4-(5,7-диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратна кислота, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: 4-(5,7-Диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратна антиексудативну дію. кислота, що проявляє UA 115690 U (12) UA 115690 U UA 115690 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 4-(5,7-диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратної кислоти, що проявляє антиексудативну дію і може бути використана в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Об'єднання потенціалу двох пріоритетних в медичній хімії гетеросистем (тіазолідинової і піридинової) в одну "матрицю", можна розглядати як системний підхід до пошуку "лікоподібних" молекул. Дану закономірність можна пояснити наявністю ряду реакційно здатних центрів, що дає змогу різносторонньої модифікації вихідної структури з одержанням серій нових поліфункціональних похідних. Тіазоло[4,5-b]піридини є одними з найменш доступних і маловивчених представників цього класу органічних сполук та є ізостерами біологічно важливих сполук типу пурину. Представники зазначеної біциклічної системи за рахунок можливої функціоналізації є перспективними "структурними блоками" в комбінаторному синтезі нових біологічно активних речовин. Сполука, що заявляється, та її властивості в літературі не описані. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад, вольтарен, бутадіон, ібупрофен, аспірин, індометацин та інші [1]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і аналгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева він не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипокази при виразці 12-ти палої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкту, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявленої сполуки є похідне тіазолу - лікарський протизапальний засіб хлотазол [1] формули: HO N Cl N H Cl S 30 Cl . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, аналгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів. В основу корисної моделі поставлена задача створення нового нестероїдного протизапального засобу, що має покращені властивості та не викликає побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 4-(5,7-диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3іл)бутиратної кислоти загальної формули: O O N N O S 35 40 45 , що проявляє антиексудативну дію. Синтезована сполука являє собою кремовий кристалічний порошок, не розчинний у воді, розчинний у ДМФА та ДМСО. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлену 4-(5,7-диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратну кислоту одержують взаємодією калійної солі 5,7-диметил-3H-тізоло[4,5-b]піридин-2-ону з бутиролактоном у середовищі ДМФА. Антиексудативна активність досліджуваної речовини вивчалась за відомою методикою [2] на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура. Зазначений експеримент був 1 UA 115690 U 5 10 15 проведений на нелінійних білих щурах обох статей. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год. до ін'єкції розчину карагеніну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг маси тварини. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомого лікарського засобу ібупрофену в середньо-терапевтичних дозах - 50 мг/кг. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [2]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг маси тварини, при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей. Як контроль використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести синтезовану сполуку до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в Таблиці. Таблиця Фармакологічна активність синтезованої сполуки та еталонного препарату 50 Показник пригнічення запальної реакції, % 40 100 340 56 Сполука або еталонний лікарський засіб Доза, мг/кг LD50, мг/кг Ібупрофен O O N N S 20 25 30 35 40 O Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомий нестероїдний протизапальний лікарський засіб при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння корисної моделі нижче наведено приклад одержання 4-(5,7-Диметил-2оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратної кислоти. Синтез 4-(5,7-диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратної кислоти. До розчину, одержаного при нагріванні 0,009 моль калійної солі 5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону в 12 мл ДМФА, додають 0,009 моль бутиролактону. Суміш кип'ятять протягом 20 хвилин, спостерігаючи випадання білого осаду. Потім гарячу суміш фільтрують, осад на фільтрі промивають ДМФА. До фільтрату, охолодженого до температури близько 50 °C, додають при помішуванні 100 мл води і охолоджують до 12-15 °C. Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою і висушують спочатку на повітрі, а потім при 60 °C. Перекристалізовують з суміші ацетатна кислота-вода (1:1). Вихід 74 %. Т. топл. 88-89 °C. Брутто формула C10H14N2O3S. Знайдено, %: N 10.59; S 12.10. Вирахувано, %: N 10.52; S 12.04. 1 Спектр Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 2.00 т (2Н, J=6.8 Гц, СН2), 2.28 т (2Н, J=7.1 Гц, СН2), 2.35 с (3Н, СН3), 2.51 с (3Н, СН3), 4.06 т (2Н, J=6.3 Гц, N-CH2), 6.91 с (1Н, Py.), 11.97 с (1H, COOH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1. - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с. 2 UA 115690 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 4-(5,7-Диметил-2-оксотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)бутиратна кислота загальної формули: O O N N S O , 5 що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3