Фармацевтична фіксована комбінація зі знеболювальним та снодійним або заспокійливим ефектом на основі мелоксикаму

Реферат: Фармацевтична композиція для перорального споживання є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно. Один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий знеболюючий ефект. Знеболювальним компонентом є мелоксикам, доза якого у композиції становить від 7,5 мг до 15 мг. Снодійним компонентом в композиції є доксиламін. UA 113236 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА ФІКСОВАНА КОМБІНАЦІЯ ЗІ ЗНЕБОЛЮВАЛЬНИМ ТА СНОДІЙНИМ АБО ЗАСПОКІЙЛИВИМ ЕФЕКТОМ НА ОСНОВІ МЕЛОКСИКАМУ UA 113236 U UA 113236 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до фармацевтичної галузі, а саме до фармацевтичної композиції для перорального споживання, що є фіксованою комбінацією знеболюючого компонента мелоксикаму та снодійного та/або заспокійливого інгредієнта. Мелоксикам характеризується довготривалим знеболюючим ефектом і дозволяє уникнути відновлення болю протягом сну. Порушення сну супроводжує більшість найпоширеніших медичних проблем сучасності [1]. Поширеною медичною проблемою є порушення сну пацієнтів, що страждають від болю різного походження. Наприклад, відомо, що хронічний біль у попереку є причиною не тільки ускладненого засинання, але й переривань сну, зниження нервово-відновлювальних властивостей сну, порушень циркадного циклу тощо [2]. Дослідженнями, проведеними серед інвалідів з вадами опорно-рухової системи встановлено, що хронічний біль скелетно-м'язової системи, в т.ч. так званий "фантомний біль" в області видалених кінцівок, який супроводжується порушеннями сну, внаслідок нервового виснаження через безсоння має тенденцію до посилення на відміну від тих інвалідів, які не мають проблем зі сном [3]. Окрім цього, встановлено достовірний зв'язок між болем, пов'язаним з дисменореєю, та розладами сну у жінок [4]. Поєднання болю з безсонням, яке на прикладі хронічного болю у попереку вже розглядається як єдина медична проблема [5], потребує комплексного рішення, що має декілька напрямків впливу. Зокрема доцільним є поєднання впливу на центральну та периферичну нервову систему. Лікарський засіб, який вирішував би поставлену задачу, повинен поєднувати аналгетичну дію з нормалізацією відновлювальних функцій сну. Відомим лікарським засобом є Advil PM [6], компанії Pfizer, розкритий в патенті ЕР1363608В1. В даному лікарському засобі поєднані ефективні кількості дифенгідраміну та ібупрофену. Ібупрофен є добре вивченим знеболювальним компонентом, але недоліком ібупрофену є його швидке елімінування (період напіввиведення становить 2-3 години) [6]. Тобто знеболюючий ефект стандартних доз ібупрофену (лікарський засіб Advil PM містить 200 мг ібупрофену) має зазвичай меншу тривалість, ніж нормальний сон. Таким чином досить вірогідним є відновлення болю підчас сну, що підвищує ризик переривання сну та знижує його якість. Окрім цього, пацієнт для подолання болю після просинання в денний час змушений буде вживати інші знеболювальні препарати, що не містять снодійного, а таке комбінування значно знижує прихильність пацієнтів до лікування. Іншим відомим на сьогодні лікарським засобом, найбільш близьким до заявленої корисної моделі і вибраним за прототип, є таблетки Aleve PM, компанії Bayer [7], які містять дифенгідраміну гідрохлорид та напроксен у вигляді натрієвої солі. Дифенгідрамін проявляє помірний снодійний ефект, а напроксен є знеболюючим інгредієнтом з групи нестероїдних протизапальних засобів, ароматичних похідних пропанової кислоти. Снодійний ефект дифенгідраміну є менш вираженим, ніж його антигістамінна активність, але достатнім для подолання проблем засинання. Що до напроксену, то його недоліком є досить велике коливання періоду напіввиведення від 10 до 20 годин. [8]. Фармакокінетика напроксену демонструє суттєву варіабельність між пацієнтами і залежність від дози [9J. Окрім цього, напроксен, як і інші НПЗП має вкрай негативний вплив на шлунково-кишкову систему, а саме спричиняє виразки, кровотечі тощо. Компонент зі снодійним або седативним ефектом може бути вибраний, наприклад, але не виключно, з наступних груп: - блокатори Н1-гістамінових рецепторів: дифенгідрамін, доксиламін; - похідні барбітурової кислоти: фенобарбітал, пентабарбітал, секобарбітал, буталбітал, амобарбітал, бутабарбітал; - агоністи мелатонінових рецепторів: мелатонін, рамелтеон, тасимелтеон, агомелатін; - агоністи рецепторів гамма-аміномасляної кислоти: нітразепам, флунітразепам, оксазепам, лоразепам, темазепам, діазепам, феназепам, зопіклон, залеплон, золпідем; - антагоністи орексинових рецепторів: суворексант алморексант, лемборексант. Вибір залежить від індивідуальних особливостей пацієнта та протипоказань того чи іншого снодійного компонента. В основу корисної моделі поставлена задача вибору анальгетика, який при нормальній разовій дозі мав би тривалість ефекту, не меншу за тривалість нормального сну, а по можливості взагалі міг би прийматися один раз на добу. З можливих анальгетиків одразу були відкинуті агоністи опіоїдних рецепторів через їхню здатність викликати наркотичну залежність. Жоден з таких анальгетиків, як парацетамол, 1 UA 113236 U 5 10 15 20 25 ацетилсаліцилова кислота, метамізол натрію, також не здатен забезпечити необхідну силу та тривалість дії при використанні безпечних доз. Отже необхідний знеболюючий компонент міг бути знайдений серед нестероїдних протизапальних засобів довготривалої дії, які б до того ж були безпечнішими за напроксен. Анальгетиком, що відповідає встановленим критеріям, є мелоксикам в ефективних дозах 7,5 мг та 15 мг [10], який вживається 1 раз на добу і забезпечує тривалість знеболюючого ефекту протягом доби. Порівняно з напроксеном мелоксикам є більш селективним інгібітором ЦОГ-2 рецепторів [11]. Обидва компоненти демонструють однакову ефективність в подоланні болю, але при цьому частота побічних реакцій мелоксикама менша [12]. Також неодноразово було доведено, що у порівнянні з напроксеном мелоксикам має значно менший негативний вплив на шлунково-кишкову систему [13, 14]. Поставлена задача вирішується тим, що фармацевтична композиція для перорального споживання, яка є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно, при цьому один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий - знеболюючий ефект, згідно з корисною моделлю, знеболювальним компонентом є мелоксикам, доза мелоксикаму у ній становить від 7,5 мг до 15 мг, а снодійним компонентом в ній є доксиламін. Отже рішення, розкрите у корисній моделі, полягає в комбінуванні мелоксикаму, як ефективного анальгетика та протизапального засобу з довготривалою дією та кращим у порівнянні з прототипом профілем безпеки, зі снодійним та/або седативним компонентом, який би полегшував сон пацієнта і нівелював би негативні психологічні ефекти спричинені болем (залишкова збудженість, надто чутливий сон тощо.) Технічно корисна модель може бути реалізована у вигляді таблетки або капсули. Таблетка, окрім активних компонентів, може містити будь-які необхідні допоміжні речовини. Можливий склад зазначеної фармацевтичної композиції показаний в наступних прикладах: Приклад 1. Таблетку отримують шляхом сухого змішування та прямого пресування. Таблиця 1 Доксиламіну сукцинат (в перерахунку на доксиламін) Мелоксикам Крохмаль картопляний Натрію кроскармелоза Магнію стеарат 15 мг 15 мг 100 мг 20 мг 0,5 мг 30 Таблетку отримують шляхом одноразової третуризації анальгетика з наповнювачем з наступним сухим змішуванням отриманого преміксу з іншими компонентами та прямого пресування. Таблиця 2 Дифенгідраміну гідрохлорид Мелоксикам Крохмаль картопляний Лактози моногідрат Магнію стеарат 50 мг 7,5 мг 50 мг 15 мг 0,5 мг 35 40 45 Альтернативним відносно до таблетки технічним рішенням є капсула, що містить гранули або пелети, в які вміщено ефективні кількості анальгетика та снодійного. Оболонка капсули може бути виконана з будь-якого фармацевтично прийнятного матеріалу, що швидко розчиняється, наприклад, желатину або етерів целюлози, а гранули або пелети отримують за будь-якою відомою технологією. Фармацевтична композиція у вигляді капсул показана у прикладі 3. Приклад 3. Мелоксикам та дифенгідраміну гідрохлорид гранулюють методом вологого гранулювання з наповнювачем, після чого отримані гранули помішують у капсулу. Можливий склад гранул наведено в таблиці 3. 2 UA 113236 U Таблиця 3 Мелоксикам Дифенгідраміну гідрохлорид Крохмаль кукурудзяний Лактози моногідрат Стеарат кальцію 5 10 15 20 25 30 15 мг 50 мг 40 мг 25 мг 1 мг Таким чином розроблена фіксована комбінація є корисною для створення лікарських засобів для допомоги пацієнтам, що страждають від болю та пов'язаних з ним порушень сну. Використання комбінації мелоксикаму зі снодійним або заспокійливим засобом робить зручним прийом такого препарату один раз на добу перед сном, оскільки знеболюючий ефект зберігається протягом усього часу між прийомами. Джерела інформації: 1. Taylor et al. SLEEP. http://www.journalsleep.org/Articles/300211.pdf 2. Deardorff. http://www.spine-health.com/wellness/sleep/chronic-pain-and-insomnia-breakingcycle 3. Asih et al. The Spine Journal, http://dx.doi.Org/10.1016/j.spinee.2013.11.052 4. Woosley & Lichstein. Behavioral medicine. http://www.tandfonline.com/doi/abs /10.1080/08964289.2013.829020?journal Code=vbmd20 5. Deardorff. http://www.spine-health.com/wellness/sleep/pain-and-sleeping-problems-need-betreated-together 6. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=1798 7. http://labeling.bayercare.com/omr/online/aleve-pm-caplets.pdf 8. M. Schulz, A. Schmoldt. Pharmazie. http://www.ingentaconnect.com/contentone/govi/pharmaz/2003/00000058/00000007/art00001 9. Niazi et al. Biopharmaceutics & Drug Disposition. http://onlinelibrarv.wiley.сom/doi/10.1002/(SICI)1099-081X(199605)17:4 %3C355:AIDBDD960 %3E3.0.CO;2-N/pdf 10. http://www.drlz.com.ua/ibp/ddsite.nsf/all/shlz1?opendocument&stype=60D20306D76B3E18 C2257D5C00379640 11. http://www.emedexpert.com/compare/nsaids.shtml 12. Maryse Lapeyre-Mestre et al. Fundamental & Clinical Pharmacology http://www.webdoki.hu/dokumentumok/francia_ph.pdf 13. Linda French. American Family Physician http://www.aafp.org/afp/2005/0401/p1399.html 14. Wojtulewski J.A. British Journal of Rheumatology http://rheumatology.oxfordiournals.org/ content/35/suppl_1/22.full.pdf+html?sid=b513f9ae-f060-4a9a-ac2d-b852830cc5e3 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 1. Фармацевтична композиція для перорального споживання, яка є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно, при цьому один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий - знеболюючий ефект, яка відрізняється тим, що знеболювальним компонентом є мелоксикам. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що доза мелоксикаму у ній становить від 7,5 мг до 15 мг. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що снодійним компонентом в ній є доксиламін. 45 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3