Пероральна фіксована комбінація теноксикаму і снодійного або заспокійливого компонента

Реферат: Фармацевтична композиція для перорального споживання є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно, при цьому один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий - знеболюючий ефект. Знеболювальним компонентом є теноксикам. UA 113233 U (54) ПЕРОРАЛЬНА ФІКСОВАНА КОМБІНАЦІЯ ТЕНОКСИКАМУ І СНОДІЙНОГО АБО ЗАСПОКІЙЛИВОГО КОМПОНЕНТА UA 113233 U UA 113233 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до фармацевтичної галузі, а саме до фармацевтичної композиції для перорального споживання, що є фіксованою комбінацією знеболюючого компонента теноксикаму та снодійного та/або заспокійливого інгредієнта. Теноксикам характеризується довготривалим знеболюючим ефектом і дозволяє уникнути відновлення болю протягом сну. Порушення сну супроводжує більшість найпоширеніших медичних проблем сучасності [1]. Поширеною медичною проблемою є порушення сну пацієнтів, що страждають від болю різного походження. Наприклад, відомо, що хронічний біль у попереку є причиною не тільки ускладненого засинання, але й переривань сну, зниження нервово-відновлювальних властивостей сну, порушень циркадного циклу, тощо [2]. Дослідженнями, проведеними серед інвалідів з вадами опорно-рухової системи, встановлено, що хронічний біль скелетно-м'язової системи, в т. ч. так званий "фантомний біль" в області видалених кінцівок, який супроводжується порушеннями сну, в наслідок нервового виснаження через безсоння має тенденцію до посилення на відміну від тих інвалідів, які не мають проблем зі сном [3]. Окрім цього встановлено достовірний зв'язок між болем, пов'язаним з дисменореєю, та розладами сну у жінок [4]. Поєднання болю з безсонням, яке на прикладі хронічного болю у попереку вже розглядається як єдина медична проблема [5], потребує комплексного рішення, що має декілька напрямків впливу. Зокрема доцільним є поєднання впливу на центральну та периферичну нервову систему. Лікарський засіб, який вирішував би поставлену задачу, повинен поєднувати аналгетичну дію з нормалізацією психологічного стану та відновлюючих функцій сну. Відомим лікарським засобом є Advil PM [6], компанії Pfizer, розкритий в патенті ЕР1363608В1. В даному лікарському засобі поєднані ефективні кількості дифенгідраміну та ібупрофену. Ібупрофен є добре вивченим знеболювальним компонентом, але недоліком ібупрофену є його швидке елімінування (період напіввиведення становить 2-3 години) [6]. Тобто знеболюючий ефект стандартних доз ібупрофену (лікарський засіб Advil PM містить 200 мг ібупрофену) має зазвичай меншу тривалість, ніж нормальний сон. Таким чином досить вірогідним є відновлення болю підчас сну, що підвищує ризик переривання сну та знижує його якість. Окрім цього пацієнт для подолання болю після просинання в денний час змушений буде вживати інші знеболювальні препарати, що не містять снодійного, а таке комбінування значно знижує прихильність пацієнтів до лікування. Іншим відомим на сьогодні лікарським засобом, найбільш близьким до пропонованої корисної моделі і вибраним за прототип, є таблетки Aleve PM, компанії Bayer [7], які містять дифенгідраміну гідрохлорид та напроксен у вигляді натрієвої солі. Дифенгідрамін проявляє помірний снодійний ефект, а напроксен є знеболюючим інгредієнтом з групи нестероїдних протизапальних засобів, ароматичних похідних пропанової кислоти. Снодійний ефект дифенгідраміну є менш вираженим, ніж його антигістамінна активність, але достатнім для подолання проблем засинання. Щодо напроксену, то його недоліком є досить велике коливання періоду напіввиведення від 10 до 20 годин. [8]. Фармакокінетика напроксену демонструє суттєву варіабельність між пацієнтами і залежність від дози [9]. Окрім цього напроксен, як і інші НПЗП має вкрай негативний вплив на шлунково-кишкову систему, а саме спричинює виразки, кровотечі, тощо. Компонент зі снодійним або седативним ефектом може бути вибраний, наприклад, але не виключно, з наступних груп: блокатори Н1-гістамінових рецепторів: діфенгідрамін, доксиламін; похідні барбітурової кислоти: фенобарбітал, пентабарбітал, секобарбітал, буталбітал, амобарбітал, бутабарбитал; агоністи мелатонінових рецепторів: мелатонін, рамелтеон, тасимелтеон, агомелатін; агоністи рецепторів гамма-аміномасляної кислоти: нітразепам, флунітразепам, оксазепам, лоразепам, темазепам, діазепам, феназепам, зопіклон, залеплон, золпідем; антагоністи орексинових рецепторів: суворексант алморексант, лемборексант. Вибір залежить від індивідуальних особливостей пацієнта та протипоказань того чи іншого снодійного компонента. Більш принциповою є задача вибору анальгетика, який при нормальній разовій дозі мав би тривалість ефекту не меншу за тривалість нормального сну, а по можливості взагалі міг би прийматися один раз на добу. Отже необхідний знеболюючий компонент міг бути знайдений серед нестероїдних протизапальних засобів довготривалої дії, які б до того ж були більш безпечними ніж напроксен. 1 UA 113233 U 5 10 15 20 Анальгетиком, що відповідає встановленим критеріям, є теноксикам [10], який вживається 1 раз на добу в дозі 20 мг і забезпечує тривалість знеболюючого ефекту протягом 24 годин. Згідно з інструкцією, теноксикам показаний, як при хронічних захворюваннях скелетно-м'язової системи, так і при різних травмах (вивихи, забиття, тощо). На прикладі лікування ревматоїдного артриту клінічно було доведено, що за ефективністю теноксикам не поступається напроксену [11]. І в той же час аналіз даних фармаконагляду за вживанням НПЗП виявив значно нижчу частоту побічних реакцій [12]. Це дозволяє вважати теноксикам більш бажаним компонентом при терапії болю у скелетно-м'язовій системі, а режим його дозування і доведена ефективність при травматичному болі роблять його зручним компонентом для комбінованої терапії болю та розладів сну. Отже корисна модель по суті є фіксованою фармацевтичною комбінацією теноксикаму, як ефективного анальгетика та протизапального засобу з довготривалою дією та кращим у порівнянні з прототипом профілем безпеки, зі снодійним та/або седативним компонентом, який би полегшував сон пацієнта і нівелював би негативні психологічні ефекти спричинені болем (залишкова збудженість, надто чутливий сон, психологічні враження від отриманої травми, тощо). Технічно корисна модель може бути реалізована у вигляді таблетки або капсули. Таблетка, окрім активних компонентів, може містити будь-які необхідні допоміжні речовини. Можливий склад зазначеної фармацевтичної композиції показаний в прикладі 1. Приклад 1. Таблетку отримують шляхом сухого змішування та прямого пресування. Орієнтовний склад таблетки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Доксиламіну сукцинат (в перерахунку на доксиламін) Теноксикам Крохмаль картопляний Натрію кроскармелоза Магнію стеарат 25 30 15 мг 20 мг 100 мг 20 мг 0,5 мг Альтернативним по відношенню до таблетки технічним рішенням є капсула, що містить гранули або пелети, в які вміщено ефективні кількості анальгетика та снодійного. Оболонка капсули може бути виконана з будь-якого фармацевтично прийнятного матеріалу, що швидко розчиняється, наприклад, желатину або естерів целюлози, а гранули або пелети отримують за будь-якою відомою технологією. Фармацевтична композиція у вигляді капсул показана у прикладі 2. Приклад 2. Теноксикам та дифенгідраміну гідрохлорид гранулюють методом вологого гранулювання з наповнювачем, після чого отримані гранули поміщують у капсулу. Можливий склад гранул наведено в таблиці 2. 35 Таблиця 2 Теноксикам Дифенгідраміну гідрохлорид Крохмаль кукурудзяний Лактози моногідрат Стеарат кальцію 40 15 мг 50 мг 40 мг 25 мг 1 мг Таким чином розроблена фіксована комбінація є корисною для створення лікарських засобів для допомоги пацієнтам, що страждають від болю та пов'язаних з ним порушень сну. Використання комбінації теносикаму зі снодійним або заспокійливим засобом робить можливим зручний прийом такого препарату один раз на добу перед сном і при цьому немає необхідності вживати інші знеболювальні засоби до наступного прийому, оскільки знеболюючий ефект зберігається протягом усього часу між прийомами. Джерела інформації: 1. Taylor el al. SLEEP. http://www.jouinalsleep.org/Articles/300211.pdf. 2 UA 113233 U 5 10 15 2. Dear dorff. http://www.spine-health.com/wellness/sleep/chronic-pain-and-insomnia-breakingcycle. 3. Asih et al. The Spine Journal, http://dx.doi.org/10.1016/i.spinee.2013.11.052. 4. Woosley & Lichstein. Behavioral medicine. http://www.tandfonline.eom/doi/abs/l 0.1080/08964289.2013.829020?journalCode=vbmd20. 5. Deardorff. http://www.spine-health.com/wellness/sleep/pain-and-sleeping-problems-need-betreated-together. 6. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=1798. 7. http://labeling.bayercare.com/omr/online/aleve-pm-caplets.pdf. 8. M Schulz, A. Schmoldt. Pharmazie. http://www.ingentaconnect.com/contentone/govi/pharmaz /2003/00000058/00 000007/art00001. 9. Niazi et al. Biopharmaceutics & Drug Disposition. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1099-081X(199605)17:4 %3C355:AID-BDD960 % 3E3.0.CO;2-N/pdf. 10. http://www.drlz.com.ua/ibp/ddsite.nsf/all/shlzl?opendocument&stype=60D20306D76B3E18C2 257D5C00379640. 11. Nived О et al. The Journal of Rheumatology http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7983661. 12. Maryse Lapeyre-Mestre et al. Fundamental & Clinical Pharmacology http://www.webdoki.hu/dokumentumokyfrancia_ph.pdf. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 1. Фармацевтична композиція для перорального споживання, яка є комбінацією щонайменше двох активних компонентів в їхніх ефективних кількостях, в тому числі у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів, естерів, оптичних ізомерів та прекурсорів, які вивільняються негайно, при цьому один з компонентів проявляє снодійний та/або заспокійливий ефект, а другий - знеболюючий ефект, яка відрізняється тим, що знеболювальним компонентом є теноксикам. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що снодійним компонентом в ній є доксиламін. Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3