Солі s-похідних 1,2,4-триазолу, що проявляють антиоксидантну активність

Реферат: 1. Об'єкт винаходу: Солі S-похідних 1,2,4-триазолу, що проявляють антиоксидантну активність. 2. Галузь застосування: Фармація, медицина, ветеринарія. 3. Суть винаходу: Калію 2-((4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетат, який містить морфолінометиленовий замісник за С 5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру, та катіон калію. UA 113791 C2 (12) UA 113791 C2 Морфолінію 2-((4-аміно-5-(2-бромфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат, який містить 2бромфенільний замісник за С5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру, та катіон морфолінію. 5. Технічний результат: Здатність до пригнічення процесів вільнорадикального окислення, добра розчинність у воді та доступна методика синтезу. UA 113791 C2 5 Винахід стосується фармації, медицини та ветеринарії, та може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних антиоксидантних засобів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу. У зв'язку із тим, що захворювання серцево-судинної системи складають чи не найбільшу частку причин смертності не тільки в Україні, а й в світі, існує постійна потреба у нових засобах для профілактики та лікування цих захворювань. Одним із факторів, що запобігають розвиненню серцево-судинних захворювань, є застосування антиоксидантних препаратів. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Тіотриазолін"® Arterium, формули: N H3C NH N S O H2 C C O 10 15 20 25 30 O , що використовується як кардіопротектор та гепатопротектор та має антиоксидантну, мембраностабілізуючу, антиішемічну, антиаритмічну, імуномодулюючу, противірусну та регенеративну дію (Тиотриазолин - гордость отечественной медицины и фармации. / Мытник З.Н., Колесник Ю.М. // Запорожский медицинский журнал, 2010. - том 12. - № 5. - С. 7-9.) Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: В структурі прототипу і корисної моделі присутнє ядро 1,2,4-триазолу. Наявність в структурі карбоксильної групи. Наявність в структурі залишку морфолінію. Молекули даних речовин містять у своєму складі двовалентний атом сульфуру. Винаходи у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляють антиоксидантну активність. В основу винаходів поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють антиоксидантну активність і можуть застосовуватись як діючі речовини для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють антиоксидантну дію: Сполука 1: Морфолінію 2-((4-аміно-5-(4-(третбутил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат, який містить третбутилфенільний замісник за C5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру, та катіон морфолінію і має формулу: CH3 H3C N N C N CH3 35 + H2 N S O H2 C C O NH2 + H2N O . Сполука 2: Калію 2-((4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетат, який містить морфолінометиленовий замісник за С5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру, та катіон калію, і має формулу: N O N C H2 N N NH2 S O C C + H2 OK . 40 Сполука 3: Морфолінію 2-((4-аміно-5-(2-бромфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат, який містить 2бромфенільний замісник за С5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом сульфуру, та катіон морфо лінію, і має формулу: 45 1 UA 113791 C2 N N O N Br 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S C C H2 NH2 O + H2N O . Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((4-аміно-5-(4-(третбутил)феніл)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)оцтової кислоти із морфоліном у середовищі і-пропанолу. Приклад 1 До 0,01 моль 2-((4-аміно-5-(4-(третбутил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)оцтової кислоти (3,06 г) у 20 мл ізопропанолу додають 0,01 моль морфоліну (0,87 г). Поступово нагрівають до розчинення осаду, розчинник випаровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з і-пропанолу. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 161-163 °C, добре розчинна у воді, малорозчинна у метанолі, н-бутанолі, н-пропанолі та в неполярних розчинниках. Вихід морфолінію 2-((4-аміно-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат складає 94 %. Вираховано: С - 54,94 %, Н - 6,92, N-17,80 %, S-8,15 %. Знайдено: С - 55,09 %, Н - 6,89 %, N-17,75 %, S-8,13 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 676 см , -1 -1 -1 С(СН3)3 радикалу при 1216 см , симетричні (1372 см ) та асиметричні (1573 см ) смуги коливання -СОО групи. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((4-аміно-3-(морфолінометилен)4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)оцтової кислоти із калію гідрогенкарбонатом у водному середовищі. Приклад 2 До 0,01 моль 2-((4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)оцтової кислоти (2,73 г) у 20 мл дистильованої води додають 0,01 моль калію гідрогенкарбонату (1,00 г). Поступово нагрівають до розчинення осаду, розчинник випаровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з і-пропанолу. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 211-213 °C, добре розчинна у воді, малорозчинна у метанолі, н-пропанолі, н-бутанолі та в неполярних розчинниках. Вихід калію 2-((4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетату складає 94 %. Вираховано: С - 34,71 %, Н - 4,53 %, N-22,49 %, S-10,30 %. Знайдено: С - 34,81 %, Н - 4,52 %, N-22,52 %, S-10,32 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 681 см , -1 -1 -1 вільної аміногрупи при 3451 см , симетричні (1401 см ) і асиметричні (1559 см ) смуги коливання -СОО-групи. Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((4-аміно-5-(2-бромфеніл)-4Н1,2,4-триазол-3-іл)тіо)оцтової кислоти із морфоліном у середовищі ізопропанолу. Приклад 3 До 0,01 моль 2-((4-аміно-5-(2-бромфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)оцтової кислоти (3,27 г) у 20 мл і-пропанолу додають 0,01 моль морфоліну (0,87 г). Поступово нагрівають до розчинення осаду, розчинник випаровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з і-пропанолу. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 198-200 °C, розчинна у воді, малорозчинна у метанолі, н-бутанолі та в неполярних розчинниках. Вихід морфолінію 2-((4-аміно-5-(2-бромфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату складає 89 %. Вираховано: С - 40,39 %, Н - 4,36 %, N-16,82, S-7,70. Знайдено: С - 40,49 %, Н - 4,39 %, N-16,87 %, S-7,67 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 701 см , -1 -1 -1 фенільного радикалу при 1550 см , симетричні (1426 см ) та асиметричні (1589 см ) смуги коливань СОО групи. Дослідження антиоксидантної активності (АОА) проводилося in vitro згідно з методичними рекомендаціями ДФЦ МОЗ України з використанням методу неферментативного ініціювання ПОЛ [Методи оцінки антиоксидантних властивостей фізіологічно активних сполук при ініціюванні вільно-радикальних процесів у дослідах in vitro: метод. рек. / Ю.І. Губський, В.В. Дунаев, І.Ф. Бєленічев [та ін.]. - К.: ДФЦ МОЗ України, 2002. - 26 а]. Як модельна система окислення при дослідженні загальної АОА нових сполук була застосована суспензія ліпопротеїнів жовтка яєць, ініціювання ПОЛ, в якій здійснено за 2 UA 113791 C2 5 допомогою іонів двовалентного феруму. Досліджувані речовини вводили в суспензію в -3 концентрації 10 моль/л. Інтенсивність протікання процесів ПОЛ в модельній системі оцінювали за концентрацією активних продуктів, що реагують з 2-тіобарбітуровую кислотою (ТБК-АП). Вміст ТБК-АП визначали після їхнього екстрагування н-бутанолом та вимірювали оптичну густину екстракту проти н-бутанолу (λ=232 нм). Розрахунок АОА (%) проводили за формулою: AOA  де Ек - оптична густина в контрольній пробі; Е д - оптична густина в дослідній пробі. 10 15 Eк  Е д  100 % Ек , Отримані дані оброблено статистично за допомогою стандартного пакету програм Microsoft Office 2007 та "STATISTICA for Windows 6.0". Достовірність міжгрупових відмінностей за даними експериментів встановлювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Рівень статистичної значущості відмінностей результатів досліджень - р