Спосіб прогнозування ризику виникнення рецидивів у хворих на рак передміхурової залози

Реферат: Заявлений спосіб прогнозування ризику виникнення рецидивів у хворих на рак передміхурової залози з верифікованим діагнозом. В пухлинних клітинах операційного матеріалу визначають + -/low рівні експресії маркерів пухлинних стовбурових клітин CD44 /CD24 . У випадку наявності експресії CD44 більш ніж у 10 % клітин та CD24 менш ніж у 10 % клітин роблять висновок щодо високого ризику розвитку рецидивів у трирічний термін. UA 120395 U (12) UA 120395 U UA 120395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до галузі медицини, зокрема до клінічної онкології. Рак передміхурової залози (РПЗ) є найбільш розповсюдженою формою онкологічної патології репродуктивної системи у чоловіків у всьому світі. За даними ВООЗ щорічно у світі виявляється більш ніж 520 тис. нових випадків РПЗ. В структурі захворюваності злоякісними пухлинами серед чоловіків розвинених країн світу (США, країни Європи, Японія) РПЗ займає перше місце [1]. В Україні за частотою захворюваності РПЗ займає друге місце серед чоловіків і складає 10,3 % всіх злоякісних новоутворень [2]. Наведене визначає РПЗ як найбільш актуальну і надзвичайно важливу проблему онкології, що має медико-соціальне значення. Незважаючи на досягнення щодо розробок методик ранньої діагностики, на застосування агресивного лікування та адекватних режимів гормональної терапії, у багатьох хворих розвивається рецидив захворювання [3]. На сьогодні не існує ефективного способу оцінки ризику появи рецидивів злоякісних пухлин, і єдиним рутинним методом їх діагностики є регулярні медичні обстеження. Τ ому розробка нових підходів до визначення ризику розвитку рецидивів РПЗ є вельми актуальною для оптимізації тактики лікування, підвищення його ефективності, збільшення тривалості та покращення якості життя хворих, зменшення рівнів інвалідизації. Останніми роками особливу увагу при РПЗ та інших солідних пухлинах надають дослідженням невеликої популяції високоонкогенних клітин, що мають ознаки стовбурових + -/low клітин. Такі клітини мають фенотип CD44 /CD24 , їх прийнято називати пухлинними стовбуровими клітинами (ПСК). Згідно даних літератури [4], ПСК є ключовим пухлинноініціюючим фактором, що може відігравати важливу роль у патогенезі низки злоякісних новоутворень, в тому числі і РПЗ. Вони активно задіяні у виживанні клітин пухлинного вогнища, при хіміо- та променевій терапії, сприяють формуванню метастатичного потенціалу і корелюють з несприятливим перебігом хвороби. Остаточно доведено, що популяція ПСК з вираженою стійкістю до зовнішніх впливів, а також з високим потенціалом до самовідновлення і диференціювання є важливою складовою пухлинної тканини передміхурової залози [5]. Зазначене свідчить про перспективність використання маркерів ПСК для предиктивної оцінки розвитку рецидиву РПЗ. Із відомих способів оцінки ризику виникнення рецидиву РПЗ найпоширенішим є визначення рівня простат-специфічного антигену (ПСА) та мРНК білка В7-Н3 у сироватці крові хворих [6, 7] і на цій основі робиться висновок щодо ефективності лікування. Загальним недоліком зазначених способів є те, що зміна рівнів зазначених маркерів вказує на вже доконаний за клінічними проявами факт появи/наявності рецидиву, і не може бути застосована для прогнозування рецидивування у хворих на РПЗ. Найбільш близьким аналогом способу, що заявляється, вибраним як прототип, є визначення проліферативної активності клітин РПЗ, який полягає у дослідженні експресії Кі-67 у пухлинних клітинах [8]. Позитивним у прототипі є те, що дослідження рівня експресії маркеру проліферації проводиться з використанням імуногістохімічного методу та дозволяє прогнозувати ризик розвитку рецидивів у хворих на РПЗ і, на підставі отриманих даних, коригувати схеми лікування. Недоліком прототипу є те, що він дозволяє прогнозувати ризик розвитку рецидивів лише у пацієнтів з високим (>7) ступенем диференціювання пухлини за Глісоном [9]. В основу корисної моделі, що заявляється, поставлено задачу розробити спосіб прогнозування ризику виникнення рецидивів у хворих на РПЗ незалежно від ступеня диференціювання пухлини за Глісоном протягом 3-річного терміну після проведення радикальної простатектомії згідно стандартів лікування даної нозологічної форми пухлин. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб прогнозування розвитку рецидивів у хворих на РПЗ базується на імуногістохімічному дослідженні маркерів ПСК (CD44 та CD24) у тканині + -/low пухлини. У випадку наявності клітин з фенотипом ПСК CD44 /CD24 (експресія CD44 більш ніж у 10 % пухлинних клітин, а експресія CD24 менш ніж у 10 % пухлинних клітин) роблять висновок про наявність ризику розвитку рецидиву у хворого у 3-річний термін. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак способу, що заявляється, та технічним результатом корисної моделі наступний. Аналіз експресії маркерів ПСК в пухлинній тканині дозволяє оцінити ймовірність розвитку рецидиву у хворих на РПЗ в 3-річний термін. Зокрема, відсутність експресії/або низька експресія CD24 за наявності експресії CD44 у пухлинних клітинах вказує на високий ризик розвитку рецидиву в 3-річний термін у хворих на РПЗ. Спосіб, що заявляється, надає високоточний прогноз ризику рецидиву у хворих на РПЗ, що забезпечує можливість корекції схем лікування, своєчасного виявлення рецидиву, а, отже, покращити результати лікування та збільшити виживаність. 1 UA 120395 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Схема застосування способу, що заявляється. За верифікованого патогістологічного діагнозу у хворих на РПЗ проводять визначення наявності експресії маркерів ПСК у парафінових блоках операційного матеріалу пухлини за допомогою імуногістохімічного методу з використанням специфічних моноклональних антитіл до CD44 та CD24. Оцінку експресії маркерів ПСК у клітинах РПЗ проводять з використанням напівкількісного методу, враховуючи кількість клітин з позитивною експресією білка та ступінь прояву імуногістохімічної реакції. Позитивними вважаються пухлини РПЗ з наявністю CD44 та CD24 у більш ніж у 10 % клітин. Якщо у пухлинній тканині хворого на РПЗ виявляють наявність маркерів ПСК (CD44 у більш ніж у 10 % клітин та CD24 менш ніж у 10 % клітин), то роблять висновок щодо високої ймовірності виникнення рецидиву у 3-річний термін. Приклади практичного застосування способу Приклад 1. Хворий М, 66 років (історія хвороби № 10287/14, патогістологічне заключення (ПГЗ) № 27322-41/14 від 02.07.2014 р. ацинарна карцинома передміхурової за лози, T2N0M0, стадія IIс). Рецидив діагностовано через 1 місяць. Результат дослідження експресії маркерів ПСК у пухлинній тканині: 80 % клітин експресують CD44 та 3 % клітин експресують CD24. Технічного результату корисної моделі досягнуто. Приклад 2. Хворий М, 68 років (історія хвороби № 2262/14, ПГЗ № 10928-46 від 04.03.2014 р. - ацинарна карцинома передміхурової залози, T2N0M0, стадія IIb). Рецидив діагностовано через 12 місяців. Результат дослідження експресії маркерів ПСК у пухлинній тканині: 92 % клітин експресують CD44 та 8 % клітин експресують CD24. Технічного результату корисної моделі досягнуто. Приклад 3. Хворий В., 63 роки (історія хвороби № 3402/14, ПГЗ № 19439-54/14 від 16.04.2014 р. ацинарна карцинома передміхурової залози, T2N0M0, стадія IIc). Рецидиву захворювання не виявлено (період подальшого спостереження - 24 міс.). Результат дослідження експресії маркерів ПСК у пухлинній тканині: 37 % клітини експресують CD44 та 45 % клітин експресують CD24. Технічного результату корисної моделі досягнуто. Приклад 4. Хворий О., 61 рік (історія хвороби № 4715/14, ПГЗ № 10173-85 від 27.11.2014р. ацинарна карцинома передміхурової залози, T3N1M0, стадія ІІІb). Рецидив діагностовано через 1 місяць. Результат дослідження експресії маркерів ПСК у пухлинній тканині: 68 % клітини експресують CD44 та 3 % клітин експресують CD24. Технічного результату корисної моделі досягнуто. Приклад 5. Хворий М., 72 роки (історія хвороби №5071/15, ПГЗ № 11872-80/15 від 18.03.2015 р. - ацинарна карцинома передміхурової залози, T3N0M0, стадія IIIа). Рецидиву захворювання не виявлено (період подальшого спостереження - 25 міс.). Результат дослідження експресії маркерів ПСК у пухлинній тканині: 7 % клітини експресують CD44 та 64 % клітин експресують CD24. Технічного результату корисної моделі досягнуто. Клінічну апробацію способу, що заявляється, проведено у 134 хворих на РПЗ (стадії ІІ-ІІІ) на базі Київського міського клінічного онкологічного центру. Запропонований спосіб є точним, високоінформативним, таким, що відповідає сучасним вимогам до персоніфікованої онкології, що свідчить про можливість його широкого використання в клінічній практиці. Джерела інформації: 1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016 //CA: Cancer J. Clin. - 2016. - Vol. 66., № 1. - P. 7-30. 2. Бюлетень Національного канцер-реєстру № 17. Рак в Україні. 2014-2015. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. - Київ, 2016. - 144 с. 3. Литвиненко Р.А., Стаховський Е.О. Сучасні підходи до лікування кастраційнорезистентного раку передміхурової залози (Огляд літератури) //Consilium Medicum Ukraina. 2014. - Т. 8, Дод. №1. - С. 8-11. 4. Hurt E.M., Kawasaki B.T., Klarmann G.J. et al. CD44+CD24-prostate cells are early cancer progenitor/stem cells that provide a model for patients with poor prognosis //Br. J. Cancer. - 2008. Vol. 98. - P. 756-765. 5. Lang S.H., Frame F.M., Collins A.T. Prostate cancer stem cells //J. Pathol. - 2009. - Vol. 217. P. 299-306. 6. Bruce J.Y., Lang J.M., McNeel D.G. et al. Current controversies in the management of biochemical failure in prostate cancer //Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2012. - Vol. 10, N 11. - P. 716722. 7. Chapoval A.I., Ni J., Lau J.S. et al. B7-H3: A costimulatory molecule for Τ cell activation and IFN-gamma production //Natl Immunol. - 2001. - Vol. 2. - P. 269-274. 2 UA 120395 U 5 8. Григоренко В.Η., Романенко A.M., Базалицкая С.В. и др. Молекулярные маркеры в прогнозировании биохимического рецидива рака предстательной железы после радикального хирургического лечения //Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2014. - № 6. - С. 32-36. 9. Григоренко В.Н., Данилец P.O., Межерицкий С.Н. Радикальная простатэктомия у больных с клинически локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы: отдаленные результаты лечения //Онкоурология. - 2013. - № 3. - С. 48-54. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Спосіб прогнозування ризику виникнення рецидивів у хворих на рак передміхурової залози з верифікованим діагнозом, який відрізняється тим, що в пухлинних клітинах операційного + -/low матеріалу визначають рівні експресії маркерів пухлинних стовбурових клітин CD44 /CD24 , і у випадку наявності експресії CD44 більш ніж у 10 % клітин та CD24 менш ніж у 10 % клітин роблять висновок щодо високого ризику розвитку рецидивів у трирічний термін. 15 Комп’ютерна верстка М. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3