Фармацевтична композиція “фімостин” у формі мазі для лікування фімозу та баланопоститу

1. Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування фімозу та баланопоститу, що містить мірамістин та гідрофільну водорозчинну основу, яка відрізняється тим, що додатково містить диклофенак натрію, а гідрофільну водорозчинну основу утворюють фармацевтично 3 16753 4 тю у складі препарату антибіотика неоміцина. компонентів (мас.%): Препарат протипоказаний при глаукомі та аденомі диклофенаку натрію 0,9-1,1 передміхурової залози. мірамістину 0,2-0,3 Також для лікування фімозу використовують проксанол 268 18,00-22,00 гормональні мазі, такі як бетаметазонова, преднігліцерин 40,0-50,0 золонова та гідрокортизонова [2]. Дані препарати пропіленгліколь 4,0-6,0 мають схожу дію, яка зумовлена наявністю стероїполіетиленоксид 400 решта дів та недоліки, притаманні всім гормональним До складу діючих речовин заявленої фармазасобам. До того ж, ці препарати не використовуцевтичної композиції “Фімостин" у формі мазі ввеють для лікування баланопоститу, оскількі вони не дено ефективний НПЗЗ диклофенак натрію, який містять антибактеріальних компонентів. виявляє високу протизапальну і знеболювальну Для лікування фімозу застосовують також активність. Кількість диклофенака натрію у складі НПЗЗ, зокрема емульгель вольтарен [3] та гель мазі визначена експериментально і складає 0,9диклофенаку натрію [4]. У своєму складі вони міс1,1мас.%. Зменшення його вмісту у складі препатять 1,16г диклофенаку діетиламіну та 1,0г диклорату призводить до зниження протизапальної та фенаку натрію на 100,0г препарату відповідно. знеболювальної активності. При збільшенні кільЦі препарати мають належний протизапалькості диклофенаку натрію в мазі не спостерігаєтьний ефект, знеболюючу дію, проте не виявляють ся значне підвищення фармакологічної активності протимікробної та протигрибкової дії, тобто їх не препарату, причому збільшення такої дози є небаможна застосовувати при лікуванні фімозу, усклажаним з огляду на можливі побічні ефекти, підвидненого баланопоститом. Гелева карбопольна щення токсичності та собівартості препарату. основа диклофенаку натрію та жирова емульсія у Мірамістин є антисептиком широкого спектру водному гелю вольтарену добре вивільняють діюдії. Він активний по відношенню до грампозитивчи речовини, проте не можуть поглинати виділенної, грамнегативної, аеробної, анаеробної, спороня, якими супроводжуються баланопостити, не утворювальної та аспорогенної, а також грибкової виявляють протинабрякової дії. мікрофлори. Препарат не виявляє місцевоподразНайближчою до заявленої композиції є мазь нювальної та алергізувальної дії. Мірамістин замірамістин, яку застосовують для лікування раностосовують для антисептичної обробки в хірургії, вого процесу, поверхневих і глибоких опіків і віданестезіології, інтенсивній терапії, гінекології, акуморожень, кандидомікозів шкіри та слизових обошерстві, урології, дерматології, стоматології, отолонок [1]. До її складу входить мірамістину 5мг на ріноларингології, офтальмології. Він знайшов ши1г мазі. Основою є сплав проксанолу 268, пропілероке використання в профілактиці інфекцій нгліколю, поліетиленгліколю 400. Мазь виявляє сечових шляхів, при урологічних операціях. протимікробну дію, знижує стійкість бактерій і гриУ заявленій мазі “Фімостин" кількість мірамісбів до антибіотиків. тину визначена експериментально і складає 0,2Проте даний препарат бажано застосовувати 0,3мас.%. При зменшенні наведеної концентрації разом з НПЗЗ при терапії фімозу та баланопосту мірамістину спостерігається зменшення антибаквнаслідок відсутності протизапальної дії у мірамістеріальної та протигрибкової активності препаратину, яка є обов’язковою при патогенетичному ту. Збільшення концентрації мірамістину недоцільлікуванні цих захворювань. но, тому що не вплине суттєво на підвищення Завданням корисної моделі є створення нової рівня антимікробної дії мазі “Фімостин", але буде фармацевтичної композиції “Фімостин" у формі призводити до підвищення собівартості препарату. мазі, в якій шляхом використання в одній лікарсьЕкспериментально доведений синергізм диккій формі таких активних діючих речовин як міралофенаку натрію та мірамістину, що дозволило містин та диклофенак натрію у заданому співвідзнизити кількість антисептика. ношенні у поєднанні з ефективною основою Склад гідрофільної водорозчинної мазевої осодержують лікарський засіб з вираженим широким нови з вмістом проксанолу 268, пропіленгліколю, спектром фармакологічної активності, ефективний гліцерину та поліетиленоксиду 400 був підібраний при лікуванні урологічних захворювань, зокрема експериментально. Завдяки оптимальному співфімозу та баланопоститу. відношенню компонентів ця основа є найбільш Поставлене завдання вирішується таким чидоцільною, оскільки сприяє оптимальному вивільном, що у фармацевтичній композиції у формі мазі ненню діючих речовин, хімічно індифирентна по для лікування фімозу та баланопоститів з вмістом відношенню до компонентів препарату та зручною мірамістину та гідрофільної водорозчинної основи в технологічному плані при приготуванні мазі. Дакорисною моделлю передбачено, що вона додатна основа забезпечує необхідну осмотичну активково містить диклофенак натрію, а гідрофільну ність, завдяки чому зменшує запалення, поглинає водорозчинну основу утворюють фармацевтично ексудат, який утворюється при баланопоститі, але прийнятні допоміжні речовини при наступному при цьому не виявляє місцевоподразнювальної та співвідношенні компонентів (мас.%): пересушуючої дії на тканини. диклофенак натрію 0,9-1,1 Для зменшення осмотичної активності основи мірамістин 0,2-0,3 та надання зволожуючих та пом'якшуючих властигідрофільна водорозчинна основа решта востей до складу проксанолової основи було ввеЗгідно з корисною моделлю як варіант гідродено гліцерин. Необхідна кількість гліцерину була фільної водорозчинної основи остання містить визначена за допомогою проведення аналізу його проксанол 268, поліетиленоксид-400, пропіленглівпливу на осмотичну активність та на вивільнення коль та гліцерин при наступному співвідношенні диклофенаку натрію. Кількість гліцерину, необхід 5 16753 6 на для приготування мазі, складає 4-6мас.%. ЗмеАктивні компоненти заявленого препарату роншення кількості гліцерину не покращує осмотичні зчинні як в окремих допоміжних речовинах, що параметри препарату, а збільшення призводить до входять до складу мазі, так і у всій основі. Тому з "жирності" та розшарування основи. метою зменшення втрат в промислових умовах Експериментальним шляхом було визначено краще вводити їх за типом розчину у всій основі. кількісне співвідношення решти компонентів осно1кг натрію диклофенаку та 250г мірамістину почерви, оптимальне для заявленої композиції. гово завантажують в реактор. Суміш в реакторі Діючі та допоміжні речовини, які входять до постійно перемішують при температурі (75 5) С складу заявленої мазі, відомі у фармації, проте їх до повного розчинення компонентів. кількісне і якісне сполучення нове, не відоме з Одержану суміш фільтрують, проводять гомоджерел інформації. генізацію у реакторі з мішалками, оскільки викориЕкспериментальними дослідженнями доведестання гомогенізаторів-диспергаторів приводить но, що компоненти заявленого препарату хімічно до порушення реологічних властивостей мазі та індиферентні один до одного, при цьому спостеріпоступово охолоджують. Оптимальним режимом гається ефект потенціювання фармакологічної процесу є зниження температури мазі до 26-27 С. активності компонентів. Після отримання позитивних результатів контЗаявлена фармацевтична композиція “Фімосролю мазь фасують та проводять пакування туб у тин" може бути одержана за допомогою викориспачки і пакування пачок у коробки. тання стандартного обладнання наступним чином: Приклад 2. Сплавляють необхідну кількість поліетиленокАнтиексудативну активність заявленої мазі сиду 400, пропіленгліколю, гліцерину і проксанолу оцінювали на моделі гострого карагенінового на268. Натрію диклофенак та мірамістин почергово бряку стопи у щурів. Досліди проводили на 18 бізавантажують в реактор і перемішують до повного лих безпородних щурах масою 180-200г. Тварин розчинення компонентів. Одержану суміш фільтрозподілили на 3 групи (по 6 щурів у кожній). За рують, проводять гомогенізацію та поступово охогодину до введення карагеніну тваринам однієї лоджують. групи на шкіру стопи наносили мазь "Фімостин", Даний склад мазі є оптимальним з точки зору тваринам другої групи - препарат порівняння 1% фармакологічної дії та технології одержання. гель диклофенаку натрію. Тварин групи контрольКорисна модель ілюструється прикладами. ної патології не лікували. Про розвиток набряку Приклад 1. судили по збільшенню об'єму стопи тварин, який Одержання 100кг заявленої фармацевтичної вимірювали в динаміці через 1; 2; 3; 4; 5 і 24 годикомпозиції здійснюють наступним чином. Приготуни за допомогою механічного онкометра. Антиеквання основи полягає в тому, що в реакторі з лосудативну активність препаратів виражали у відсопатевою, рамною та турбінною мішалками перетках і визначали за здатністю зменшувати набряки мішують почергово завантажені 34кг у тварин дослідних груп у порівнянні з тваринами поліетиленоксиду 400, 39,75кг пропіленгліколю і групи контрольної патології. Результати дослі5кг гліцерину. Додають 20кг проксанолу-268. За дження антиексудативної активності препаратів для розплавлення проксанолу-268 суміш в реактонаведені у таблиці 1. рі нагрівають до температури (75 5) С. Перемішують до повного розплавлення проксанолу. Таблиця 1 Антиексудативна активність заявленої композиції у формі мазі “Фімостин" у порівнянні з 1% гелем диклофенаку натрію Термін дослідження 1год. 2год. 3год. 4год. 5год. 24год. Показники V, у. о. А,% V, у. о. А,% V, у. о. А,% V, у. о. А,% V, у. о. А,% V, у. о. А,% Контрольна патологія 14,5 1,15 25,5 1,82 31,5 1,65 24,83 0,91 20,33 1,28 4,17 0,7 Мазь "Фімостин" 9,17 2,12* 37 13,0 0,86* 49 14,0 0,77* 56 14,5 1,98* 42 13,5 1,52* 25 2,0 0,73* 52 Гель диклофенаку натрію, 1% 8,4 1,36* 42 12,0 0,63* 53 12,67 1,73* 60 15,2 1,2* 39 14,2 1,16* 23 1,5 0,5* 64 Примітки: 1)* - відхилення вірогідне по відношенню до контрольної патології, р 0,05; 2) V, у. о. - величина набряку в умовних одиницях; 3) А, % - антиексудатина активність в %; 4) n - кількість тварин в групі. 7 Аналіз отриманих результатів свідчить про виражену антиексудативну активність мазі "Фімостин" і гелю диклофенаку натрію 1% (“ДиклофенакЗдоров'я"), максимальний ефект якої проявився на 3-тю годину дослідження, що свідчить про їх переважно антипростагландиновий механізм дії. Висока активність мазі "Фімостин" і препарату порівняння на 24 годину набряку може свідчити про повільне рівномірне вивільнення речовин із лікарської форми протягом доби. Порівняння середньодобової активності двох лікарських препаратів з диклофенаком натрія: мазі "Фімостин" (44%) та 1% гелю диклофенаку натрію (47%) показало, що за вираженістю антиексудативної активності досліджуваний препарат не поступається препарату порівняння. Приклад 3. Антиальтеративну активність заявленої мазі вивчали на моделі асептичного запалення шкіри і підшкірної клітковини у щурів, яка дозволила про 16753 8 стежити лікувальну дію препарату при альтеративному запаленні та його вплив на загоєння виразок. Досліди проводили на щурах масою 200-240г. Асептичні виразки викликали підшкірним введенням 9% розчину оцтової кислоти в об'ємі 0,5мл на кожну тварину разом із внутрішньоочеревинною ін'єкцією декстрану в дозі 300мг/кг для збільшення реактивності організму тварини. Лікування починали з того дня, коли шкірні виразки були сформовані та мали максимальну площу 4,58-3,53см2 (на 6-й день) і продовжували протягом двох тижнів. Препаратами порівняння служили: аналоги за фармакологічною дією - 1% гель диклофенаку натрію та мазь пімафукорт. Основними показниками антиальтеративної дії препарату служили: площа виразок (S), швидкість загоєння (V) і відсоток щурів з рубцями. Дані експерименту наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антиальтеративної активності за планіметричними показниками заявленої мазі „Фімостин" у порівнянні з 1% гелем натрію диклофенаку і маззю пімафукорт Дні лікування 1-й 3-й 5-й 7-й 9-й 11-й 13-й 15-й Контрольна патологія S, cм2 4,58 0,67 S, см2 4,30 0,61 V 0,07 S, см2 2,05 0,45 V 1,24 S, см2 1,34 0,27 V 2,42 S, см2 1,08 0,41 V 3,24 S, см2 0,38 0,11 V 11,05 S, см2 0,25 0,007 V 17,32 % тварин з рубцями 16,7 S, см2 0,15 0,05 V 29,53 % тварин з рубцями 16,7 Показник Мазь “Фімостин" 3,53 0,29 2,77 0,30 0,28 1,57 0,39 1,25 1,10 0,25 2,21 0,63 0,14** 4,60 0,26 0,06** 12,58 0,15 0,04** 22,53 16,7 0,06 0,02** 57,83 33,3 Гель диклофенаку Мазь пімафукорт натрію 1% 4,24±0,14 3,57 0,23 3,09±0,38 2,62 0,24 0,36 0,37 2,28±0,35 1,80 0,26 0,98 0,86 2,07±0,42 1,62 0,21 1,20 1,05 1,01±0,12 1,53±0,41 2,54 1,77 0,88±0,25 0,49 008 6,29 3,82 0,53±0,20 0,23 0,04 14,52 7,0 16,7 0,38±0,14 0,09 0,02 38,67 10,16 33,3 Примітка: 1. S - площа асептичних виразок; 2. V - швидкість загоєння виразок; 3.* - відхилення вірогідне щодо контрольної патології, p 0,05; 4. ** - відхилення вірогідне щодо мазі пімафукорт, p 0,05; 5. n кількість тварин в групі. Спостереження за процесом загоєння виразок показали (табл. 2), що починаючи з 5-го дня експерименту площа виразок у тварин усіх груп помітно скорочувалась порівняно з вихідними даними. Так в групі тварин, яких лікували маззю “Фімостин" на 5-й день площа виразок скоротилась в 5,6 разів порівняно з вихідними даними, в 1,7 рази порівняно з площею виразок тварин контрольної патології, в 1,6 та в 2,4 рази порівняно з 1% гелем диклофенаку натрію і маззю пімафукорт. Починаючи з 9-го дня лікування площа виразок тварин, яких лікували маззю "Фімостин" вірогідно відрізнялась від площі виразок тварин, яких лікували маззю пімафукорт. Паралельно зі зменшенням площі виразок у тварин відбулося збільшення швидкості загоєння. Таким чином, заявлена мазь “Фімостин" проявляє виражену антиальтеративну активність на моделі асептичного запалення шкіри і підшкірної клітковини ущурів. 9 16753 10 За результатами біохімічних та гематологічних втичної композиції вивчали методом дифузії в досліджень в умовах проведеного досліду заявлеагар. Як тест-культури використовувались грампона мазь “Фімостин" і препарат порівняння - 1% зитивні і грамнегативні штами мікроорганізмів гель диклофенаку натрію сприяли нормалізації [S.aureus ATCC 6538, P.aeruginosa ATCC 9027, E. показників до рівня інтактного контролю, на відміну coli ATCC 25922], спорова культура В. subtilis від препарату порівняння - мазі пімафукорт. ATCC 6633, а також гриб роду Candida: C.albicans Отже, мазь "Фімостин" виявила лікувальний NCTC 885-653. Показником протимікробної активефект, який перевищив ефект мазі пімафукорт та ності мазі був діаметр зони затримки росту тестне поступався ефекту 1% гелю диклофенаку намікроорганізмів. Як препарат порівняння було вибтрію. Виражений фармакологічний ефект порівнярано найближчу до досліджуваного препарату за но з мінімальною побічною дією - це ще одна з складом мазь мірамістин ("Мірамістин- Дарниця"), переваг заявленої мазі "Фімостин", яка свідчить яка містить мірамістину 0,5% та проксанолову оспро доцільність її застосування. нову. Приклад 4. Результати вивчення антимікробної активності Протимікробну активність заявленої фармацедослідних зразків мазі наведені в табл. 3. Таблиця 3 Протимікробна активність мазі “Фімостин" та препарату порівняння мазі мірамістин Препарат Мазь "Фімостин" (вміст мірамістину 0,25) Мазь мірамістин (вміст мірамістину 0,5) S.aureus Зони затримки росту мікроорганізмів, мм B.subtilis Е.соlі P.aeruginosa 33,5 1,4 30,8 1,5 33,6 1,7 30,5 1,6 32,3 2,2 36,2 2,7 32,5 1,8 31,5 1,4 33,6 2,0 35,4 1,8 Аналіз отриманих даних свідчить, що заявлений засіб "Фімостин" проявляє протимікробну активність на рівні мазі мірамістин, проте спектр фармакологічної активності нового засобу ширший за рахунок наявності протизапальної дії, що обумовлює раціональність застосування мазі "Фімостин" при лікуванні фімозу та баланопоститу. Неочевидним ефектом є виявлення протимікробної активності мазі “Фімостин" на рівні препарату порівняння при меншій вдвічі кількості мірамістину як діючої речовини. Таким чином, заявлена фармацевтична композиція "Фімостин" у формі мазі проявляє виражену антиексудативну, антиальтеративну і протимікробну активність, не пригнічує процеси епітелізації та грануляції в ушкоджених тканинах. За протизапальною активністю на моделях ексудативного та альтеративного запалення мазь "Фімостин" за вираженістю ефекту не поступається активності гелю диклофенаку натрію 1% та перевершує активність мазі пімафукорт. За спектром фармакологічної активності заявлена мазь "Фімостин" ширша за гель диклофенаку натрію 1% та мазь мірамістин, Комп’ютерна верстка А. Крижанівський C.albi-cans які найчастіше використовують у медичній практиці, що обумовлює раціональність застосування нового препарату при лікуванні фімозу та баланопоститу. Всі компоненти заявленої фармацевтичної композиції "Фімостин" є доступними, дозволеними до медичного застосування. Заявлена фармацевтична композиція "Фімостин" може бути виготовлена в умовах фармацевтичного підприємства за стандартною технологічною схемою на типовому обладнанні. Джерела інформації 1. Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова - К.: МОРИОН, 2003. - С. Л-603, Л-487. 2. Машковский М.Д. Лекарственніе средства. В двух томах. Т.2 - Изд. 13-е. -Харьков: Торсинг, 1998. -С. 38, 33, 31. 3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М. - Астра-ФармСервис, 2003. С.Б-327 4. Лікарські препарати України. 1999-2000 / Кол. Авторів. - У трьох томах. -Том 1. - А-К. - X.: Прапор, 1999. - С. 366. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601