Фармацевтична комбінація ацеклофенаку і снодійного або заспокійливого компонента

Реферат: Фармацевтична композиція для перорального споживання, яка є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно, при цьому один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий - знеболюючий ефект. Як знеболювальний компонент - є ацеклофенак. UA 113237 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМБІНАЦІЯ АЦЕКЛОФЕНАКУ І СНОДІЙНОГО АБО ЗАСПОКІЙЛИВОГО КОМПОНЕНТА UA 113237 U UA 113237 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до фармацевтичної галузі, а саме до фармацевтичної композиції для перорального споживання, що є фіксованою комбінацією знеболюючого компоненту ацеклофенаку та снодійного та/або заспокійливого інгредієнта. Ацеклофенак характеризується довготривалим знеболюючим ефектом, що дозволяє уникнути відновлення болю протягом сну. Порушення сну супроводжує більшість найпоширеніших медичних проблем сучасності [1]. Поширеною медичною проблемою є порушення сну пацієнтів, що страждають від болю різного походження. Наприклад, відомо, що хронічний біль у попереку є причиною не тільки ускладненого засинання, але й переривань сну, зниження нервово-відновлювальних властивостей сну, порушень циркадного циклу тощо. [2]. Дослідженнями проведеними серед інвалідів з вадами опорно-рухової системи встановлено, що хронічний біль скелетно-м'язової системи, в т.ч. так званий "фантомний біль" в області видалених кінцівок, який супроводжується порушеннями сну, внаслідок нервового виснаження через безсоння має тенденцію до посилення на відміну від тих інвалідів, які не мають проблем зі сном [3]. Окрім цього, встановлено достовірний зв'язок між болем, пов'язаним з дисменореєю, та розладами сну у жінок [4] Поєднання болю з безсонням, яке на прикладі хронічного болю у попереку вже розглядається як єдина медична проблема [5], потребує комплексного рішення, що має декілька напрямків впливу. Таким рішенням може бути створення фіксованої фармацевтичної комбінації, яка включатиме знеболюючий та снодійний або заспокійливий компоненти. Відомим лікарським засобом є Advil PM [6], компанії Pfizer, розкритий в патенті ЕР1363608В1. В даному лікарському засобі поєднані ефективні кількості дифенгідраміну та ібупрофену. Ібупрофен є добре вивченим знеболювальним компонентом, але недоліком ібупрофену є його швидке елімінування (період напіввиведення становить 2-3 години) [6]. Тобто знеболюючий ефект стандартних доз ібупрофену (лікарський засіб Advil PM містить 200 мг ібупрофену) має зазвичай меншу тривалість, ніж нормальний сон. Таким чином досить вірогідним є відновлення болю під час сну, що підвищує ризик переривання сну та знижує його якість. Окрім цього, пацієнт для подолання болю після просинання в денний час змушений буде вживати інші знеболювальні препарати, що не містять снодійного, а таке комбінування значно знижує прихильність пацієнтів до лікування. Найбільш близьким аналогом є таблетки Aleve PM, компанії Bayer [7], які містять дифенгідраміну гідрохлорид та напроксен у вигляді натрієвої солі. Дифенгідрамін проявляє помірний снодійний ефект, а напроксен є знеболюючим інгредієнтом з групи нестероїдних протизапальних засобів, ароматичних похідних пропанової кислоти. Снодійний ефект дифенгідраміну є менш вираженим, ніж його антигістамінна активність, але достатнім для подолання проблем засинання. Що до напроксену, то його недоліком є досить велике коливання періоду напіввиведення від 10 до 20 годин. [8]. Фармакокінетика напроксену демонструє суттєву варіабельність між пацієнтами і залежність від дози [9]. Окрім цього, напроксен, як і інші НГІЗП має вкрай негативний вплив на шлунково-кишкову систему, а саме спричинює виразки, кровотечі тощо. Компонент зі снодійним або седативним ефектом може бути вибраний, наприклад, але не виключно, з наступних груп: - блокатори Н1-гістамінових рецепторів: діфенгідрамін, доксиламін; - похідні барбітурової кислоти: фенобарбітал, пентабарбітал, секобарбітал, буталбітал, амобарбітал, бутабарбітал; - агоністи мелатонінових рецепторів: мелатонін, рамелтеон, тасимелтеон, агомелатін; - агоністи рецепторів гамма-аміномасляної кислоти: нітразепам, флунітразепам, оксазепам, лоразепам, темазепам, діазепам, феназепам, зопіклон, залеплон, золпідем; - антагоністи орексинових рецепторів: суворексант алморексант, лемборексант. Вибір залежить від індивідуальних особливостей пацієнта та протипоказань того чи іншого снодійного компонента. В основу корисної моделі поставлена задача вибір анальгетика, який при нормальній разовій дозі мав би тривалість ефекту, не меншу за тривалість нормального сну. З можливих анальгетиків одразу були відкинути агоністи опіоїдних рецепторів через їхню здатність викликати наркотичну залежність. Жоден з таких анальгетиків, як парацетамол, ацетилсаліцилова кислота, метамізол натрію, також не здатен забезпечити необхідну силу та тривалість дії при використанні безпечних доз. Отже необхідний знеболюючий компонент міг бути знайдений серед нестероїдних протизапальних засобів довготривалої дії, які б до того ж були більш безпечними ніж напроксен. 1 UA 113237 U 5 10 15 20 Анальгетиком, що відповідає встановленим критеріям, є ацеклофенак в ефективній разовій дозі 100 мг [10], який вживається 2 рази на добу, тобто в разовій дозі забезпечує тривалість знеболюючого ефекту протягом не менше 12 годин. За таких умов виключається відновлення болю підчас сну. На прикладі курсу лікування анкілозивного спондиліту було показано меншу частоту виникнення побічних ефектів при застосуванні ацеклофенаку порівняно з напроксеном [11]. Такі ж висновки можна зробити за результатами загальних даних фармаконагляду за вживанням НПЗП [12]. Також неодноразово було доведено, що у порівнянні з напроксеном ацеклофенак має значно менший негативний вплив на шлунково-кишкову систему [13, 14]. Окрім цього, було доведено, що на відміну від багатьох інших НПЗП ацеклофенак не поступається напроксену за ефективністю та безпекою при лікуванні дисменореї [15]. Широкий спектр дії та надійний профіль безпеки у поєднанні з 12-годинним знеболюючим ефектом роблять ацеклофенак оптимальним компонентом для комбінування зі снодійними препаратами. Отже корисна модель розкриває комбінацію ацеклофенаку, як ефективного анальгетика та протизапального засобу з довготривалою дією та кращим у порівнянні з аналогом профілем безпеки, зі снодійним та/або седативним компонентом, який би полегшував сон пацієнта і нівелював би негативні психологічні ефекти спричинені болем (залишкова збудженість, надто чутливий сон тощо.) Корисна модель може бути реалізована у вигляді таблетки або капсули. Таблетка, окрім активних компонентів, може містити будь-які необхідні допоміжні речовини. Можливий склад зазначеної фармацевтичної композиції показаний в прикладі 1: Приклад 1. Таблетку отримують шляхом сухого змішування та прямого пресування. Таблиця 1 Доксиламіну сукцинат (в перерахунку на доксиламін) Ацеклофенак Крохмаль картопляний Натрію кроскармелоза Магнію стеарат 15 мг 100 мг 100 мг 20 мг 0,5 мг 25 30 35 Альтернативним відносно до таблетки технічним рішенням є капсула, що містить гранули або пелети, в які вміщено ефективні кількості анальгетика та снодійного. Оболонка капсули може бути виконана з будь-якого фармацевтично прийнятного матеріалу, що швидко розчиняється, наприклад, желатину або етерів целюлози, а гранули або пелети отримують за будь-якою відомою технологією. Фармацевтична композиція у вигляді капсул показана у прикладі 2. Приклад 2. Ацеклофенак та дифенгідраміну гідрохлорид гранулюють методом вологого гранулювання з наповнювачем, після чого отримані гранули поміщують у капсулу. Можливий склад гранул наведено в таблиці 3. Таблиця 3 Ацеклофенак Дифенгідраміну гідрохлорид Крохмаль кукурудзяний Лактози моногідрат Стеарат кальцію 40 100 мг 50 мг 40 мг 25 мг 1 мг Таким чином розроблена фіксована комбінація є корисною для створення лікарських засобів для допомоги пацієнтам, що страждають від болю та пов'язаних з ним порушень сну. Використання комбінації ацеклофенаку зі снодійним або заспокійливим засобом робить потенційний лікарський засіб ефективним при лікуванні болю і спричиненого ним безсоння, і при цьому надійно запобігає відновленню болю підчас сну. Джерела інформації: 1. Taylor et al. SLEEP. http://www.iournalsleep.org/Articles/300211.pdf 2 UA 113237 U 5 10 15 20 2. Deardorff. http://www.spine-health.com/wellness/sleep/chronic-pain-and-insomnia-breakingcycle 3. Asih et al. The Spine Journal, http://dx.doi.org/10.1016/j.spinee.2013.11.052 4. Woosley & Lichstein. Behavioral medicine. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/08964289.2013.829020?journal Code=vbmd20 5. Deardorff. http://www.spine-health.com/wellness/sleep/pain-and-sleeping-problems-need-betreated-together 6. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=1798 7. http://labeling.bayercare.com/omr/online/aleve-pm-caplets.pdf 8. M. Schulz, A. Schmoldt. Pharmazie. http://www.ingentaconnect.com/contentone/govi/pharmaz/2003/00000058/00000007/art00001 9. Niazi et al. Biopharmaceutics & Drug Disposition. http://onlinelibrary.wiley.eom/doi /10.1002/(SICI)1099-081X(199605)17:4 %3C355:AID-BDD960 %3E3.0.CO;2-N/pdf 10. http://www.drlz.com.ua/ibp/ddsite.nsf/all/shlzl?opendocument&stype=20AC2A50DBE0F2B1 C2257F65003FC158 11. Pasero G. et al. Current Therapeutic Research. http://www.sciencedirect.com /science/article/pii/S0011393 × 05807775 12. Maryse Lapeyre-Mestre et al. Fundamental & Clinical Pharmacology http://www.webdoki.hu /dokumentumok/francia_ph.pdf 13. Erik Legrand. Expert Opinion on Pharmacotherapy http://www.tandfonline.eom /doi/abs/10.1517/14656566.5.6.1347?joumalCode=ieop20 14. http://www.emedexpert.com/compare/nsaids.shtml 15. Heinz Letzel et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology http://www.ejog.org/article/S0301-2115 (06)00036-4/abstract 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 35 1. Фармацевтична композиція для перорального споживання, яка є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно, при цьому один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий - знеболюючий ефект, яка відрізняється тим, що знеболювальним компонентом є ацеклофенак. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що снодійним компонентом в ній є доксиламін. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3