3-моноетаноламіносукциноїламідо-n-(3′,4′-диметилфеніл)антранілова кислота, що проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність

Реферат: 3-Моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілова кислота загальної формули, що проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. UA 87298 U (12) UA 87298 U UA 87298 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3', 4'-диметилфеніл) антранілової кислоти, що проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Пошук нових засобів з широким спектром фармакологічної дії є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомий цілий ряд лікарських засобів синтетичного походження, кожен з яких має свою домінуючу дію: фурацилін (протигрибкова дія), натрію диклофенак (протизапальна дія), анальгін (анальгетична дія), гіпотіазид (діуретична дія) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М: ООО "Издательство Новая Волна", 2006. - С. 852, 170, 159, 499). До недоліків зазначених засобів можна віднести, зокрема, наявність у тій чи іншій мірі негативної побічної дії. У комплексному лікуванні виникає необхідність призначення хворому одночасно декількох лікарських засобів з моноспрямованою фармацевтичною дією, внаслідок чого загальна побічна дія підсилюється. За найближчий аналог вибрано - 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)антранілову кислоту, яка проявляє протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність (Деклараційний патент на винахід №65875 А (Україна) МПК: С 07 С 229/58, А 61 К 31/195. Заявлено 17.06.2003. Опубліковано 15.04.2004. Бюлетень №4). Сполука за найближчим аналогом має широкий спектр дії, проте ступінь фармацевтичної активності та спектр дії може бути реально підвищений та розширений. В основу корисної моделі поставлена задача по створенню нової хімічної сполуки, що проявляє підвищену протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нової індивідуальної хімічної сполуки 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3', 4'-диметилфеніл) антранілової кислоти формули: COOH N HOH2CH2CHNOC(H2C)2OCHN CH3 H CH3 , 25 30 35 40 45 50 що проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Речовина, яка заявляється, утворена взаємодією моноетаноламіду3-карбокси-2хлорсукцинанілової кислоти та 3,4-ксилідину у присутності калію карбонату та міді оксиду при нагріванні реакційної суміші до 180-220 °C без розчинників. 3-моноетаноламіносукциноїламідo-N-(3', 4'-диметилфеніл)антранілова кислота - порошок світло-зеленого кольору, погано розчинний у воді, гексані, добре розчинний в етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та 14спектроскопії, а індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Суміш 3,14 г (0,01 моль) моноетаноламіду 3-карбокси-2-хлорсукцинанілової кислоти, 1,21 г (0,01 моль) 3,4-ксилідину, 1,38 г (0,01 моль) безводного калію карбонату, 0,010 г (0,0005 моль) міді оксиду нагрівають при температурі 180-200 °C протягом 2 годин. Після охолодження до реакційної маси додають 15 мл 50 % водного етанолу із активованим вугіллям, кип'ятять 15 хвилин та швидко фільтрують крізь складчастий фільтр. Фільтрат підкислюють кислотою хлористоводневою до рН~3. Осад, який випав, відфільтровують, промивають водою та сушать. Вихід 3,75 г (94 %), Тпл. 194-195 °C, М.м. 399,446 Брутто-формула: C21H25N3O5 Розраховано: С, % 63,14; N, % 10,51; H, % 6,31. Знайдено: С, % 63,02; N, % 10,59; H, % 6,39. -1 14- спектра КВr, см : 3344,2958,2945,1710,1642,1602,1570, 1412, 1235. Rf: 0,38 в системі (ацетон-хлороформ-гексан-етанол 2:1:2:1). Приклад 2. Вивчення протизапальної активності заявленої сполуки проводилося на моделі карагенінового набряку у мишей (Яковлева Л.В., Зупанец И.А. Использование модели карагенинового отека у мышей при поиске противовоспалительных средств // Деп. в УкрНИИНТИ 07.07.87. -№1908. -Ук. 87). Як критерії фармакологічної активності вибрано ізоефективну дозу (DE50), при якій фармакологічний ефект набуває 50 % випадків у експериментальній групі тварин; рівень гострої 1 UA 87298 U токсичності (DL50); терапевтичний індекс ТІ (показник відношення DL 50 DF 50 5 ); відносний терапевтичній індекс. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 3моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3', 4'-диметилфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) у порівнянні з 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)антраніловою кислотою (найближчий аналог) та натрію диклофенаком наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Протизапальна активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та натрію диклофенаком Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Натрію диклофенак 10 15 20 >6500 Терапевтичний індекс (ТІ) >1224 Відносний ТІ по вольтарену 27,2 10,4 >2700 >259,6 5,7 8,0 360 45,0 1 DE50, мг/кг DL50, мг/кг 5,31 Як видно за даними таблиці 1, сполука 1 має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує натрію диклофенак у 27,2 разу, а найближчий аналог у 4,77 разу. Приклад 3. Вивчення анальгетичної активності 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3', 4'диметилфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) проводилося за методом "оцтових корчів" у білих лабораторних щурів масою 150-180 г. Корчі були викликані внутрішньочеревним введенням 0,75 % оцтової кислоти у дозі 1 мл на 100 г маси тіла тварини. Підрахунок кількості корчів проводили через 15 хвилин після введення розчину оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Як критерії фармакологічної активності вибрано ізоефективну дозу (DE50), при якій анальгетичний ефект набуває 50 % випадків у експериментальній групі тварин; рівень гострої токсичності (DL50); терапевтичний індекс (ТІ); відносний терапевтичній індекс. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та анальгіном наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Анальгетична активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та анальгіном Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Анальгін 25 30 35 >6500 Терапевтичний індекс (ТІ) 1083,33 Відносний ТІ по анальгіну 49,79 14,1 >2700 191,49 8,78 55 1197 21,76 1 DE50, мг/кг DL50, мг/кг 6,00 Як видно за даними таблиці 2, сполука 1 за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін в 49,79 разу, а найближчий аналог у 5,67 разу. Приклад 4. Вивчення діуретичної активності проводили за методою Е.Б.Берхіна (Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек / Хим. - фармац. журн.1977. -Т. 11, №5. -С. 3-11.) на білих щурах лінії Вістар масою 120-160 г. Кожна серія складалася з 7 тварин. Кожну з досліджених сполук вводили у дозі 50 мг/кг у водному розчині із розрахунку 3 мл води на кожні 100 г ваги тварини. Сечу збирали кожну годину протягом 4 годин. Як критерій фармакологічної активності вибрано об'єм сечі дослідних тварин, який розраховано у відсотках у порівнянні з контролем. Результати вивчення діуретичної дії сполуки 1, найближчого аналога та гіпотіазиду наведені у таблиці 3. 2 UA 87298 U Таблиця 3 Діуретична активність сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та гіпотіазидом. Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Гі поті ази д 5 10 15 Діуретична активність, в % к контролю 470 DL50, мг/кг >6500 не виявляє >2700 212 320 Як видно за даними таблиці 3, сполука 1 за діуретичною дією перевищує гіпотіазид у 2,22 рази. Заявлена сполука є у 20,31 разу менш токсичною ніж гіпотіазид. Найближчий аналог даних фармакологічних властивостей в умовах експерименту не виявив. Приклад 5. Визначення протигрибкової активності проводилось у дослідах in vitro за відомою методикою (Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Бригера, -3-е изд. перераб. и доп. - М.: Медицина, 1982.-462 с). Для вирощування грибів використовувалось середовище Сабуро (рН=6,5-6,7). Навантаження складало 500-600 репродуктивних тілець штамів Candida al-bicans в 1 мл середовища. Протигрибкову дію оцінювали за мінімальною мікостатичною концентрацією (ММК), вираженою в мкг/мл. Результати вивчення протигрибкової активності та токсичності 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4' - диметилфеніл) антранілової кислоти (сполука 1) у порівнянні з 3,5-динітро-2-N-(3'-хлорфеніл)антраніловою кислотою (найближчий аналог) та фурациліном наведені в таблиці 4. Таблиця 4 Протигрибкова активність відносно Candida albicans та токсичність сполуки 1, найближчого аналога та фурациліну Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Фурацилін (нітрофурал) 20 25 30 ММК (мкг/мл) 11,5 не виявляє 64,0 DL50, мг/кг >6500 >2700 82,5 Як видно за результатами дослідження, наведеними у таблиці 4, сполука 1 інгібує ріст Candida albicans у концентрації у 5,57 разу меншій ніж фурацилін. Найближчий аналог не проявляє протигрибкову дію відносно Candida albicans. В результаті експерименту встановлено також, що заявлена сполука є менш токсичною, ніж наведений препарат порівняння та найближчий аналог. Таким чином, заявлена сполука 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3', 4'диметилфеніл)антранілова кислота проявляє широкий спектр фармакологічної дії: протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову. За окремими видами активності вона перевищує дію препаратів порівняння натрію диклофенаку, анальгіну, гіпотіазиду та фурациліну. Заявлена сполука може знайти застосування у медичній практиці при створенні лікарських засобів у різних лікарських формах для лікування інфекційних та запальних процесів, а також середньої сили больових синдромів. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 3-Моноетаноламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілова формули 3 кислота загальної UA 87298 U COOH N HOH2CH2CHNOC(H2C)2OCHN CH3 H CH3 , що проявляє протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4