Лікарський препарат знеболювальної та спазмолітичної дії “діазепам”

Реферат: Лікарський препарат знеболювальної, снодійної та седативної дії, який включає сполуку за формулою І: O N Cl N , (І) причому лікарський препарат застосовується у формі таблеток, причому кожна таблетка містить 5 мг сполуки за формулою І, де сполука за формулою І є діазепамом, допоміжні речовини вибирають як щонайменше одну речовину з ряду взаємозамінюваних речовин: лактоза, моногідрат, гідроксипропілкрохмаль, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид, тальк, магнію стеарат, підсилюючий засіб вибирається з ряду: фенотіазин, анальгетики, інгібітори МАО та антидепресантів. UA 120762 U (54) ЛІКАРСЬКИЙ ПРЕПАРАТ ЗНЕБОЛЮВАЛЬНОЇ ТА СПАЗМОЛІТИЧНОЇ ДІЇ "ДІАЗЕПАМ" UA 120762 U UA 120762 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до галузі медицини та фармацевтики, зокрема до засобів знеболювальної, снодійної та седативної дії. В медицині відоме застосування для усунення больової симптоматики кеторолаку. Кеторолак є широко поширеним анальгетиком групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Препарат застосовують внутрішньом'язово. Доза введення складає 30 мг препарату, що дозволяє проявити знеболювальну дію, яку порівнюють з ефектом дії 50 мг мепередину. Кеторолак не впливає на функцію дихання, седативну і психомоторну дії. Так, при післяопераційних болях кеторолак виявився в деяких випадках навіть ефективнішим за мепередин, а такі побічні ефекти, як нудота і блювота, зустрічалися рідше. Кеторолак - нестероїдний протизапальний засіб, інгібітор циклооксигенази, похідна речовина піроло-пірольної групи, використовується у вигляді солі трометаміну. З рівня техніки відомий нестероїдний протизапальний препарат, що представлений кеторолаком, диклофенаком чи напроксеном у вигляді фармацевтично прийнятної солі (UA 56366 U). Препарат призначений для усунення або полегшення больових відчуттів довільної етіології. Відомий комбінований анальгетичний та спазмолітичний засіб, що містить як активну основу анальгін (метамізол натрію) та додатково містить дротаверин (RU 2183116 С2). Препарат використовують для лікування болю спастичного характеру, у вигляді ін'єкцій. Ця композиція має суттєві недоліки, тому що анальгін має токсичні властивості та високу побічну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створити новий лікарський препарат знеболювальної та спазмолітичної дії, який би мав широкий спектр фармакологічної дії і при цьому забезпечував ефективне лікування без значного прояву побічних ефектів. Поставлена задача вирішується за рахунок того, що лікарський препарат знеболювальної, снодійної та седативної дії, який включає сполуку за формулою І: O N Cl 30 35 40 45 50 N , (І) який відрізняється тим, що лікарський препарат застосовується у формі таблеток, причому кожна таблетка містить 5 мг сполуки за формулою І, де сполука за формулою І є діазепамом, допоміжні речовини вибирають як щонайменше одну речовину з ряду взаємозамінюваних речовин: лактоза, моногідрат, гідроксипропілкрохмаль, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид, тальк, магнію стеарат, підсилюючий засіб вбирається з ряду: фенотіазин, анальгетики, інгібітори МАО та антидепресантів. Лікарський препарат є психотронний препарат класу бензодіазепіну з вираженою заспокійливою, протитривожною, протисудомною та міорелаксуючою дією; йому притаманний також гіпнотичний ефект. У центральній нервовій системі (ЦНС) діазепам діє на специфічні рецептори бензодіазепіну, які функціонально тісно пов'язані з рецепторами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) головного гальмівного медіатора ЦНС, тому в результаті дії діазепаму посилюється гальмівна дія ГАМК на ЦНС. Діазепам діє на рецептори лімбічної системи та кори головного мозку, проявляючи седативний та анксіолітичний ефекти. Міорелаксуюча та протисудомна дії діазепаму пов'язані з його властивістю зменшувати активність епілептогенних середовищ усіх частин мозку, а також із його гальмівною дією на рефлекси спинного мозку. Діазепам практично не діє на рецептори периферичної вегетативної нервової системи та не викликає екстрапірамідних порушень. Абсорбція діазепаму залежить від шляху його введения. При внутрішньом'язовому введенні препарат абсорбується повністю, проте не завжди діазепам абсорбується швидше, ніж при пероральному застосуванні. Після застосування лікарський препарат внутрішньо всмоктується близько 75 %. Час досягнення максимальної концентрації 60-90 хв; рівноважна концентрація 1 UA 120762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 досягається при постійному застосуванні через 1-2 тижні. Зв'язування з білками плазми - 98 %. Метаболізується в печінці 98-99 % до фармакологічно досить активних похідних (дезметилдіазепам) та менш активних (темазепам та оксазепам). Діазепам та його метаболіти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар'єри, спостерігаються в грудному молоці в концентраціях, відповідних до 1/1,0 частини концентрацій в плазмі крові. Виводиться нирками 70 % (у вигляді глюкоронідів). у незмінному вигляді 1-2 % та менше 1,0 % - з калом. Виведення має двофазний характер: за першочерговою фазою швидкого і масштабного розподілу (період напіввиведення - 3 год.) настає тривала фаза (період напіввиведення - 48 год.). Період напіввиведення може подовжуватися у новонароджених (до 30 год.), пацієнтів похилого і старечого віку (до 100 год.) та у хворих з печінково-нирковою недостатністю (до 4 діб). При повторному застосуванні накопичення діазепаму і його активних метаболітів значне. Рівень зв'язування діазепаму та його метаболітів із білками плазми крові високий (діазепам 98 %). Відомо, що діазепам добре розчиняється у ліпідах. Діазепам та його метаболіти проникають через гематоенцефалічний та плацентарний бар'єри, а також проникають у грудне молоко (приблизно 1/10 концентрації в плазмі крові матері). Діазепам метаболізується, головним чином, у печінці з утворенням фармакологічно активних метаболітів N-дезметилдіазепаму, темазепаму, оксазепаму. Виведення діазепаму складається з двох фаз. Перша фаза свідчить про його швидке розподілення в організмі, друга фаза - про тривале виведення, яке триває 1-2 дні. Період напіввиведення препарату може тривати 2-5 днів, оскільки в організмі циркулює його активний метаболіт - дезметилдіазепам (нордіазепам). При повторному прийомі діазепаму відмічається накопичення діазепаму та дезметилдіазепаму. До досягнення рівноважного стану може пройти 2 тижні, і концентрація метаболіту може навіть перевищувати рівень діазепаму. Діазепам і його метаболіти виводяться з організму із сечею, в основному у вигляді кон'югатів. Кліренс діазепаму становить 20-30 мл/хв. Період напіввиведення діазепаму та його метаболітів збільшується у новонароджених, людей літнього віку та пацієнтів із захворюваннями печінки. При нирковій недостатності період напіввиведення практично не змінюється. Внутрішньом'язові ін'єкції можуть спричиняти збільшення активності плазмової креатинфосфокінази при досягненні максимального рівня після 12-24 годин після введення. Це необхідно брати до уваги при диференційній діагностиці інфаркту міокарда. Абсорбція при внутрішньом'язовому введенні змінна (особливо з сідничних м'язів). Цей метод введення слід застосовувати, якщо пероральне або внутрішньовенне введення неможливе або не рекомендується. Зв'язок між концентрацією діазепаму та його метаболітів у плазмі крові та терапевтичним ефектом відсутній. Інгібітори мікросомального окислення (у тому числі, циметидин, пероральні контрацептиви, дисульфідам, флуоксетин, ізоніазид, кетоконазол, метолролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроєва кислота) збільшують період напіввиведення та підсилюють дію лікарського препарату. Препарат збільшує дію алкоголю, седативних, антипсихотичних засобів та антидепресантів на центральну нервову систему, аналгетиків, анестезуючих засобів, міорелаксантів. Антациди зменшують швидкість всмоктування лікарського препарату з шлунково-кишкового тракту. Гіпотензивні засоби можуть підсилювати виражене зниження антитромбіну. Клозапін - можливе підсилення пригнічення дихання. При одночасному застосуванні з неполярними серцевими глікозидами - можливе збільшення концентрації останніх у сироватці крові та розвиток дигіталісної інтоксикації. Знижує ефективність леводопи у хворих на паркінсонізм. Омепразол збільшує час виведення лікарського препарату. Інгібітори моноаміноксидази, аналептики, психостимулятори - знижують активність лікарською препарату. Теофілін (у низьких дозах) може зменшувати або навіть змінювати седативну дію лікарського препарату. Допоміжні речовини вибирають як щонайменше одну речовину з ряду взаємозамінюваних речовин: лактоза, моногідрат, гідроксипропілкрохмаль, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид, тальк, магнію стеарат. Заявником встановлено, що допоміжні речовини - це не індиферентна маса, використовувана в чисто технологічному відношенні. Вони мають визначеними фізико-хімічними властивостями й залежно від природи субстанції можуть підсилювати, знижувати, змінювати характер дії лікарських речовин під впливом різних причин і сполучень (комплексоутворення й адсорбції, молекулярних реакцій і так далі), у результаті чого може різко змінюватися швидкість і повнота усмоктування лікарського препарату. 2 UA 120762 U 5 10 15 20 Таким чином, механізм впливу допоміжних речовин на біодоступність може бути різним. Для даного технічного рішення вибрані допоміжні речовини, які здатні підвищувати швидкість всмоктування лікарської речовини. Підсилюючі засоби вибираються для підвищення фармакологічної дії лікарського препарату. Такий підсилюючий засіб вбирається з ряду: барбітурати, фенотіазин, анальгетики, інгібітори МАО та антидепресантів. Далі будуть наведені відомості, що підтверджують можливість здійснення заявленого лікарського препарату знеболюючої спазмолітичної та снодійної дії. Приклад 1 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4,5 мг лактози та 0,5 мг фенотіазину, Приклад 2 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4 мг моногідрату та 1 мг інгібітора МАО. Приклад 3 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4 мг гідроксипропілкрохмаль та 1 мг анальгетику. Приклад 4 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4,5 мг целюлози мікрокристалічної та 0,5 мг антидепресанту. Приклад 5 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4,7 мг кремнію діоксиду та 0,3 мг антидепресанту. Приклад 6 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4,4 мг тальку та 0,6 мг анальгетика. Приклад 7 Таблетка містить 5 мг діазепаму та 4,5 мг магнію стеарату та 0,5 мг фенотіазину. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Лікарський препарат знеболювальної, снодійної та седативної дії, який включає сполуку за формулою І: O N Cl 30 35 N , (I) який відрізняється тим, що лікарський препарат застосовується у формі таблеток, причому кожна таблетка містить 5 мг сполуки за формулою І, де сполука за формулою І є діазепамом, допоміжні речовини вибирають як щонайменше одну речовину з ряду взаємозамінюваних речовин: лактоза, моногідрат, гідроксипропілкрохмаль, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид, тальк, магнію стеарат, підсилюючий засіб вибирається з ряду: фенотіазин, анальгетики, інгібітори МАО та антидепресантів. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3