Солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, які проявляють актопротекторну активність

Реферат: Солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, вибрані з групи, які складається з: моноетаноламонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти формули: CH3 H3C N N C S N CH3 NH O H2 C C O 2 + H3 N H2 C H2 C OH , метиламонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти формули: CH3 H3C N N C N CH3 амонієва формули: S NH сіль 2 O H2 C C O + H3N CH3 , 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти UA 105255 U (12) UA 105255 U CH3 H3C N N C CH3 S N NH O H2 C C + O NH4 2 які проявляють актопротекторну активність. , UA 105255 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу і можуть бути використані для стимуляції фізичної працездатності. Високий темп сучасної життєдіяльності людей обов'язково призводить до зниження, а інколи і до виснаження фізичних і психічних можливостей організму. Для людей, особливо тих, які мешкають у великих містах, набув великого значення синдром хронічної втоми, для якого характерні зниження захисних механізмів адаптації, імунітету та працездатності. Основною причиною цього є тривалі фізичні і психологічні навантаження середньої та високої інтенсивності. Вирішенням цієї проблеми є використання сучасних препаратів актопротекторів. Найближчим аналогом до речовини, що заявляється, є препарат "Рибоксин" формули: O N NH CH2OH N N O OH OH 15 20 25 , що використовується як метаболічний засіб, який має актопротекторну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (С. 165-166)). Суттєві ознаки найближчого аналогу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі найближчого аналогу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляє актопротекторну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних сполук на основі похідних 1,2,4-триазол-3-тіолу, що проявляють актопротекторну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові похідні 1,2,4-триазолу, які проявляють актопротекторну дію: Моноетаноламонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти містить третбутилфенільний замісник за С5 положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром триазолу, атомом сульфуру та катіон моноетаноламонію і має формулу: CH3 H3C N C NH O H2 C C O 2 + H3 N H2 C H2 C OH . Сполука 1 Метиламонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти містить третбутилфенільний замісник за С5 положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром триазолу, атомом сульфуру та катіон метиламонію і має формулу: CH3 H3C N N C CH3 35 S N CH3 30 N S N NH 2 O H2 C C O + H3N CH3 . Сполука 2 Амонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти містить третбутилфенільний замісник за С5 положенням ядра 1,2,4-триазолу, залишок оцтової кислоти, зв'язаний з ядром триазолу, атомом сульфуру та катіон амонію і має формулу: 1 UA 105255 U CH3 H3C N N C S N CH3 NH 2 O H2 C C + O NH4 . Сполука 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклад 1 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти із моноетаноламіном у середовищі ізопропанолу. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 0,01 моль (3,06 г) 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти у 20 мл ізопропанолу, додають 0,01 моль (0,61 г) моноетаноламіну. Поступово нагрівають до розчинення осаду, розчинник випаровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з н-бутанолом. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 185-187 °C, розчинна у воді, ізопропанолі, нбутанолі та малорозчинна в неполярних розчинниках. Вихід моноетаноламонієвої солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)оцтової кислоти складає 91 %. Вираховано, %: С - 52,30, Н - 6,86, N-19,06, S-8,73. C16H25N5O3S. Знайдено, %: С - 52,39, Н - 6,88, N-19,09, S-8,69. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 684 см , -1 -1 -1 С(СН3)3 радикалу при 1219 см , симетричні (1383 см ) та асиметричні (1564 см ) коливання СОО групи. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти із метиламіном у середовищіізопропанолу. Приклад 2 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 0,01 моль (3,06 г) 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти у 20 мл ізопропанолу, додають 0,01 моль (0,31 г) метиламіну. Поступово нагрівають до розчинення осаду, розчинник випаровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з нбутанолом. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 131-133 °C, розчинна у воді, ізопропанолі, нбутанолі та малорозчинна в неполярних розчинниках. Вихід метиламонієвої солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти складає 78 %. Вираховано, %: С - 53,39, Н - 6,87, N-20,75, S-9,50. C15H23N5O2S. Знайдено, %: С - 53,46, Н - 6,89, N-20,79, S-9,53. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 688 см , -1 -1 -1 С(СН3)3 радикалу при 1220 см , симетричні (1377 см ) та асиметричні (1574 см ) коливання -1 СОО групи, а також сигнали -NH2 групи при 3321 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти із розчином амоніаку у водному середовищі. Приклад 3 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 0,01 моль (3,06 г) 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти у 20 мл дистильованої води додають 3,5 мл (0,01 моль) 10 % розчину амоніаку. Поступово нагрівають до розчинення осаду, розчинник випаровують. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з н-бутанолом. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 149-151 °C, розчинна у воді, ізопропанолі, нбутанолі та малорозчинна в неполярних розчинниках. Вихід амонієвої солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти складає 75 %. Вираховано, %: С - 51,99, Н - 6,54, N-9,91, S-21,65. C14H24N5O2S. Знайдено, %: С - 52,10, Н - 6,53, N-9,93, S-21,63. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C-S-групи при 836 см , СН3-1 -1 радикалу при 2963 см , та коливання -СОО групи при 1393 см . Дослідження проведене на групі білих нелінійних щурів вагою 200-260 г. При вивченні актопротекторної активності нами був використаний метод примусового плавання (Бобков Ю.Г., 1984) з навантаженням в 10 % від ваги щура. Навантаження фіксували у основи хвоста тварин. 2 UA 105255 U 5 Плавання виконували до виснаження, яке фіксували після 10-секундного занурення лабораторних тварин під воду. Щурів занурювали поодинці в ємність великого розміру з величиною шару води, що перевищує 60 см. Температура води складала 30-35 °C. Досліджувані сполуки, а також еталон порівняння - рибоксин - вводили внутрішньочеревно за 20 хвилин до початку занурення тварин в дозі 100 мг/кг. Час запливу реєстрували в секундах. Для порівняння використовували також контрольну групу тварин, які отримували внутрішньочеревно фізіологічний розчин за 20 хвилин до занурення. Результати наведені в таблиці. Таблиця Аналгетична активність № з/п Сполука 1. 2. Контроль Рибоксин Моноетаноламонієва сіль 2-(4аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти Метиламонієва сіль 2-(4-аміно5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти Контроль Амонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4третбутилфеніл)-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти 3. 4. 5. 6. Середня тривалість примусового плавання щурів, М±m 167,57±5,769 260,57±11,898 Актопротекторна активність, Δ% 0 20,87 233,71±9,141 39,47 216,57±4,830 29,24 149,29±6,962 0 207,86±11,001 39,23 10 Таким чином, з таблиці видно, що солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)оцтової кислоти проявляють більш виражену актопротекторну активність ніж найближчий аналог "Рибоксин". ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 Солі 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, вибрані з групи, які складається з: моноетаноламонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти формули: CH3 H3C N C NH O H2 C C O 2 + H3 N H2 C H2 C OH , метиламонієва сіль 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти формули: CH3 H3C N N C амонієва формули: S N CH3 30 S N CH3 25 N NH сіль O H2 C C O + H3N CH3 2 , 2-(4-аміно-5-(4-третбутилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової 3 кислоти UA 105255 U CH3 H3C N N C CH3 S N NH O H2 C C + O NH4 2 , які проявляють актопротекторну активність. 5 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4