO 2005/042490 [Патентний документ 4] WO 2005/042491 [Патентний документ 5] WO 2005/003096 [Патентний документ 6] WO 2005/118549 [Непатентний документ] [Непатентний документ 1] Obesity, 2008, vol. 17, pp. 494-503 [Непатентний документ 2] Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2002, vol. 26, pp. 441-449 [Непатентний документ 3] Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, vol. 325, pp. 577-587 [Непатентний документ 4] European Journal of Pharmacology, 2004, vol. 483, pp. 37-43 [Непатентний документ 5] Psychopharmacology, 1993, vol. 111, pp. 47-54 [Непатентний документ 6] American Journal of Physiology: Renal Physiology, 2009, vol. 297, pp. 1024-1031 [Непатентний документ 7] Pain, 2004, vol. 108, pp. 163-169 [Непатентний документ 8] Anesthesia and Analgesia, 2003, vol. 96, pp. 1072-1078 [Непатентний документ 9] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, pp. 901-907 [Непатентний документ 10] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, pp. 56985700 [Суть винаходу] [Задачі, що вирішуються за допомогою винаходу] Запропонована бензазепінова сполука, яка може бути використана як активний інгредієнт фармацевтичної композиції, зокрема, фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з рецептором 5-HT2C, зокрема, нетримання, такого як 2 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 стресове нетримання сечі, ургентне нетримання сечі, змішане нетримання сечі і тому подібне, статева дисфункція, така як синдром еректильної дисфункції і тому подібне, ожиріння і тому подібне. [Засоби рішення задачі] Автори даного винаходу ретельно вивчили сполуки, які мають активність агоніста рецептора 5-HT2C, і в результаті виявили, що бензазепінова сполука за даним винаходом має активність агоніста рецептора 5-HT2C, що дозволило оформити даний винахід. Тобто, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) або її сіль і фармацевтично прийнятний інертний наповнювач. [Хімічна структура 6] (де 1a 1b R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, або об'єднані з утворенням оксо, 2a 2b R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, який може бути заміщений -O-C1-6 алкілом, 3 R являє собою -H, C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C3-8 циклоалкіл, арил, який може бути заміщений, -SO2-C1-6 алкіл або гетерокільце, яке може бути заміщене, 4 R являє собою -H, галоген, ціано, C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C2-6 алкеніл, арил, який може бути заміщений, C3-8 циклоалкіл, який може бути заміщений, ароматичне гетерокільце або гетерокільце, що містить кисень, 5 R являє собою -H, галоген, C1-6 алкіл, C3-8 циклоалкіл, арил або ароматичне гетерокільце, 6 7 R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, A B X являє собою -C(R )(R )- або -O-, і A B R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл.) Крім того, даний винахід стосується сполуки формули (II) або її солі. [Хімічна структура 7] (де 11a 11b R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, або об'єднані з утворенням оксо, 21a 21b R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, який може бути заміщений -O-C1-6 алкілом, 31 R являє собою -H, C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C 3-8 циклоалкіл, арил, який може бути заміщений, -SO2-C1-6 алкіл або гетерокільце, яке може бути заміщене, 41 R являє собою -H, галоген, ціано, C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C 2-6 алкеніл, арил, який може бути заміщений, C3-8 циклоалкіл, який може бути заміщений, ароматичне гетерокільце або гетерокільце, що містить кисень, 51 R являє собою -H, галоген, C1-6 алкіл, C3-8 циклоалкіл, арил або ароматичне гетерокільце, 61 71 R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, 1 A1 B1 X являє собою -C(R )(R )- або -O-, і A1 B1 R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл, за умови, що 3 UA 110479 C2 11a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11b 21a 21b 41 51 61 71 1 (i) у випадку, коли R , R , R , R , R , R , R і R являють собою, відповідно, -H, і X 31 являє собою -O-, R являє собою групу, іншу, ніж -H, -CO-метил або -SO2-метил, і 11a 11b 21a 21b 41 51 61 71 (ii) у випадку, коли R і R об'єднані з утворенням оксо, R , R , R , R , R і R 1 31 являють собою, відповідно, -H, і X являє собою -O-, R являє собою групу, іншу, ніж -H або метил.) Крім того, у випадку, коли символи в будь-якому з формул в даному описі використовуються також в інших формулах, ті ж самі символи мають ті ж самі значення, якщо конкретно не вказане інше. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювань, пов’язаних з рецептором 5-HT2C, яка містить сполуку формули (I) або її сіль або сполуку формули (ІI) або її сіль. У зв'язку з цим, фармацевтична композиція включає засіб для профілактики або лікування захворювань, пов’язаних з рецептором 5-HT2C, яка містить сполуку формули (I) або її сіль, або сполуку формули (ІI) або її сіль. Більше того, даний винахід стосується використання сполуки формули (I) або її солі або сполуки формули (II) або її солі для отримання фармацевтичної композиції для профілактики або лікування захворювань, пов’язаних з рецептором 5-HT2C; сполуки формули (I) або її солі, або сполуки формули (II) або її солі для профілактики або лікування захворювань, пов’язаних з рецептором 5-HT2C; і способу профілактики або лікування захворювань, пов’язаних з рецептором 5-HT2C, що включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (I) або її солі або сполуки формули (II) або її солі. При цьому, "суб'єктом" є людина або інші тварини, які потребують профілактики або лікування, і в одному варіанті здійснення, є людина, потребуюча профілактики або лікування. Крім того, сполука формули (ІI) або її сіль охоплюються сполукою формули (I) або її сіллю. Відповідно, в даному описі, інтерпретація сполуки формули (I) включає інтерпретацію сполуки формули (II). [Ефекти винаходу] Сполука формули (I) або її сіль або сполука формули (ІI) або її сіль має активність агоніста рецептора 5-HT2C і може бути використана як засіб для профілактики або лікування захворювань, пов’язаних з рецептором 5-HT2C. У цьому документі, приклади захворювань, пов'язаних з рецептором 5-HT2C, включають нетримання, таке як стресове нетримання сечі, ургентне нетримання сечі, змішане нетримання сечі і тому подібне, статеву дисфункцію, таку як синдром еректильної дисфункції і тому подібне, ожиріння і тому подібне. [Варіанти здійснення винаходу] Далі даний винахід описаний більш детально. У даному описі, "алкіл" включає прямий алкіл і розгалужений алкіл. Відповідно, "C1-6 алкіл" являє собою прямий або розгалужений алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, і його конкретні приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил, гексил і тому подібне, в іншому варіанті здійснення, метил, етил, пропіл, ізопропіл, в наступному варіанті здійснення, метил, етил, в ще одному варіанті здійснення, метил, і, в ще одному варіанті здійснення, етил. "Алкілен" являє собою бівалентну групу, утворену видаленням будь-якого одного атома водню в описаному вище "алкілі". Відповідно, "C1-6 алкілен" являє собою прямий або розгалужений алкілен, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, і його конкретні приклади включають метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, диметилметилен, етилметилен, метилетилен, диметилетилен, етилетилен і тому подібне, в іншому варіанті здійснення, метилен, етилен, і в наступному варіанті здійснення метилен. "Арил" являє собою моноциклічну-трициклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву групу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Його конкретні приклади включають феніл і нафтил, в іншому варіанті здійснення, феніл, і в наступному варіанті здійснення, нафтил. "Циклоалкіл" являє собою насичену вуглеводневу кільцеву групу, циклоалкіл може мати місточковий зв'язок і може бути конденсований з бензольним кільцем, і частина зв'язків може бути ненасиченою. Відповідно, конкретні приклади "C3-8 циклоалкілу" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил, циклооктадієніл, норборніл, біцикло[2,2,2]октил, інданіл, інденіл, 1,2-дигідронафтил, 1,2,3,4тетрагідронафтил і тому подібне. "Гетерокільце" являє собою моновалентну 3-15-членну групу, в іншому варіанті здійснення, 5-10-членну, моноциклічну-трициклічну гетероциклічну групу, що містить 1-4 гетороатоми, вибраних з кисню, сірки і азоту, і включає насичене кільце, ароматичне кільце і його частково гідровану кільцеву групу. Кільцевий атом, сірка або азот, може бути окислений з утворенням 4 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 оксиду або діоксиду. Їх конкретні приклади включають моноциклічні ароматичні гетерокільця, такі як піроліл, фурил, тієніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і тому подібне, біциклічні ароматичні гетерокільця, такі як індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотієніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, хіназолініл, фталазиніл, бензотіадіазоліл і тому подібне, трициклічні ароматичні гетерокільця, такі як карбазоліл, дибензо[b, d]фураніл, дибензо[b, d]тієніл і тому подібне, моноциклічні неароматичні гетерокільця, такі як азетидиніл, піролідиніл, піперидил, піперазиніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіридиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, діоксоланіл, діоксаніл, тетрагідротіопіраніл і тому подібне, біциклічні неароматичні гетерокільця, такі як индолініл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроизохіноліл, дигідробензимідазоліл, тетрагідробензимідазоліл, тетрагідрохіноксалініл, дигідрохіноксалініл, дигідробензоксазоліл, дигідробензоксазиніл, дигідробензофурил, хроманіл, хроменіл, метилендіоксифеніл, етилендіоксифеніл і тому подібне, сполучені місточковим зв'язком гетерокільця, такі як хінуклідиніл і тому подібне, в іншому варіанті здійснення, 5-10-членне моноциклічне-біциклічне гетерокільце, в наступному варіанті здійснення, 5-6-членне моноциклічне гетерокільце, і в ще одному варіанті здійснення, 5-6-членне моноциклічне ароматичне гетерокільце. "Ароматичне гетерокільце" являє собою 5-10-членное моноциклічне-біциклічне ароматичне гетерокільце з числа вищезгаданих "гетерокілець", і конкретні приклади включають піроліл, фурил, тієніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотієніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, хіназолініл, фталазиніл, і тому подібне, і в іншому варіанті здійснення, фурил, тієніл, піразоліл, тіазоліл, піридил, піримідиніл і піразил. "Циклічний аміно" являє собою 5-7-членное неароматичне гетерокільце, серед вищезгаданих "гетерокілець", що має ділянку зв’язування на атомі азоту, і його конкретні приклади включають піролідиніл, піперидил, піперазиніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл і тіоморфолініл. "Гетерокільце, що містить кисень" являє собою моновалентну групу неароматичного 5-6членного кільця, яке може бути конденсоване з бензольним кільцем, що містить один або два атоми кисню як атоми, які утворюють кільце. Його конкретні приклади включають тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, діоксоланіл, діоксаніл, дигідробензофураніл, дигідрохроменил, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, дигідродіоксиніл, дигідробензодіоксиніл, дигідропіраніл, діоксиніл, хроменіл і бензодіоксиніл. "Галоген" означає -F, -Cl, -Br або -I, і в іншому варіанті здійснення, -F, -Cl або -Br. "Галоген-C1-6 алкіл" являє собою C1-6 алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену, і його конкретні приклади включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, фторетил, хлоретил, брометил, фторпропіл, дихлорпропіл, фторхлорпропіл і тому подібне, і в іншому варіанті здійснення, дифторметил, трифторметил, дифторетил, трифторетил і фторпропіл. У даному описі, вираження "який може бути заміщений" означає незаміщений або заміщений 1-5 замісниками. Крім того, якщо є множина замісників, замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Конкретні приклади замісника для "C1-6 алкілу, який може бути заміщений", "C1-6 алкілену, який може бути заміщений", "(C3-8) циклоалкілу, який може бути заміщений", "арилу, який може 3 4 бути заміщений", або "гетерокільця, яке може бути заміщене", в R і R включають аміно, нітро, ціано, галоген, C1-6 алкіл, галоген-C1-6 алкіл, -OH, -C1-6 алкілен-ОН, -O-C1-6 алкіл, -C1-6 алкілен-OC1-6 алкіл, -C1-6 алкілен-циклоалкіл, -C1-6 алкілен-арил, -C1-6 алкілен-гетерокільце, -CO-C1-6 алкіл, 8 9 -CO-C1-6 алкілен-O-C1-6 алкіл, -CO-циклоалкіл, -CO-арил, -CO-NR R , -CO-O-C1-6 алкіл, -CO-O-C16 алкілен-арил, -SO2-C1-6 алкіл, арил, гетерокільце і тому подібне. 8 9 У даному документі R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або C1-6 алкіл. У іншому варіанті здійснення, приклади замісника для "C1-6 алкілу, який може бути 3 заміщений", в R включають: (1) галоген, Z (2) оксо, -OH і -O-R , 5 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (3) -О-(феніл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, Z Z що включає R , -O-R , галоген і ціано), (4) -О-ароматичне гетерокільце, Z (5) аміно, який може бути заміщений одним або двома R , (6) феніл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що Z Z включає R , -O-R , галоген і ціано, Z (7) C3-8 циклоалкіл, який може бути заміщений R , (8) гетерокільце, що містить кисень, яке може бути заміщене галогеном, Z (9) циклічний аміно, який може бути заміщений R , і (10) ароматичне гетерокільце, в якому C1-6 алкіл може бути заміщений одним або декількома замісниками. Z Крім того, в цьому документі R являє собою C1-6 алкіл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає галоген, -O-C1-6 алкіл, C3-8 циклоалкіл і феніл (в якому феніл може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що складається з галогену і -O-C1-6 алкілу). У іншому варіанті здійснення, приклади замісника для "арилу, який може бути заміщений", в 3 R включають галоген, і арил може бути заміщений одним або декількома замісниками. У наступному варіанті здійснення, приклади замісника для "C1-6 алкілу, який може бути 4 заміщений", в R включають галоген і арил, і C1-6 алкіл може бути заміщений одним або декількома замісниками. У ще одному варіанті здійснення, приклади замісника "арилу, який може бути заміщений", в 4 R включають галоген, C1-6 алкіл і -O-C1-6 алкіл, і арил може бути заміщений одним або декількома замісниками. Деякі варіанти здійснення сполуки формули (I) або її солі представлені нижче. 1a 1b (1) Сполука або її сіль, де R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H 1a 1b або метил. У іншому варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R і R являють собою, 1a відповідно, -H. У наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою -H, і 1b 1a 1b R являє собою метил. У ще одному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R і R об'єднані з утворенням оксо. 2a 2b (2) Сполука або її сіль, де R являє собою -H, і R являє собою -H або C1-6 алкіл. У іншому 2a 2b варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою -H і R являє собою -H або метил. У 2a 2b наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R і R являють собою, відповідно, -H. 3 (3) Сполука або її сіль, де R являє собою C1-6 алкіл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає (a)-(е), нижче: (a) галоген, (b) -O-C1-6 алкіл, (с) фенокси, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає галоген і ціано, (d) гетерокільце, що містить кисень, і (е) феніл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає C1-6 алкіл, який може бути заміщений -O-C1-6 алкілом, галогеном і -O-C1-6 алкілом. 3 У іншому варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою C1-6 алкіл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає (f)-(j), нижче: (f) фтор, (g) метокси, етокси, (h) фенокси, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає фтор і ціано, (i) тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або дигідробензодіоксиніл, і (j) феніл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, метил і метоксиметил. 3 У іншому варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою ізобутил. У іншому 3 варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою етил або пропіл, який відповідно заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, яка містить фтор, метокси і 3 етокси. У наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою етил, заміщений фенокси, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з 3 групи, що включає фтор і ціано. У ще одному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою метил, заміщений групою, вибраною з групи, яка містить тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл і дигідробензодіоксиніл. У ще одному варіанті здійснення, сполука або її сіль, 3 де R являє собою метил, заміщений фенілом, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, метил і метоксиметил. 4 (4) Сполука або її сіль, де R являє собою -H, галоген або C3-8 циклоалкіл. У іншому варіанті 4 здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою -H, бром або циклопропіл. У наступному 4 варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою -H. У наступному варіанті здійснення, 4 сполука або її сіль, де R являє собою бром. У ще одному варіанті здійснення, сполука або її 4 сіль, де R являє собою циклопропіл. 6 UA 110479 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5) Сполука або її сіль, де R являє собою -H або C1-6 алкіл. У іншому варіанті здійснення, 5 сполука або її сіль, де R являє собою -H або метил. У наступному варіанті здійснення, сполука 5 або її сіль, де R являє собою -H. 6 7 (6) Сполука або її сіль, де R і R є однаковими або різними і, кожний, являють собою -H або 6 7 метил. У іншому варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою метил і R являє 6 7 собою -H. У наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R являє собою -H і R являє 6 7 собою метил. У ще одному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де R і R являють собою, відповідно, -H. (7) Сполука або її сіль, де X являє собою -CH2- або -O-. В іншому варіанті здійснення, сполука або її сіль, де X являє собою -CH2-. В наступному варіанті здійснення, сполука або її сіль, де X являє собою -O-. (8) Сполука або її сіль, яка являє собою сполучення двох або більше (1)-(7), як описано вище. Сполука або її сіль, як описано вище в (8), яка являє собою сполучення двох або більше (1)(7), як описано вище, включено в даний винахід, і наступні варіанти здійснення, включаючи конкретні приклади, можуть бути проілюстровані, як показано нижче. 3 (9) Сполука або її сіль, де R являє собою -H, C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C3-8 циклоалкіл, арил, який може бути заміщений, -SO2-C1-6 алкіл або гетерокільце, що містить 4 кисень, і R являє собою -H, галоген, ціано, C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C2-6 алкеніл, арил, який може бути заміщений, C3-8 циклоалкіл, ароматичне гетерокільце або гетерокільце, що містить кисень. 3 (10) Сполука або її сіль як описано в (9), де R являє собою групу, іншу, ніж -H, метил, -COметил або -SO2- метил. 1a 1b 2a 2b (11) Сполука або її сіль, як описано в (10), де R являє собою -H або метил, і R , R , R , 5 6 7 R , R і R являють собою, відповідно, -H. 4 (12) Сполука або її сіль, як описано в (11), де R являє собою -H, галоген або C3-8 циклоалкіл. 4 (13) Сполука або її сіль, як описано в (12), де R являє собою циклопропіл. 3 (14) Сполука або її сіль, як описано в (13), де R являє собою C1-6 алкіл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає (a) галоген, (b) -OC1-6 алкіл, (с) фенокси, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає галоген і ціано, (d) гетерокільце, що містить кисень, і (е) феніл, який може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з групи, що включає C1-6 алкіл, який може бути заміщений -O-C1-6 алкілом, галогеном і -O-C1-6 алкілом. (15) Сполука або її сіль, як описано в будь-якому з (1)-(14), де X являє собою -CH2- або -O-. В іншому варіанті здійснення, сполука або її сіль, як описано в будь-якому з (1)-(14), де X являє собою -O-. В ще одному варіанті здійснення, сполука або її сіль, як описано в будь-якому з (1)(14), де X являє собою -CH2-. Приклади конкретних сполук, включених в сполуку формули (I) або її сіль, включають: 11-циклопропіл-1-(2-метоксіетил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-1H-азепіно[4,5-g]хінолін, 4-(3-метоксипропіл)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2-метоксіетил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2-етоксіетил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(3-метоксипропіл)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(3-фторпропіл)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 1-ізобутил-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-1H-азепіно[4,5-g]хінолін, 5-бром-4-(2-метоксіетил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-[(2S)-тетрагідрофуран-2-ілметил]-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-[(2R)-2-метоксипропіл]-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2-фторбензил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-[(2S)-3-фтор-2-метоксипропіл]-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 4-(3-хлорбензил)-5-циклопропіл-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(тетрагідро-2H-піран-3-ілметил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2-ілметил)-2,3,4,6,7,8,9,10октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2-феноксіетил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 7 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-циклопропіл-4-(2-метилбензил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(3-метилбензил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2,5-дифторбензил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-[3-(метоксиметил)бензил]-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 4-(5-хлор-2-фторбензил)-5-циклопропіл-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-ілметил)-2,3,4,6,7,8,9,10октагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін, (3S)-5-циклопропіл-4-(2-метоксіетил)-3-метил-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 4-[2-(5-циклопропіл-2,3,7,8,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-4(6H)-іл)етокси]3,5-дифторбензонітрил, 5-циклопропіл-4-(3-метоксибензил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, 5-циклопропіл-4-(3,5-дифторбензил)-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін, і 5-циклопропіл-4-[(2R)-2-етоксипропіл]-2,3,4,6,7,8,9,10-октагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін і їх солі. Сполука формули (I) може існувати в формі таутомерів або геометричних ізомерів, залежно від типу замісників. У даному описі, сполука формули (I) буде описана тільки у вигляді одного ізомеру, хоч даний винахід включає і інший ізомер, такий як виділені форми ізомерів або їх суміші. Крім того, в деяких випадках сполука формули (I) може мати асиметричні атоми вуглецю або аксіальну асиметрію, і, відповідно, воно може існувати у вигляді оптичних ізомерів. Даний винахід включає обидві виділені форми оптичних ізомерів сполуки формули (I) або їх суміш. Крім того, даний винахід також включає фармацевтично прийнятні проліки сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні проліки являє собою сполуку, яка містить групу, яка може бути перетворена в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або тому подібне, за допомогою сольволізу або в фізіологічних умовах. Приклади групи, яка утворює проліки, включають групи, описані в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) і Pharmaceutical Research і Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), vol. 7, 163-198. Крім того, сіль сполуки формули (I) являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I) і може утворювати сіль, отриману додаванням кислоти, або сіль, отриману за допомогою основи, залежно від типу замісників. Конкретні приклади включають солі додавання неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібне, і органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота і тому подібне, і солі з неорганічними основами, такими як натрій, калій, магній, кальцій, алюміній і тому подібне, або з органічними основами, такими як метиламін, етиламін, етаноламін, лізин, орнітин і тому подібне, солі з різними амінокислотами або похідними амінокислот, таких як ацетиллейцин і тому подібне, солі амоній і так далі. Крім того, даний винахід також включає різні гідрати або сольвати, і поліморфні кристалічні речовини сполуки формули (I) і її солі. Далі, даний винахід також включає сполуку, мічені різними радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. (Способи отримання) Сполука формули (I) і її сіль може бути отримана, використовуючи властивості, основані на основній структурі або типі її замісників, і застосовуючи різні відомі способи синтезу. У процесі отримання, на стадії перетворення вихідної речовини в проміжну сполуку може бути ефективною заміна релевантної функціональної групи на відповідну захисну групу (групу, яка може бути легко перетворена в функціональну групу), залежно від типу функціональної групи в способі отримання в деяких випадках. Захисна група для такої функціональної групи може включати, наприклад, захисні групи, описані в “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., 2006)", P. G. M. Wuts and T. W. Greene, і одна з них може бути вибрана і використана по мірі необхідності залежно від реакційних умов. У цьому вигляді методу, бажана сполука може 8 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 бути отримана введенням захисної групи, проведенням взаємодії і, при необхідності, видаленням захисної групи. Крім того, проліки сполуки формули (I) можуть бути отримані введенням певної групи або проведенням взаємодії з використанням отриманої сполуки формули (I) на стадії перетворення вихідної речовини в проміжну сполуку так само, як у разі вищезгаданої захисної групи. Взаємодія може бути здійснена, використовуючи способи, відомі фахівцеві в даній галузі, такі як звичайні етерифікація, амідування, дегідратація і тому подібне. Далі в цьому документі описані типові способи отримання сполуки формули (I). Кожний зі способів отримання може також бути здійснений згідно з посиланнями, прикладеними до даного опису. Крім того, способи отримання за даним винаходом не обмежуються приведеними нижче прикладами. [Хімічна структура 8] Сполука формули (I) може бути отримана видаленням Р, який являє собою захисну групу для аміногрупи. Захисною групою Р може бути будь-яка захисна група для аміногрупи, що звичайно використовується фахівцем в даній галузі, і звичайно використовують карбоніл, такий як трифторацетил і тому подібне; оксикарбоніл, такий як трет-бутилкарбоксил, етилкарбоксил, бензилкарбоксил і тому подібне; або сульфоніл, такий як метансульфоніл, п-толуолсульфоніл, трифторметансульфоніл, п-нітрофенілсульфоніл, 2,4-динітрофенілсульфоніл і тому подібне. Для видалення захисних груп на певній стадії можуть бути використані умови видалення захисних груп, що звичайно використовуються фахівцем в даній галузі. Наприклад, отримання може бути здійснене шляхом обробки кислотою, гідролізу, гідрування або тому подібне. Для обробки кислотою може бути використана, наприклад, трифтороцтова кислота, газоподібна хлористоводнева кислота, сірчана кислота або тому подібне. У випадку лужного гідролізу, можуть бути використані неорганічні основи (наприклад, NaOH, KOH, NaHCO 3, Cs2CO3 і тому подібне). У випадку кислотного гідролізу, можуть бути використані соляна кислота і тому подібне. Що стосується температури реакції, то взаємодія може бути здійснена в умовах від охолоджування льодом до нагрівання зі зворотним холодильником, і в умовах, які не дозволяють субстрату розкладатися. Як розчинник можуть бути використані, але цим не обмежуються, діоксан, тетрагідрофуран, дихлорметан, хлороформ, етилацетат, спирти (MeOH, EtOH, і тому подібне), N, N-диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), вода або розчинник, що складається з суміші цих речовин, і тому подібне. У випадку гідрування, взаємодія звичайно може бути здійснена в атмосфері водню в присутності каталізатора на основі паладію. Звичайно, взаємодія може бути здійснена в умовах від кімнатної температури до нагрівання зі зворотним холодильником, і в умовах, які не дозволяють субстрату розкладатися. Як розчинник можуть бути використані, але цим не обмежуються, ДМФ або спирти (MeOH, EtOH і тому подібне). Крім того, можуть бути використані умови для реакції видалення карбоксамідної групи, реакції видалення карбаматної групи, реакції видалення сульфонамідної групи, описані в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., 2006)", вище. 1a 1b 2a 2b 3 4 5 6 7 Різні замісники, вказані як групи в сполуці формули (I), R , R , R , R , R , R , R , R і R , можуть бути легко перетворені в інші функціональні групи, використовуючи сполуку формули (I) як вихідний продукт, або використовуючи синтетичну проміжну сполуку формули (I) як вихідну речовину, шляхом взаємодії, описаної в приведених далі прикладах, взаємодії, очевидної для фахівця в даній галузі, або її модифікованих способів. Наприклад, можуть бути довільно об'єднані і здійснені стадії, які звичайно використовуються фахівцем в даній галузі, такі як Оалкілування, N-алкілування, відновлення, гідроліз, амідування і тому подібне. (Отримання вихідної сполуки) Вихідний продукт для описаного вище способу отримання може бути отриманий, наприклад, наступним способом, описаним в приведених далі прикладах отримання способом, відомими способами або їх модифікованими способами. 9 UA 110479 C2 (Синтез вихідного продукту 1) [Хімічна структура 9] 5 10 15 20 25 30 Сполука, представлена загальною формулою (1), яка є вихідною речовиною для синтезу сполуки загальної формули (2), є комерційно доступним або може бути отримано способами, відомими фахівцеві в даній галузі. Крім того, сполука загальної формули (2) може бути отримана шляхом нітрування сполуки загальної формули (1). Наприклад, може бути використаний ряд відомих реакцій нітрування, приклади яких включають спосіб з використанням азотної кислоти, димлячої азотної кислоти, нітрату калію або тому подібне, в кислотному розчиннику, спосіб з використанням тетрафторборату нітронію і тому подібне. Крім того, сполука загальної формули (3) може бути отримана відновленням нітрогрупи сполуки загальної формули (2) до аміногрупи. Наприклад, може бути використаний ряд відомих способів відновлення, приклади яких включають спосіб з використанням гідридів металу, таких як алюмогідрид літію і тому подібне, спосіб з використанням відновленого заліза або тому подібного, і тому подібне. Крім того, може бути використане каталітичне гідрування із застосуванням металевих каталізаторів, таких як нікель Ренея, паладій, рутеній, родій, платина і тому подібне. (Синтез вихідного продукту 2) [Хімічна структура 10] Xa (де R являє собою C1-6 алкіл). Сполука загальної формули (4) може бути отримана галогенуванням сполуки загальної формули (3). Наприклад, може бути використаний ряд відомих реакцій галогенування, приклади яких включають спосіб з використанням N-бромсукциніміду або N-хлорсукциніміду і тому подібне. Потім, сполука загальної формули (5) може бути отримана зі сполуки загальної формули (4) шляхом реакції конденсації з використанням каталізатора на основі перехідного металу. Приклади реакції конденсації включають реакцію Хека. Реакційні умови для реакції Хека змінюються залежно від використовуваних вихідних речовин, розчинників і каталізаторів на основі перехідних металів, і можуть бути використані способи, відомі фахівцеві в даній галузі. Приклади переважного розчинника включають, але цим не обмежуються, ацетонітрил, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або ДМФ і тому подібне. Каталізатор на основі перехідного металу, переважно, являє собою комплекс паладію, і, більш переважно, відомі комплекси паладію, такі як ацетат паладію(II), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і тому подібне. Крім того, для даної реакції, для отримання 10 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 чудових результатів може бути доданий фосфорний ліганд (переважно, трифенілфосфін, три-отолілфосфін, три-трет-бутилфосфін, 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл або тому подібне). Також, дана реакція може забезпечити бажані результати в присутності основи, і основа, що використовується в цьому документі, особливо не обмежується в тій мірі, наскільки вона може бути корисною для реакції конденсації по даній реакції, однак, переважно, являє собою триетиламін, N, N-діізопропілетиламін і т. п. (Синтез вихідного продукту 3) [Хімічна структура 11] Сполука загальної формули (IIIa) може бути отримана проведенням реакції циклізації шляхом внутрішньомолекулярної амідної конденсації, виконуючи реакцію гідрування подвійного зв'язку сполук α,β-ненасичених складних ефірів загальної формули (5). У цій реакції, сполуку загальної формули (5) перемішують в присутності металевого каталізатора, звичайно протягом від 1 години до 5 днів, в розчиннику, інертному по відношенню до реакції, в атмосфері водню. Цю взаємодію звичайно виконують в області від охолоджування до нагрівання, переважно, при кімнатній температурі. Приклади розчинника, що використовується в цьому документі конкретно не обмежують, але включають спирти, такі як метанол, етанол, 2-пропанол і тому подібне, ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан і тому подібне, воду, етилацетат, ДМФ, ДМСО і їх суміші. Як каталізатор на основі металу, переважно, використовують каталізатори на основі паладію, такі як паладій на вугіллі, паладієва чернь, гідроксид паладію і тому подібне, каталізатори на основі платини, такі як платинова пластина, оксид платини і тому подібне, каталізатори на основі нікелю, такі як відновлений нікель, нікель Ренея і тому подібне, каталізатори на основі родію, такі як тетракістрифенілфосфін хлорродій і тому подібне, каталізатори на основі заліза, такі як відновлене залізо і тому подібне, і тому подібне. Замість газоподібного водню як джерело водню можуть бути використані мурашина кислота або форміат амонію в еквівалентній кількості або в надмірній кількості відносно сполуки загальної формули (5). 2b 2b Крім того, для сполуки, в якій R є іншим, ніж -H, група R , інша, ніж -H, може бути введена в бажане положення шляхом використання реакції електрофільного заміщення в α-положенні карбонілу з використанням основи або способом, який може бути звичайно використаний фахівцем в даній галузі для сполуки (IIIa). [Посилання] "Reductions in Organic Chemistry, 2nd Ed. (ACS Monograph: 188)" written by M. Hudlicky, ACS, 1996 (Синтез вихідного продукту 4) [Хімічна структура 12] Сполука загальної формули (IIIb) може бути отримана проведенням відновлення карбонільної групи сполуки загальної формули (IIIa). Цю взаємодію звичайно виконують в присутності відновлювального агента в розчиннику. Приклади розчинника, що використовується в цьому документі, особливо не обмежують, однак включають ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан і тому подібне, і ароматичні вуглеводні, такі як бензол, 11 UA 110479 C2 5 толуол, ксилол і тому подібне. Приклади відновлювального агента включають сполуки гідриду алюмінію, такі як алюмогідрид літію, біс(2-метоксіетокси)алюмогідрид натрію і тому подібне, і сполуки боргідриду, такі як боргідрид натрію, диборан, комплекс боран-тетрагідрофуран і тому подібне. (Синтез вихідного продукту 5) [Хімічна структура 13] 4a 10 15 20 (де R являє собою C1-6 алкіл, галоген-C1-6 алкіл, циклоалкіл, який може бути заміщений, або арил, який може бути заміщений, і Hal являє собою галоген). Сполука загальної формули (IIId) може бути отримана шляхом реакції конденсації сполуки загальної формули (IIIc). Наприклад, може бути використана реакція сполучення Сузукі (Suzuki), описана в наступних посиланнях, реакція Хека, описана для синтезу вихідного продукту 2 вище, або тому подібне. [Посилання] Chemical Reviews, vol. 95, № 7, р. 2457 (1995), Journal of American Chemical Society, vol. 127, р. 4685 (2005), Synlett, № 13, р. 2327 (2004), Tetrahedron letters, № 41, р. 4363 (2000) або Tetrahedron letters, № 43, р. 2695 (2002) Сполука загальної формули (IIId) також може бути отримана способом, описаним в приведених далі прикладах. (Синтез вихідного продукту 6) [Хімічна структура 14] 3a 25 30 35 3 (де R являє собою групу, іншу, ніж -H, в числі груп, визначених як R ). Сполука загальної формули (IIIe) може бути отримана алкілуванням, ацилуванням або тому подібна сполука загальної формули (IIIb). Відносно конкретних реакційних умов, то можуть бути використані умови, описані в наступних посиланнях. [Посилання] "Organic Functional Group Preparations" written by S. R. Sandler and W. Karo, 2nd Ed., vol. 1, Academic Press Inc., 1991 "Courses in Experimental Chemistry (5th Ed.), "edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen) Сполука загальної формули (IIIe) також може бути отримана способом, описаним в представлених далі прикладах, і способом, описаним для синтезу вихідного продукту 4, вище. (Синтез вихідного продукту 7) [Хімічна структура 15] 12 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 Сполука загальної формули (8) може бути отримана шляхом взаємодії сполуки загальної 1 формули (6) зі сполукою загальної формули (7). При цьому приклади відхідної групи L включають галоген, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси групи і тому подібне. У цій реакції, сполуку загальної формули (6) і сполуку загальної формули (7) використовують в еквівалентних кількостях, або будь-яку з них в надмірній кількості, і їх суміш перемішують при температурних умовах від охолоджування до нагрівання і кип’ятіння зі зворотним холодильником, переважно, при температурі від 0 °C до 80 °C, звичайно протягом від 0,1 годин до 5 днів, в розчиннику, інертному по відношенню до реакції, в присутності основи. Приклади розчинника, що використовується в цьому документі, особливо не обмежують, однак включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і тому подібне, ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан і тому подібне, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, хлороформ і тому подібне, ДМФ, ДМСО, етилацетат, ацетонітрил і їх суміш. Приклади основи включають органічні основи, такі як триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]-7-ундецен, н-бутиллітій і тому подібне, і неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, гідрид натрію, третбутоксид калію і тому подібне. У деяких випадках може бути зручним проведення реакції в присутності каталізатора міжфазного перенесення, такого як хлорид тетра-н-бутиламонію і тому подібне. Сполука загальної формули (IIIf) може бути отримана способом, описаним в синтезі вихідного продукту 3, вище, і сполука загальної формули (IIIg) може бути отримана способом, описаним в синтезі вихідного продукту 4, вище. [Посилання] “Organic Functional Group Preparations" written by S. R. Sandler and W. Karo, 2nd Ed., vol. 1, Academic Press Inc., 1991 “Courses in Experimental Chemistry (5th Ed.), "edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen) (Синтез вихідного продукту 8) [Хімічна структура 16] 13 UA 110479 C2 3b 5 10 15 20 25 30 35 40 (де R являє собою C1-6 алкіл, який може бути заміщений, C3-8 циклоалкіл, арил, який може 3 бути заміщений, або гетерокільце, яке може бути заміщене, в числі груп, визначених як R . Крім того, зі значень C1-6 алкіл, який може бути заміщений, виключене такий, що має оксо замісник на 3b атомі вуглецю, безпосередньо зв'язаному з атомом азоту, приєднаним до R ). Сполука загальної формули (10) може бути отримана шляхом використання сполуки загальної формули (9) і відповідної сполуки альдегіду або кетону в еквівалентних кількостях, і перемішуванням їх суміші при температурних умовах від -45 °C до нагрівання і кип’ятіння зі зворотним холодильником, переважно, при температурі від 0 °C до кімнатної температури, звичайно протягом від 0,1 годин до 5 днів, в розчиннику, інертному по відношенню до реакції, в присутності відновлювального агента. Приклади розчинника, що використовується в цьому документі, особливо не обмежують, однак включають спирти, такі як метанол, етанол і тому подібне, ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксіетан і тому подібне, і їх суміш. Приклади відновлювального агента включають ціанборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію і тому подібне. Переважно, в деяких випадках, здійснювати взаємодію в присутності дегідратуючого агента, такого як молекулярні сита і тому подібне, або кислоти, такої як оцтова кислота, хлористоводнева кислота, комплекс ізопропоксиду титану(IV) і тому подібне. Крім того, взаємодія може бути здійснена в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат і тому подібне, в присутності або за відсутності кислоти, такої як оцтова кислота, хлористоводнева кислота і тому подібне, з використанням каталізатора відновлення (наприклад, паладій на вугіллі, нікель Ренея і тому подібне), замість обробки відновлювальним агентом. У цьому випадку, переважно здійснювати взаємодію в атмосфері водню в області від нормального тиску до 50 атмосфер при температурі в межах від охолоджування до нагрівання. Сполука загальної формули (IIIh) може бути отримана шляхом використання сполуки загальної формули (10) і відповідного ефіру галогенкарбонової кислоти і їх взаємодії в присутності основи. Сполука загальної формули (IIIi) може бути отримана методом, описаним в синтезі вихідного продукту 4, вище, і проведенням відновлення карбонільної групи сполуки загальної формули (IIIh). [Посилання] “Comprehensive Organic Functional Group Transformations II" written by A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor, vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005 “Courses in Experimental Chemistry (5th Ed.), "edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen) Сполуки формули (I) можуть бути виділені і очищені у вигляді вільних сполук, солей, гідратів, сольватів або їх поліморфних кристалічних продуктів. Солі сполуки формули (I) можуть бути отримані за допомогою звичайної утворюючої солі реакції. Виділення і очищення виконують, використовуючи звичайні хімічні методи, такі як екстракція, фракційна кристалізація, різні види фракційної хроматографії і тому подібне. Різні ізомери можуть бути отримані шляхом підбору відповідної вихідної сполуки або можуть бути розділені, використовуючи відмінності в фізико-хімічних властивостях ізомерів. Наприклад, 14 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 оптичні ізомери можуть бути отримані загальним методом оптичного розщеплення рацемічних продуктів (наприклад, фракційна кристалізація діастереомерних солей з оптично активними основами або кислотами, хроматографія з використанням хіральної колонки або тому подібне, і інше), і крім того, ізомери можуть також бути отримані з відповідної оптично активної вихідної речовини. Фармакологічна активність сполуки формули (I) була підтверджена приведеними нижче тестами. Тестовий приклад 1 Оцінка активності агоніста рецептора 5-HT2C Агоністична активність сполуки формули (I) відносно рецептора 5-HT2C була підтверджена способом, показаним нижче. Активність агоніста рецептора 5-HT2C людини оцінювали, вимірюючи збільшення лігандзалежної внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Використовували клітини CHO, які стійко експресують людський рецептор 5-HT2C. Експресуючі рецептор клітини отримували, трансфікуючи гени людського рецептора 5-HT2C (номер доступу: AF498983 (5-HT2C)) в клітини CHO (штам з дефіцитом дигідрофолевої кислоти, DS Pharma Biomedical Co., Ltd.)), використовуючи вектор pEF-BOS (Nucleic Кислотаs Research, vol. 18, № 17). Після транскрипції, 5-HT2C, як відомо, піддається “редагуванню" РНК, щоб забезпечити відмінності в трьох видах амінокислот, що дає чотирнадцять ізоформ рецептора. У тому числі використовували клітини, які стабільно експресують тип INI рецептора 5-HT2C, який не піддавався редагуванню. Клітини, що використовуються для оцінки, культивували в середовищі, що містить 10% фетальну телячу сироватку (FBS) (торгове найменування: α-MEM, Invitrogen) при 37 °C і в 5%-ому діоксиді вуглецю. (У день перед оцінкою, клітини суспендували в середовищі без сироватки (торгове найменування: CD-CHO, Invitrogen), яка містить 8 мМ L-глутаміну (торгове найменування: Lглутамін 200 мM, Invitrogen, доданий до середовища при кінцевій концентрації 8 мМ) і висівали в 96-ямковий планшет, покритий полі-D-лізином (торгове найменування: Biocoat PDL96W 4 Black/Clear, Japan Becton, Dickinson and Company)), при концентрації 4×10 клітини/ямку і культивували при 37 °C і в 5%-ому діоксиді вуглецю протягом ночі. Розчин, включаючи промивний розчин (суміш збалансований сольовий розчин Хенкса (HBSS) - гідроксид натрію (NaOH), 20 мМ 2-[4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл]етансульфонової кислоти (HEPES) - гідроксид натрію (NaOH), 2,5 мМ робенециду і 0,1% бичачого сироваткового альбуміну (BSA)) і 4 мкM флуоресцентного реагенту (торгова марка: Fluo4-AM, Dojindo Co., Ltd.), використовували як завантажувальний буфер, і середовище 96-ямкового планшета, яке культивували протягом ночі, замінювали на завантажувальний буфер. Після того, як клітини залишали (із захистом від світлового випромінювання) при кімнатній температурі протягом 3 годин, їх промивали в машині для промивання планшета (торгова марка: EL×405, BioTek Instruments, Inc.) з вбудованим модулем для промивального розчину. Планшети з промитими клітинами вміщували в систему для вимірювання концентрації кальцію (Ca) в клітині (торгове найменування: FLIPR, Molecular Devices, Inc.). У цей пристрій вміщували досліджувану сполуку, яка була розчинена в диметилсульфоксиді і розбавлена в промивальному розчині в попередньо визначеній концентрації, і готували для вимірювання концентрацій Ca в клітині. Визначали різницю між максимальним значенням і мінімальним значенням зміни внутрішньоклітинної концентрації Ca і зберігали у вигляді даних вимірювань. Приймаючи максимальний відгук 5-HT (агоністична дія шляхом додавання 5-HT 10 мкM) за 100%, а відгук одного тільки розчинника за 0%, отримували ефективність (Emax (%)) сполуки за даним винаходом відносно максимального відгуку 5-HT, і обчислювали концентрацію (EC50 (нM)) методом логістичної регресії як активність агоніста. Результати по декількох сполуках показані в таблиці 1. В таблиці, нижче, Пр. означає номер сполуки за прикладом. 15 UA 110479 C2 Таблиця 1 Пр. 2 16 21 33 35 36 38 42 45 50 56 58 59 76 78 81 88 90 92 98 104 105 106 5 10 15 20 25 30 Активність агоніста 5-HT2C EC50 (нM) Emax (%) 0,64 99 1,5 109 0,81 101 32,9 94 0,42 100 12 97 2,1 94 1,9 97 3,9 107 68 98 3,2 112 4,0 117 7,1 108 1,9 116 36 98 0,84 114 1,1 105 8,3 113 79 84 4,4 107 1,1 107 8,0 111 1,1 112 Пр. 108 135 141 215 243 258 263 265 267 268 276 277 283 287 288 290 291 292 297 299 313 315 Активність агоніста 5-HT2C EC50 (нM) Emax (%) 5,9 106 2,9 112 0,36 100 10, 96 0,53 96 1,9 97 2,8 96 1,3 97 0,51 99 0,92 99 6,4 104 2,3 95 1,7 90 1,0 97 0,64 90 3,8 93 1,2 93 0,65 93 0,71 96 1,0 98 4,2 97 2,8 108 Тестовий приклад 2 Вимірювання активності зовнішнього уретрального сфінктера за допомогою електроміографії Активуюча дія сполуки формули (I) відносно активності уретрального сфінктера, що вимірюється за допомогою електроміографії, була підтверджена описаним далі методом. Самиць морських свинок Hartley з масою тіла 250-350 г анестезували уретаном (Sigma). Морських свинок фіксували в положенні лежачи на спині, і в яремну вену вводили катетери (PE50; Clay Adams) для введення досліджуваної сполуки. Далі, через розтин в куполі сечового міхура вводили катетери (PE-160; Clay Adams) для вливання фізіологічного розчину в сечовий міхур і вимірювання інтравезикального тиску. Потім, для електроміографічного вимірювання активності зовнішнього уретрального сфінктера, вводили два електроди в обидві, ліву і праву, сторони сечовипускного каналу до уретрального сфінктера. Електроди для вимірювання базових напружень розміщували під шкірою задньої частини. Катетер сечового міхура розгалужували за допомогою триходового запірного крана, і одну гілку з'єднували з 50 мл шприцом (Terumo), прикріпленим до насоса для вливання (Terumo). Іншу з'єднували з трансдуктором тиску (DX-100; Nihon Kohden Corporation) для передачі сигналу перетворювача через підсилювач (AP-630G; Nihon Kohden Corporation) і систему отримання і накопичення даних (PowerLab; AD Instruments) на комп'ютер і записи на жорсткий диск. Електроди для електроміографічного вимірювання з'єднували з блоком керування (JB-101J; Nihon Kohden Corporation) для передачі сигналу через підсилювач (AP-651J; Nihon Kohden Corporation) і систему отримання і накопичення даних (PowerLab; AD Instruments) на комп'ютер і записи на жорсткий диск. Далі дані аналізували за допомогою комп'ютера з використанням програмного забезпечення (Chart; AD Instruments). У сечовий міхур безперервно вводили, зі швидкістю 18 мл/годину, фізіологічний сольовий розчин, використовуючи насос для вливання, і підтверджували, що рефлекси сечовипускання викликаються стійко. Аналізували електроміографічну активність, приймаючи найнижчу амплітуду потенціалів як стандарт протягом періоду стабілізації, і використовуючи як індикатор частоти активізації вище стандартної амплітуди. У проміжках між відповідними актами сечовипускання (фаза наповнення сечі) аналізували електроміографічну активність уретрального сфінктера і обчислювали її середнє значення. Після періоду стабілізації, через катетер, вміщений в яремну вену, вводили 16 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинник і досліджувану сполуку в збільшеній дозі з інтервалом 40 хвилин. Після введення розчинника, електроміографічну активність уретрального сфінктера приймали за 100%, а після введення досліджуваної сполуки електроміографічну активність уретрального сфінктера виражали у вигляді процентних значень (%) від електроміографічної активності після введення розчинника. У результаті, сполуки за прикладом 81, прикладом 59, прикладом 88, прикладом 104, прикладом 106, прикладом 141, прикладом 38, прикладом 135, прикладом 215, прикладом 243, прикладом 265, прикладом 287, прикладом 258, прикладом 263, прикладом 267, прикладом 268, прикладом 276, прикладом 277, прикладом 283, прикладом 288, прикладом 290, прикладом 291, прикладом 292, прикладом 297, прикладом 299, прикладом 313 і прикладом 315, як показано нижче, показали електроміографічну активність зовнішнього уретрального сфінктера, що становить 200% або більше, при внутрішньовенному введенні в дозі 3 мг/кг. В результаті кожного тесту, описаного вище, було підтверджено, що сполука формули (I) має активність агоніста рецептора 5-HT2C, і сполука формули (I) у вигляді фармацевтичного препарату може бути використана для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з рецептором 5-HT2C, зокрема, нетримання, такого як стресове нетримання сечі, ургентне нетримання сечі, змішане нетримання сечі і тому подібне, статевої дисфункції, такої як синдром еректильної дисфункції і тому подібне, ожиріння і тому подібне. Згідно з результатами, отриманими за допомогою описаних вище тестів, виявили, що сполука має активність агоніста рецептора 5-HT2C і, відповідно, має по суті таке ж або навіть вище значення активності, ніж препарат, що розробляється проти ожиріння Lorcaserin (The Journal of Pharmacology і Experimental Therapeutics vol. 325, № 2 р. 577-587 (2008)). Фармацевтична композиція, яка містить один або два або більше видів сполуки формули (I) або її солі як активний інгредієнт, може бути отримана із застосуванням наповнювачів, які звичайно використовують в даній галузі, тобто, наповнювачів для отримання фармацевтичних препаратів, носіїв для отримання фармацевтичних препаратів і тому подібне, звичайно використовуваними способами. Введення може бути здійснене або шляхом перорального введення за допомогою таблеток, пілюль, капсул, гранул, порошків, розчинів і тому подібне, або ін'єкцій для парентерального введення, таких як внутрішньосуглобова, внутрішньовенна або внутрішньом'язова ін'єкції і тому подібне, свічкою, офтальмічних розчинів, очних мазей, трансдермальних рідких препаратів, мазей, трансдермальних пластирів, трансмукозальних рідких препаратів, трансмукозальних пластирів, лікарських форм для інгаляції і тому подібне. Тверда композиція для перорального введення у вигляді таблеток, порошків, гранул або тому подібне. У такій твердій композиції один або декілька активних інгредієнтів змішані, принаймні, з одним інертним наповнювачем. Відповідно до звичайного способу, композиція може містити інертні добавки, такі як мастильні речовини, розпушувальні речовини, стабілізатори і підвищуючі розчинність речовини. При необхідності, таблетки або пілюлі можуть бути покриті цукром або плівкою з гастро- або ентеросолюбільної речовини. Рідка композиція для перорального введення включає фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири або тому подібне, і також містить звичайно використовувані інертні розріджувачі, наприклад, очищену воду або етанол. Крім інертного розріджувача, рідка композиція може також містити допоміжні речовини, такі як речовина, сприяюча розчиненню, зволожувальна речовина і суспендуюча речовина, а також підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори і антисептичні засоби. Ін'єкції для парентерального введення містять стерильні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії. Приклади водного розчинника включають дистильовану воду для ін'єкцій і фізіологічний сольовий розчин. Приклади неводного розчинника включають спирти, такі як етанол. Така композиція може додатково може містити речовину, що додає тонічності, антисептик, зволожувальну речовину, емульгатор, диспергуючу речовину, стабілізатор і речовину, що підвищує розчинність. Їх стерилізують фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр, змішуванням з бактерицидним засобом або опроміненням. Крім того, вони можуть також бути отримані у вигляді твердих стерильних композицій і, перед їх застосуванням, розчинені або суспендовані в стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій. Приклади композиції для зовнішнього застосування включають мазі, гіпсові пов'язки, креми, желе, пластири, спреї, лосьйони, очні краплі, очні мазі і тому подібне. Лікарський засіб містить основи, що звичайно використовуються для мазі, основи для лосьйону, водні або неводні рідкі препарати, суспензії, емульсії або тому подібне. Трансмукозальні засоби, такі як інгалятори, трансназальні засоби і тому подібне використовують у вигляді твердих, рідких або напівтвердих речовин, і можуть бути отримані 17 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 загальновідомими способами. Наприклад, відомі наповнювачі, і додатково, регулюючі pH речовини, антисептики, поверхнево-активні речовини, мастильні речовини, стабілізатори, загусники або тому подібне, можуть також бути додані у випадках, коли це доцільно. Для введення можуть бути використані відповідні пристрої для інгаляції або інсуфляції. Наприклад, використовуючи відомі пристрої і розпилювачі, такі як інгалятор відміряних доз, сполука може бути введена самостійно або у вигляді наказаних порошкових сумішей. Крім того, сполука, об'єднана з фармацевтично прийнятними носіями, може також бути введена у вигляді розчинів або суспензій. Інгалятори з сухими порошками і тому подібне, можуть являти собою пристрої для однократного введення або багаторазових введений, і можуть також бути використані сухі порошки або капсули, що містять порошки. Крім того, пристрої можуть бути в формі аерозольного балона, що знаходиться під тиском, або тому подібне, в якому використовується прийнятні речовини для викиду, наприклад, хлорфторалкан, гідрофторалкан або відповідний газ, такий як діоксид вуглецю і тому подібне. Звичайно, у разі перорального введення, денна доза відповідним чином складає від 0,001 до 100 мг/кг маси тіла, переважно від 0,1 до 30 мг/кг, і більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг, і вводиться однією частиною або її ділять на 2-4 частини. У разі внутрішньовенного введення щоденна доза складає звичайно від близько 0,0001 до 10 мг/кг маси тіла, і вводиться один раз на день або два або більше разів на день. Крім того, трансмукозальний засіб вводять в дозі від близько 0,001 до 100 мг/кг маси тіла, і вводиться один раз на день або два або більше разів на день. У кожному конкретному випадку величина дози буде залежати, відповідно, від симптомів, віку, статі і тому подібне. Незважаючи на зміни залежно від способів введення, лікарських форм, ділянок введення або типів наповнювачів і добавок, фармацевтична композиція за даним винаходом містить від 0,01 до 100% по масі, і в конкретному варіанті здійснення, від 0,01 до 50% по масі одного або декількох видів сполуки формули (I) або її солі, яка є активним інгредієнтом. Сполука формули (I) може бути використана в сполученні з різними засобами для лікування або профілактики захворювань, в яких сполуку формули (I) оцінюють як ефективну, як описано вище. Комбінований препарат може бути введений одночасно або окремо і безперервно, або в бажаному часовому інтервалі. Препарати для спільного введення можуть бути отримані кожний окремо, або вони можуть являти собою фармацевтичну композицію, що включає різні засоби для лікування або профілактики захворювань, в яких сполуку формули (I) оцінюють як ефективну, як описано вище, і сполуку формули (I). [Приклади] Тут і далі, способи отримання сполуки формули (I) і вихідних сполук описані більш детально з відсиланням до прикладів. Даний винахід не обмежується сполуками, описаними в прикладах, представлених нижче. Крім того, способи отримання вихідних сполук описані в препаративних прикладах. Способи отримання сполуки формули (I) не обмежуються способами отримання конкретних прикладів, вказаних далі, і сполука формули (I) може бути отримана будь-яким поєднанням способів отримання або способами, які зрозумілі фахівцеві в даній галузі. Крім того, в препаративних прикладах, прикладах і таблицях далі в деяких випадках можуть бути використані наступні абревіатури. ППр.: Препаративний приклад №, Пр.: Приклад №, ПСин.: препаративний приклад №, отриманий тим же способом, Син.: приклад №, отриманий тим же способом, №: сполука №, Структурні формули: структурна формула, Дан.: фізико-хімічні дані, EI: m/z значення в мас+ + спектроскопії (EI іонізації, представлене (M) , якщо не указано іншого), ESI : m/z значення в мас+ спектроскопії (ESI іонізації, представлене (M+Н) , якщо не указано іншого), ESI : m/z значення в + мас-спектроскопії (ESI іонізації, представлене (M-H) , якщо не указано іншого), FAB : m/z + значення в мас-спектроскопії (FAB іонізації, представлене (M+Н) , якщо не указано іншого), FAB : m/z значення в мас-спектроскопії (FAB іонізації, представлене (M-H) , якщо не указано іншого), + + APCI : m/z значення в мас-спектроскопії (APCI іонізації, представлене (M+Н) , якщо не указано 1 1 іншого), ЯМР: δ (м. ч.) в H ЯМР в ДМСО-d6, ЯМР-А: δ (м. ч.) в H ЯМР в ДМСО-d6 (з 1 додаванням трифтороцтової кислоти), ЯМР-С: δ (м. ч.) в H ЯМР в CDCl3, с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), т: триплет (спектр), кв.: квартет (спектр), шир.: широка лінія (спектр) (наприклад: шир. с), т. пл.: точка плавлення (°C). Me: метил, Et: етил, nPr: нормальний пропіл, iPr: ізопропіл, nBu: нормальний бутил, iBu: ізобутил, t-Bu: трет-бутил, cPr: циклопропіл, cBu: циклобутил, cPen: циклопентил, cHex: циклогексил, Bz: бензил, Boc: трет-бутоксикарбоніл, MeOH: метанол, EtOH: етанол, EtOAc: етилацетат, HEX: н-гексан, ДМФ: N, N-диметилформамід, ТФО: трифтороцтова кислота, ТГФ: тетрагідрофуран, DPPA: дифенілфосфорилазид, HOBt: 1-гідроксибензотриазол. 18 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 HCl в структурній формулі вказує, що сполука за прикладом виділена у вигляді гідрохлориду. Далі, випадок, коли структурна формула фумарової кислоти представлена разом з структурною формулою сполуки, вказує але те, що сполука за прикладом виділена у вигляді фумарату. Також, коли структурна формула щавлевої кислоти представлена разом з структурною формулою сполуки, вказує на те, що сполука за прикладом виділена у вигляді оксалату. Крім того, випадок, коли структурна формула бурштинової кислоти представлена разом зі структурною формулою сполуки, вказує на те, що сполука за прикладом виділена у вигляді сукцинату. Більше того, у випадку, коли цифра передує HCl, ця цифра означає мольне співвідношення сполуки і хлористоводородної кислоти. Наприклад, 2HCl являє собою дигідрохлорид. Далі, в сполуці за прикладом, в якій структурна формула фумарової кислоти представлена разом зі структурною формулою сполуки, "M", вказане під прикладом №, вказує, що сполука за прикладом виділена у вигляді монофумарату, "H", вказане як таке, вказує, що сполука за прикладом виділена у вигляді геміфумарату, і "S", вказане як таке, вказує, що сполука за прикладом виділена у вигляді сесквіфумарату. Також, "T" в прикладі 267 вказує, що сполука виділена у вигляді 0,75 фумарату. Далі, описи вказаних "M", "H" і "S" мають ті ж значення в сполуці за прикладом, в якій структурна формула щавлевої кислоти представлена разом зі структурною формулою сполуки, і сполука за прикладом, в якій структурна формула бурштинової кислоти представлена разом зі структурною формулою сполуки. Більше того, для зручності, концентрація моль/л зображається як M. Наприклад, 1M водний розчин гідроксиду натрію означає 1 моль/л водний розчин гідроксиду натрію. Препаративний приклад 1 До розчину 27,11 г 3-хлор-о-ксилолу в 300 мл тетрахлориду вуглецю додавали 75 г Nбромсукциніміду і 0,81 г азаізобутиронітрилу, з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 63,297 г 1,2-біс(бромметил)-3-хлорбензолу у вигляді маслянистої речовини червонувато-оранжевого кольору. Препаративний приклад 2 До розчину 9,5 г ціаніду натрію в 120 мл води додавали розчин 57,533 г 1,2-біс(бромметил)3-хлорбензолу в 120 мл EtOH з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали на лід, потім перемішували, і осад, що випав, збирали шляхом фільтрації з отриманням 32,941 г 2,2'-(3-хлор-1,2фенілен)діацетонітрилу у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору. Препаративний приклад 3 До суспензії 32,94 г 2,2'-(3-хлор-1,2-фенілен)діацетонітрилу в 100 мл оцтової кислоти додавали по краплях 100 мл розчину суміші 33% бромистий водень-оцтова кислота протягом 1,5 годин, підтримуючи внутрішню температуру при 20 °C або нижче. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, і потім в реакційну суміш додавали діетиловий ефір і ацетон. Отриману схожу на льодяник тверду речовину темно-коричневого кольору і суспензію відділяли, суспензію концентрували при зниженому тиску, і схожу на льодяник речовину подрібнювали в ацетоні з отриманням суспензії. Концентрований залишок і ацетонову суспензію об'єднували і концентрували при зниженому тиску, і до залишку додавали EtOAc, потім перемішували. Твердий продукт збирали шляхом фільтрації. Отриманий твердий продукт суспендували в 400 мл води, яку нагрівали до 80 °C, і додавали 31,2 г ацетату натрію, потім перемішували при температурі 90 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і потім твердий продукт збирали шляхом фільтрації з отриманням 22,506 г 6-хлор-1H-3-бензазепін-2,4(3H, 5H)-діону у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Препаративний приклад 4 До розчину 22,5 г 6-хлор-1H-3-бензазепін-2,4(3H, 5H)-діону в 200 мл ТГФ додавали по краплях 38 мл 10M комплексу боран-диметилсульфид при температурі 0 °C протягом 20 хвилин, потім перемішували протягом 2,5 годин. Реакційну суміш нагрівали і кип'ятили зі зворотним холодильником і потім перемішували. У реакційну суміш додавали по краплях 30 мл MeOH при охолоджуванні льодом, потім перемішували і далі додавали по краплях 30 мл 4M соляної кислоти з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 1 години після істотного ослаблення утворення пухирців. Суміш підлуговували шляхом додавання водного аміаку і 1M водного розчину гідроксиду натрію, потім екстрагували хлороформом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували. Фільтрат 19 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в EtOH і додавали активований вуглець з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником, і далі фільтрували на аміно силікагелі, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До розчину 18,7 г залишку, що утворився, в 180 мл дихлорметану додавали 17 мл піридину, потім охолоджували за допомогою льоду і додавали по краплях 13 мл етил хлоркарбонату, потім перемішували протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою EtOAc, потім промивали 1M соляною кислотою і водою, сушили над безводним сульфатом натрію, і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 9,653 г етил 6-хлор-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді маслянистої речовини рудувато-коричневого кольору. Препаративний приклад 5 Розчин 11,86 г етил 6-хлор-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату в 30 мл хлороформу охолоджували льодом і, підтримуючи внутрішню температуру 10 °C або нижче, додавали 60 мл концентрованої сірчаної кислоти. Потім додавали по краплях 3,2 мл концентрованої азотної кислоти, далі перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали на лід, потім екстрагували хлороформом, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 6,442 г етил 6-хлор-7-нітро-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді в'язкої речовини рудувато-оранжевого кольору і 5,201 г етил 6-хлор-9-нітро-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3бензазепін-3-карбоксилату у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Препаративний приклад 6 До 6,431 г етил 6-хлор-7-нітро-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату додавали 120 мл EtOH, потім перемішували при температурі 60 °C для розчинення, і додавали 12,15 г відновленого заліза і 60 мл 1M соляної кислоти з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш підлуговували шляхом додавання 1M водного розчину гідроксиду натрію і потім фільтрували через целіт, і потім органічний розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували за допомогою хлороформу, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 5,743 г етил 7-аміно-6-хлор-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді в'язкої речовини рудувато-оранжевого кольору. Препаративний приклад 7 До розчину 5,74 г етил 7-аміно-6-хлор-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату в 100 мл дихлорметану додавали порціями 3,9 г N-бромсукциніміду при охолоджуванні льодом, потім перемішували протягом 40 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 5,769 г етил 7-аміно-8-бром-6-хлор-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3карбоксилату у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Препаративний приклад 8 До розчину 4,37 г етил 7-аміно-8-бром-6-хлор-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3карбоксилату в 40 мл ДМФ додавали 2,1 мл етилакрилату, 230 мг тріс-о-толілфосфіну, 85 мг ацетату паладію(II) і 3,6 мл триетиламіну, потім перемішували при температурі 120 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою EtOAc, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий твердий продукт жовтого кольору перемішували і промивали діізопропілетиловим ефіром з отриманням 3,125 г етил 7-аміно-6хлор-8-[(1E)-3-етоксі-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Препаративний приклад 9 До розчину 2,12 г етил 7-аміно-6-хлор-8-[(1E)-3-етоксі-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату в 20 мл хлороформу і 20 мл MeOH додавали 65 мг оксиду платини(IV), потім перемішували протягом 20 годин при тиску 1 атм в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2,256 г етил 11-хлор-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату у вигляді твердої речовини молочно-білого кольору. Препаративний приклад 10 До суспензії 1,403 г 11-хлор-1,3,4,6,7,8,9,10-октагідро-2H-азепіно[4,5-g]хінолін-2-ону в 15 мл діоксану додавали 12 мл триетиламіну і 1,5 г ди-трет-бутил дикарбонату, потім перемішували 20 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 1,779 г трет-бутил 11-хлор-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді твердої речовини молочно-білого кольору. Препаративний приклад 11 До розчину 1,772 г трет-бутил 11-хлор-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату в 10 мл ТГФ додавали 10,1 мл 1M розчину комплексу боран-ТГФ в ТГФ при охолоджуванні льодом, з подальшим підвищенням температури до кімнатної і перемішуванням протягом 3 годин. У реакційну суміш додавали по краплях 10 мл EtOH, і після цього додавали по краплях 10 мл 1M водного розчину гідроксиду натрію, потім перемішували. Переміщуваний розчин розбавляли водою, потім екстрагували за допомогою EtOAc. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 2,0707 г трет-бутил 11-хлор-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8Hазепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді безбарвної в'язкої речовини. Препаративний приклад 12 До розчину 205 мг трет-бутил 11-хлор-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 3 мл ацетонітрилу додавали 0,077 мл 36% формаліну, 58 мг ціанборгідриду натрію і 0,5 мл оцтової кислоти, потім перемішували при кімнатній температурі. У реакційну суміш додавали воду, потім екстрагували за допомогою EtOAc, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 96 мг трет-бутил 11-хлор-1-метил-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8Hазепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді в'язкої речовини оранжевого кольору. Препаративний приклад 13 До розчину 193 мг трет-бутил 11-хлор-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 2 мл толуолу додавали 0,121 мл хлорангідриду ізобутанової кислоти, потім перемішували при температурі 60 °C. Реакційну суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 80 мг трет-бутил 1-ацетил-11-хлор1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді безбарвного твердого продукту. Препаративний приклад 14 До розчину 1,75 г 2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну в 20 мл дихлорметану додавали 2,884 мл піридину. Реакційну суміш охолоджували льодом і додавали по краплях 1,705 мл етилхлорформіату, розчиненого в 5 мл дихлорметану, потім перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 2,15 г етил 1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді маслянистої речовини блідожовтого кольору. Препаративний приклад 15 287 мг етил 2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату розчиняли в 5 мл ДМФ і, охолоджуючи на крижаній бані, додавали 65 мг 60%-ого гідриду натрію, потім перемішували протягом 1 години. Додавали 0,3 мл метилйодиду, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Далі додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, потім екстрагували хлороформом. Розчинник концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 94 мг етил 1-метил-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8Hазепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді безбарвного твердого продукту. Препаративний приклад 16 До 5 г етил 2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату додавали 40 мл етиленгліколю і 28 мл 4M водного розчину гідроксиду натрію, потім перемішували при температурі 150 °C. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш охолоджували льодом, потім підкислювали шляхом додавання концентрованої соляної кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і потім залишок підлуговували шляхом додавання 1M водного розчину гідроксиду натрію, потім екстрагували хлороформом. Розчинник концентрували при зниженому тиску, і потім отриманий залишок темно-коричневого кольору розчиняли в дихлорметані, потім додавали 4 г ди-трет-бутил дикарбонату і 3,5 мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: хлороформ-MeOH) з 21 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отриманням 3,39 г трет-бутил 2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату. Препаративний приклад 17 До розчину 250 мг трет-бутил 1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 2,5 мл дихлоретану додавали 0,175 мл хлорангідрид ізобутанової кислоти і 0,4 мл триетиламіну, потім підвищували температуру до 60 °C і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою EtOAc і промивали 1M соляною кислотою, водою, 1M водним розчином гідроксиду натрію і насиченим сольовим розчином, і розчинником концентрували. До залишку, що утворився, охолоджуючи на крижаній бані, додавали 2 мл ТГФ і 3,5 мл 1M розчину комплексу боран-ТГФ в ТГФ, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували льодом і додавали EtOH, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували, і залишок, що утворився очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 213 мг трет-бутил 1-ізобутил-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату. Препаративний приклад 18 До розчину 460 мг трет-бутил 11-бром-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 9 мл діоксану додавали 1,6 мл 2M водного розчину карбонату калію в атмосфері аргону і після цього 449 мг триметилбороксину і 70 мг тетракістрифенілфосфін паладію, потім перемішували при температурі 90 °C протягом 13 годин. Реакційній суміші давали охолодитися, фільтрували і потім концентрували при зниженому тиску, залишок, що утворився, розбавляли за допомогою EtOAc, і органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Розчинник концентрували при зниженому тиску, і залишок, що утворився, очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 380 мг трет-бутил 11-метил-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату. Препаративний приклад 19 До розчину 670 мг трет-бутил 11-ізопропеніл-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату в 10 мл MeOH додавали 200 мг паладію на вуглеці, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин при нормальному тиску в атмосфері водню. Потім, після перемішування протягом ночі під тиском 4,5 атм в атмосфері водню, реакційну суміш фільтрували через целіт, і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок, що утворився, очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 512 мг трет-бутил 11-ізопропіл-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату. Препаративний приклад 20 До розчину 140 мг трет-бутил 11-етил-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 1,86 мл ацетонітрилу додавали 0,12 мл гліцидилметилового ефіру, потім насичували аргоном. Охолоджуючи на крижаній бані додавали 9 мг трифторметансульфонату ітербію(III), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, далі підвищували температуру до 50 °C і перемішували протягом ночі. У реакційну суміш додавали EtOAc і водний розчин бікарбонату натрію, і органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Розчинник концентрували при зниженому тиску, і залишок, що утворився, очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 147 мг трет-бутил 11-етил-1-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату. Препаративний приклад 21 До розчину 215 мг трет-бутил 7-гідрокси-8-(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)-1,2,4,5-тетрагідро3H-3-бензазепін-3-карбоксилату в 4 мл ДМФ додавали 98 мг карбонату калію і 0,062 мл метил бромацетату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. У реакційну суміш додавали воду, потім двічі екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар три рази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і розчинник концентрували при зниженому тиску. До розчину 259 мг залишку, що утворився, в 7 мл EtOH додавали 1,2 мл 1M водного розчину гідроксиду натрію, потім перемішували при температурі 50 °C протягом ночі. Далі додавали 1,2 мл 1M водного розчину соляної кислоти при охолоджуванні льодом, потім двічі екстрагували хлороформом, і об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували. Розчинник концентрували при зниженому тиску. До розчину 239 мг залишку, що утворився, в 4 мл ДМФ при кімнатній температурі додавали 120 мг гідрохлориду 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду і 84 мг HOBt, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, потім двічі екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднаний 22 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, і потім фільтрували і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 153 мг трет-бутил 3-оксо-4-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору. Препаративний приклад 22 До розчину 828 мг трет-бутил 7-гідрокси-6-метил-8-нітро-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін3-карбоксилату в 25 мл ДМФ додавали 0,268 мл метил бромацетату і 390 мг карбонату калію, потім перемішували при температурі 55 °C протягом 13 годин. Реакційній суміші давали охолодитися, і додавали воду, потім двічі екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 1,076 г трет-бутил 7-(2-метокси-2-оксоетокси)-6-метил-8-нітро-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді твердої речовини жовтувато-білого кольору. Препаративний приклад 23 У суміш 967 мг трет-бутил 7-(2-метокси-2-оксоетокси)-6-метил-8-нітро-1,2,4,5-тетрагідро-3H3-бензазепін-3-карбоксилату в 25 мл EtOH в атмосфері аргону додавали 97 мг 10% паладію на вуглеці, потім перемішували протягом 2 годин при нормальному тиску в атмосфері водню. У реакційну суміш додавали 200 мл ТГФ, потім видаляли каталізатор з використанням целіту, і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 629 мг трет-бутил 11-метил-3-оксо3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору. Препаративний приклад 24 До розчину 120 мг трет-бутил 2-метил-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату в 4 мл ДМФ додавали 0,026 мл метилйодиду і 104 мг карбонату калію при кімнатній температурі, потім перемішували протягом 13 годин. У реакційну суміш додавали 0,012 мл метилйодиду і 26 мг карбонату калію з подальшим додатковим перемішуванням протягом 3 годин. У реакційну суміш додавали воду, потім двічі екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 55 мг трет-бутил 2,4-диметил-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Препаративний приклад 25 До розчину 120 мг трет-бутил 2-метил-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату в 4 мл ДМФ додавали 0,113 мл ізопропілйодиду і 0,197 мл діізопропілетиламіну, потім перемішували при температурі 100 °C протягом 6,5 годин. Далі в реакційну суміш додавали 0,113 мл ізопропілйодиду і 0,197 мл діізопропілетиламіну, потім перемішували при температурі 100 °C протягом 4 годин. Потім в реакційну суміш додавали 0,226 мл ізопропілйодиду і 0,394 мл діізопропілетиламіну, потім перемішували при температурі 100 °C протягом 19 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду, потім двічі екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 90 мг трет-бутил 4-ізопропіл-2-метил-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору. Препаративний приклад 26 До розчину 130 мг трет-бутил 3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-8(2H)карбоксилату в 4 мл дихлорметану при охолоджуванні льодом додавали 0,036 мл метансульфонілхлориду і 0,089 мл діізопропілетиламіну, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. У реакційну суміш додавали 0,036 мл метансульфонілхлориду і 0,089 мл діізопропілетиламіну, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ще 9 годин. У реакційну суміш додавали воду, потім екстрагували хлороформом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і розчинник концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 152 мг трет-бутил 4-(метилсульфоніл)-3,4,6,7,9,10 23 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату у вигляді безбарвного твердого продукту. Препаративний приклад 27 У суміш 5 г боргідриду натрію і 30 мл безводного ТГФ при охолоджуванні льодом додавали розчин 10,27 г 2-метил-3-нітрофенілоцтової кислоти в 60 мл безводного ТГФ, і потім додавали по краплях розчин 35 мл метансульфонової кислоти в 10 мл безводного ТГФ. Реакційну суміш нагрівали до 70 °C і потім перемішували протягом 30 хвилин, і потім додавали при охолоджуванні льодом 80 мл 3M соляної кислоти, потім перемішували. Змішану рідину екстрагували за допомогою хлороформу, і органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 9,701 г в'язкої речовини оранжевого кольору. До розчину 9,53 г отриманої речовини в 100 мл дихлорметану додавали при охолоджуванні льодом по краплях 22 мл діізопропілетиламіну і 4,75 мл хлорметилметилового ефіру, потім перемішували протягом 24 годин. Додавали 10 мл хлорметилметилового ефіру з подальшим додатковим перемішуванням протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 11,26 г маслянистої речовини жовтого кольору. До розчину 11,26 г отриманої речовини в 200 мл EtOH додавали 340 мг діоксиду платини(IV), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години в атмосфері водню під тиском 4 атм. Реакційну суміш видаляли з використанням целіту, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 9,21 г в'язкої речовини оранжевого кольору. До розчину залишку в 200 мл дихлорметану і 40 мл MeOH додавали 14,2 г карбонату кальцію і 36,5 г дихлорйодату бензилтриметиламонію, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 13 годин. Нерозчинні продукти видаляли шляхом фільтрації, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 15,93 г 4,6-дийод-3-[2(метоксиметокси)етил]-2-метиланіліну у вигляді в'язкої речовини темно-червоного кольору. Препаративний приклад 28 У перемішуваний розчин 400 мг ацетату паладію(II), 934 мг трифенілфосфіну, 9,91 г тетрабутиламоній хлориду і 7 г ацетату калію в 150 мл ДМФ додавали розчин 15,93 г 4,6-дийод3-[2-(метоксиметокси)етил]-2-метиланіліну в 150 мл ДМФ, і додавали 16 мл етилакрилату, потім перемішували при температурі 80 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою EtOAc, промивали водою і насиченим сольовим розчином, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 12,11 г твердого продукту жовтого кольору. До розчину 12,11 г отриманого продукту в 250 мл EtOH і 250 мл ТГФ додавали 701 мг оксиду платини(IV), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин в атмосфері водню під тиском 4 атм. Реакційну суміш видаляли з використанням целіту, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 11,39 г етил 3-{7-[2-(метоксиметокси)етил]-6-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-іл}пропаноату у вигляді твердої речовини молочно-білого кольору. Препаративний приклад 29 До розчину 10,81 г етил 3-{7-[2-(метоксиметокси)етил]-6-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-іл}пропаноату в 100 мл EtOH і 100 мл ТГФ додавали 100 мл 1M водного розчину гідроксиду натрію, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання соляної кислоти і потім концентрували при зниженому тиску до однієї третини рідкої кількості рідини, і залишок екстрагували за допомогою хлороформу. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До розчину залишку, що утворився, в 300 мл трет-бутанолу додавали 90 мл триетиламіну і 70 мл DPPA з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc), і потім отриманий твердий продукт промивали за допомогою HEX з отриманням 8,006 г трет-бутил (2-{7-[2-(метоксиметокси)етил]-8-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6іл}етил)карбамату у вигляді твердої речовини молочно-білого кольору. Препаративний приклад 30 До суспензії 1,01 г трет-бутил (2-{7-[2-(метоксиметокси)етил]-8- метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-іл}етил)карбамату в 10 мл ТГФ додавали 10 мл 6M соляної кислоти, потім перемішували при температурі 50 °C протягом 1 години. Реакційну суміш підлуговували шляхом додавання гідроксиду натрію і потім додавали 675 мг ди-трет-бутил дикарбонату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш екстрагували за допомогою хлороформу, і органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім 24 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 1,105 г трет-бутил {2[7-(2-гідроксіетил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл]етил}карбамату у вигляді пінистої речовини білого кольору. Препаративний приклад 31 До розчину 1,793 г трет-бутил {2-[7-(2-гідроксіетил)-6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін6-іл]етил}карбамату в 30 мл ТГФ додавали 0,48 мл метансульфонілхлориду і 15 мл триетиламіну при охолоджуванні льодом, потім перемішували протягом 30 хвилин. У реакційну суміш додавали порціями 1,8 г трет-бутоксид калію при охолоджуванні льодом, потім перемішували протягом 1,5 годин. У реакційну суміш додавали насичений водний розчин хлориду амонію, потім екстрагували за допомогою EtOAc. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 1,06 г трет-бутил 11-метил-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8Hазепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді пінистої речовини білого кольору. Препаративний приклад 32 До розчину 167 мг трет-бутил 11-метил-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату в 2 мл дихлорметану додавали 0,221 мл триетиламіну і 0,062 мл етилізоціанату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. У реакційну суміш додавали 3 мл толуолу і 0,062 мл етилізоціанату, з подальшим нагріванням до температури 60 °C і перемішували протягом 15 годин. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 200 мг трет-бутил 1-(етилкарбамоїл)-11-метил1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді безбарвної в'язкої речовини. Препаративний приклад 33 До розчину 201 мг трет-бутил 11-метил-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 2 мл піридину додавали 0,1 мл етилхлорформіату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 261 мг 8-трет-бутил 1-етил 11-метил-3,4,6,7,9,10-гексагідро-1Hазепіно[4,5-g]хінолін-1,8(2H)-дикарбоксилату у вигляді безбарвної в'язкої речовини. Препаративний приклад 34 До суспензії 2 г 3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)пропіонової кислоти в 40 мл третбутанолу додавали 2,1 мл DPPA і 2,6 мл триетиламіну з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником при температурі 100 °C протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: хлороформ-MeOH) з отриманням 1,832 г трет-бутил [2-(2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-7-іл)етил]карбамату у вигляді твердого продукту оранжевого кольору. Препаративний приклад 35 У перемішуваний розчин 770 мг трет-бутил [2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)етил]карбамату в 15 мл дихлорметану і 3 мл MeOH додавали 420 мг карбонату кальцію і 970 мг дихлорйодат бензилтриметиламонію, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Нерозчинні продукти видаляли шляхом фільтрації, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 595 мг трет-бутил [2-(6-йод-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)етил]карбамату у вигляді в'язкої речовини червонувато-коричневого кольору. Препаративний приклад 36 До розчину 595 мг трет-бутил [2-(6-йод-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)етил]карбамату в 3 мл дихлорметану додавали 3 мл води і 376 мг гідрокарбонату натрію, і по краплях при охолоджуванні льодом додавали розчин 0,273 мл бензил хлорформіату в 3 мл дихлорметану при перемішуванні, потім перемішували протягом ще 5 годин. Реакційну суміш екстрагували за допомогою EtOAc, органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 877 мг бензил 7-{2[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил}-6-йод-3,4-дигідрохінолін-1(2H)-карбоксилату у вигляді твердого продукту червонувато-оранжевого кольору. Препаративний приклад 37 До розчину 793 мг бензил 7-{2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил}-6-йод-3,4-дигідрохінолін1(2H)-карбоксилату в 10 мл ТГФ при охолоджуванні льодом додавали по краплях 1,8 мл 1M розчину бістриметилсиліламіду натрію в ТГФ, потім перемішували протягом 5 хвилин. Далі додавали 0,166 мл алілброміду, потім перемішували протягом 18 годин, при цьому повільно 25 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підвищували температуру до кімнатної. У реакційну суміш додавали насичений водний розчин хлориду амонію і воду, потім екстрагували за допомогою EtOAc, органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 788 мг бензил 7-{2-[аліл(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил}-6-йод-3,4дигідрохінолін-1(2H)-карбоксилату. Препаративний приклад 38 До суміші 403 мг ацетату калію, 441 мг тетрабутиламоній броміду, 9 мг трифенілфосфіну і 4 мг ацетату паладію(II) додавали розчин 788 мг бензил 7-{2-[аліл(третбутоксикарбоніл)аміно]етил}-6-йод-3,4-дигідрохінолін-1(2H)-карбоксилату в 25 мл ДМФ, потім насичували аргоном і перемішували при температурі 80 °C протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою EtOAc, промивали водою і насиченим сольовим розчином, і концентрували при зниженому тиску. До 25 мл розчину залишку, що утворився, в MeOH додавали 36 мг оксиду платини(IV), потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню під тиском 4 атм. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 570 мг 1-бензил 8-трет-бутил 6-метил3,4,6,7,9,10-гексагідро-1H-азепіно[4,5-g]хінолін-1,8(2H)-дикарбоксилату у вигляді пінистого продукту оранжевого кольору. Препаративний приклад 39 У перемішуваний розчин 9,3 г хлориду алюмінію в 30 мл дихлорметану при охолоджуванні льодом додавали по краплях 1,6 мл ацетилхлорид, потім перемішували. Потім додавали розчин 5 г 7-метокси-1-метил-3-(трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3-бензазепіну в 70 мл дихлорметану, потім перемішували протягом 13 годин при повільному підвищенні температури до кімнатної. Реакційну суміш охолоджували льодом і додавали по краплях 30 мл 1M соляної кислоти, потім додавали воду і екстрагували хлороформом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 5,137 г 1-[8-гідрокси-5-метил-3-(трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1H-3бензазепін-7-іл]етанону у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору. Препаративний приклад 40 До суспензії 5,13 г 1-[8-гідрокси-5-метил-3-(трифторацетил)-2,3,4,5- тетрагідро-1H-3бензазепін-7-іл]етанону в 50 мл MeOH додавали 50 мл 1M водного розчину гідроксиду натрію, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до половинної кількості, і до залишку додавали 50 мл діоксану і 4,27 г ди-трет-бутил дикарбонату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання 1M соляної кислоти і екстрагували хлороформом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 4,385 г трет-бутил 8-ацетил-7-гідрокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату у вигляді в'язкої речовини жовтого кольору. Препаративний приклад 41 До розчину 1,715 г трет-бутил 8-ацетил-7-(2-етокси-2-оксоетокси)-1-метил-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-карбоксилату в 20 мл EtOH додавали 325 мг гідрохлориду гідроксиламіну з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Додавали 500 мг гідрохлориду гідроксиламіну з подальшим додатковим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і до залишку додавали воду, потім екстрагували хлороформом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До 10 мл розчини залишку, що утворився, в ацетонітрилі додавали 24 мг хлоридангідриду ціанурової кислоти і 33 мг хлориду цинку(II) з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До залишку, що утворився, додавали 10 мл діоксану, 10 мл 1M водного розчину гідроксиду натрію і 1,2 г ди-трет-бутил дикарбонату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до половинної кількості, робили слабкокислою шляхом додавання 1M соляної кислоти і екстрагували хлороформом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До залишку, що утворився, додавали 60 мл 17% водного розчину сірчаної кислоти, потім перемішували при температурі 100 °C протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували льодом і підлуговували шляхом 26 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додавання 15 г гідроксиду натрію, і додавали 50 мл діоксану і 1,21 г ди-трет-бутил дикарбонату, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою EtOAc. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 735 мг трет-бутил 6-метил-3-оксо-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-8(2H)карбоксилату у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Препаративний приклад 42 До розчину 704 мг трет-бутил 6-метил-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату в 15 мл дихлорметану додавали порціями 438 мг Nбромсукциніміду при охолоджуванні льодом, потім перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 446 мг пінистого продукту блідо-жовтого кольору. До суміші 445 мг отриманих сполука, 144 мг циклопропілборної кислоти, 724 мг фосфату калію, 65 мг трициклогексилфосфіну і 28 мг ацетату паладію(II) додавали 10 мл толуолу і 0,5 мл води, потім перемішували при температурі 110 °C протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEXEtOAc) з отриманням 379 мг трет-бутил 5-циклопропіл-6-метил-3,4,6,7,9,10гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату у вигляді пінистої речовини блідо-коричневого кольору. Препаративний приклад 334 До розчину 500 мг трет-бутил 3-оксо-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін8(2H)-карбоксилату в 10 мл ДМФ додавали 250 мкл 1-(бромметил)-3-фторбензолу і 800 мг карбонату цезію, потім перемішували при температурі 50 °C протягом 16 годин в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду, потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і потім сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник упарювали, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 609 мг трет-бутил 4-(3-фторбензил)-3-оксо-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату. Препаративний приклад 339 До розчину 600 мг трет-бутил 2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 9 мл ДМФ додавали 426 мг трет-бутоксиду калію і 451 мкл бензилброміду, охолоджуючи на крижаній бані, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Додавали воду і етилацетат, і органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 644 мг трет-бутил 1-бензил-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Препаративний приклад 344 До розчину 3,83 г трет-бутил 1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату в 40 мл дихлорметану додавали 1,3 мл піридину і 1,29 г трифосгену при охолоджуванні льодом, потім перемішували протягом 3 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли етилацетатом, промивали водою і водним розчином хлориду амонію, сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали гексан, потім перемішували, і твердий продукт збирали шляхом фільтрації і сушили з отриманням 3,07 г трет-бутил 1(хлоркарбоніл)-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору. Препаративний приклад 345 До розчину 200 мг трет-бутил 1-(хлоркарбоніл)-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату в 2 мл піридину додавали 140 мкл фенетилового спирту, потім перемішували при температурі 100 °C протягом 5,5 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 68 мг 8-трет-бутил 1-(2-фенілетил) 3,4,6,7,9,10-гексагідро1H-азепіно[4,5-g]хінолін-1,8(2H)-карбоксилату у вигляді в'язкої речовини жовтого кольору. Препаративний приклад 349 До розчину 200 мг трет-бутил 1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату і 318 мг 2-(2-метоксифеніл)етил 4-нітрофенілкарбонату в 5 мл дихлоретану додавали 0,11 мл піридину, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. 27 UA 110479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) і хроматографією на основному силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 243 мг 8-трет-бутил 1-[2(метоксифеніл)етил]-3,4,6,7,9,10-гексагідро-1H-азепіно[4,5-g]хінолін-1,8(2H)-карбоксилату у вигляді в'язкої речовини блідо-жовтого кольору. Препаративний приклад 367 До розчину 150 мг трет-бутил 11-хлор-3,4,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3h][3]бензазепін-8(2H)-карбоксилату в 3 мл тетрагідрофурану додавали 1,5 мл 1M водного розчину гідрокарбонату натрію, потім охолоджували за допомогою льоду, і додавали по краплях 64 мкл етилхлорформіату, потім перемішували. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 149 мг 8-третбутил 4-етил-11-хлор-2,3,6,7,9,10-гексагідро[1,4]оксазино[2,3-h][3]бензазепін-4,8-дикарбоксилату у вигляді безбарвної пінистої речовини. Препаративний приклад 375 До 500 мг трет-бутил 11-бром-1-метил-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8карбоксилату, 350 мг карбонату калію, 290 мг йодиду міді, 173 мг 1H-піразолу і 313 мг N, Nдиметилгліцину додавали 6,25 мл диметилсульфоксиду в атмосфері аргону, потім перемішували при температурі 135 °C протягом 36 годин. У реакційну суміш додавали воду і етилацетат, потім перемішували, і далі твердий продукт відділяли шляхом фільтрації. Органічний шар промивали водним розчином бікарбонату натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 43 мг трет-бутил 1-метил-11-(1H-піразол-1-ілу)-1,2,3,4,6,7,9,10октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді безбарвної в'язкої рідини. Препаративний приклад 376 Розчин 200 мг трет-бутил 11-бром-1-(2-метоксіетил)1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5g]хінолін-8-карбоксилату, 34 мг ціаніду цинку, 13 мг біс(три-трет-бутилфосфін)паладію і 10 мг порошку цинку в 4 мл ДМФ насичували аргоном і потім перемішували при температурі 100 °C протягом 15 годин. Реакційну суміш очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: HEX-EtOAc) з отриманням 132 мг трет-бутил 11-ціано-1-(2-метоксіетил)1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату у вигляді безбарвної в'язкої речовини. Препаративний приклад 377 1,1946 г 1-[11-бром-1-(2-метоксіетил)-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-іл]2,2,2-трифторетанону, 2,2395 г трифторацетату натрію і 1,568 г йодиду міді додавали до 24 мл N-метилпіролідону в атмосфері аргону, потім перемішували при температурі 170 °C протягом 18 годин. У реакційну суміш додавали воду і етилацетат, і здійснювали фільтрування через целіт. Фільтрат піддавали рідкофазовому розділенню, органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію і потім фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елююючий розчинник: Hex-AcOEt) з отриманням 239 мг 2,2,2-трифтор-1-[1-(2-метоксіетил)-11(трифторметил)-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8H-азепіно[4,5-g]хінолін-8-іл]етанону у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Препаративний приклад 379 До 7,87 г 3-(6-йод-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)пропанової кислоти додавали 25 мл трет-бутанолу, 1,1 мл триетиламіну і 0,83 мл дифенілфосфорил азиду з подальшим нагріванням і кип’ятінням зі зворотним холодильником протягом 70 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли шляхом додавання води і перемішували, і твердий продукт збирали шляхом фільтрації і сушили з отриманням 1,40 г третбутил [2-(6-йод-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)етил]карбамату у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору. Потім твердий продукт, що випав у осад з фільтрату, збирали шляхом фільтрації з отриманням 665 мг трет-бутил [2-(6-йод-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7іл)етил]карбамату у вигляді твердої речовини білого кольору. Препаративний приклад 380 168 мг трет-бутил 1-[(бензилокси)метил]-6-метил-2-оксо-1,2,3,4,6,7,9,10-октагідро-8Hазепіно[4,5-g]хінолін-8-карбоксилату перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин у 48% водному розчині бромистоводородної кислоти. Реакційну суміш екстрагували за допомогою гексану, і побічний продукт, бензил бромід, видаляли. Потім водний шар підлуговували шляхом додавання 1M водного розчину гідроксиду натрію і додавали 20 мл 28