Спосіб одержання антрациклінонів

Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинонов общей формулы (l): (l) где R представляет COOR1, группу, в которой R1, является атомом водорода или алкильной группой с прямой цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Способ включает реакцию карбонилирования 4-диметил-4-сульфонил-7дезокси-13-диоксоланилдауномицинона формулы (V): где R' представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную тремя атомами галогена, моноокисью углерода в присутствии нуклеофила R1'OH, где R1' означает линейный алкил или бензил, замещенный линейной алкокси группой, содержащей 1 - 4 атомов углерода, в присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in situ из ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана, при этом катализатор используется в молярном соотношении 1 : 20 по отношению к исходному продукту формулы V, чтобы получить соединение формулы (Vll): где R представляет группу COOR1', где R1' определен выше, с последующим введением a-гидроксигруппы в положение 7 и снятием 13-диоксоланиловой защитной и R1' карбоксизащитной группы, если она присутствует в соединении формулы Vll, кислотным гидролизом. Определением алкил, в (I-4C) алкила, например, является метил. Процесс получения соединений общей формулы (l) иллюстрируется следующей схемой реакции 1. Исходный материал, показанный там, 4-деметил-7дезоксидауномицинон (ll), может быть получен с помощью общего химического синтеза, описанного в публикации США №4046878: (II) Более удобно (ll) может быть получено с помощью C4-OCH/деметилирования встречающегося в природе дауномицинона (lll) с последующим гидрогенолизом 7aгидроксильной группы (lll) Соединение (ll) затем защищается по C13 кето группе по реакции с этиленгликолем, давая (lV) (lV) и селективно сульфируется в положении C4-OH (V): (V) Сульфирующим агентом является сульфонильное соединение формулы (Vl): R'SO2X (Vl) где X может быть атомом галогена, OSOR' группой, имидазолидной, NH(C6H5 ) (R'SO2) или другой группой, способной взаимодействовать с фенолом, давая сульфонат и R' представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, галоид или полигалоидалкильную группу или арильную группу, необязательно замещенную атомом (атомами) галогена, алкильной, алкокси или нитро группами. Предпочтительными группами, которые могут представлять R', являются: трифторметил, 4-фторфенил и 4-толил. Согласно процессу изобретения соединение формулы (V) превращают в соединения формулы (Vll) (Vll) где R означает группу COOR1' с помощью карбонилирования соединения (V) монооксидом углерода при давлении 1 - 10атм. в присутствии нуклеофила R1'OH, где R1' означает линейный C1 - C4 алкил или бензил, замещенный линейной C1 - C4 алкокси группы, и азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого из ацетата палладия и 1,3-дифенил фосфинопропана, где катализатор используется в молярном соотношении 1 : 20 по отношению к исходному продукту V. Подходящими основаниями являются триалкиламины. Температура реакции в типичном случае составляет от 0 до 150°C. 7-a Гидроксильная группа затем вводится в основание формулы (Vll), а 13диоксоланиловая и R1' карбоксизащитная группа, если присутствует, удаляется, давая конечные соединения формулы (l). Введение 7a-гидроксильной группы может осуществляться по способу, описанному авторами C.M..Weng и др., Can J Chem. 51, 446 (1973): бромированием соединений (Vll) в C7 положении и гидролизом 7-бром и 13-кетальной групп, давая соединения формулы (l). Типично a-гидрокси группа вводится в 7-положение соединения формулы (Vll), 13-диоксоланил-защищающая группа удаляется с помощью кислотного гидролиза при 0°C трифторуксусной кислотой, и полученный неочищенный или сырой продукт очищается с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием системы элюента хлороформ - ацетон. Для R1 представляющего COOR1, системой может быть хлороформ-ацетон (95 : 5 объем/объем). Хотя использованием катализа с помощью переходных металлов для карбонилирования арилсульфовым, было известно уже в течение ряда лет, это является новым в химии антрациклинов. Процесс настоящего изобретения, исходящий из обычного сульфоната формулы (V), дает возможность синтезировать несколько цепных промежуточных продуктов общей формулы (l), которые в противном случае доступны только с помощью индивидуального синтеза. Кроме того, когда исходный материал (ll) получается из встречающегося в природе дауномицинона (V), настоящее изобретение позволяет синтезировать целевые молекулы общей формулы (l) с высоким выходом и без стадий оптического расщепления или разделения. Соединения (l) являются промежуточными продуктами при получении противоопухолевых антрициклиновых гликозидов. Настоящее изобретение теперь будет описано более полно с помощью следующих ниже примеров, которые даются лишь с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Пример 1. 4-Деметил-7-дезокси-13-диоксоланил-дауномицинон (lV). К суспензии 13г (35,5ммоль) 4-деметил-7-дезоксидауномицинона в 400мл бензола добавляют 30мл этиленгликоля и 0,3г пара-толуол-сульфокислоты. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 часов, затем охлаждалась до комнатной температуры. Твердое вещество выделялось с помощью фильтрования и промывалось водой и этанолом, давая после сушки 13,1г соединения (lV). Данные анализа HPZC показали, что продукт был 98,6% чистоты. Анализ HPZC (жидкостная хроматография высокого давления или высокой решающей способности). Колонка: MEPK RP 18/7мкм (250 ´ 4,2мм). Подвижная фаза: А - 0,01 M гептасульфонат натрия (0,02 M фосфорная кислота) 6 Ацетонитрил 4 В - метанол 7 Ацетонитрил 3 Градиент: от 20% B до 70% B за 25мин. Скорость потока: 1,5мл/мин. Детектор: УФ при 254нм. 1 H-ЯМР 300МГц (в CDCl3) : d = 1,46 (3H, с), 1,50 - 2,20 (3H, м), 2,71 - 3,22 (4H, м), 4,08 (4H, с), 7,28 (1H, дд., I = 8,2, 1,2Гц), 7,67 (1H, т, l = 8,2Гц), 7,86 (1H дд, l = 8,2, 1,2Гц), 12,31 (1H, с), 12,84 (1H, с), 13,67 (1H, с), M.C.: м/І = 412 /M+, основной пик (пик основания) [a]D20 (с = 0,1 в диоксане) = -76°. УФ - в этаноле/: l = 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204нм: lмакс = 255нм И.К. (нуйол): 3420, 1590, 1518 см-1. TCX на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ/ацетон/ 9/1 по объему/: R1 = 0,62. Пример 2. 4-Диметил-4-трифтор-метансульфонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинон (V, R1 = CF3). К раствору в пиридине (110мл/1,1г/2,7ммоль) соединения (lV), 2,3мл (13,2ммоль) диизопропилэтиламина и 0,33г (2,7ммоль) 4-диметиламинопиридина, охлажденному при 0°C, добавлялось 1,4мл (8,3ммоль) трифторметансульфонилангидрида, и реакционная смесь перемешивалась в течение 1ч при комнатной температуре. Реакционная смесь затем охлаждалась до 0°C, и к ней добавлялось 500мл метиленхлорида и 300мл 10% соляной кислоты. Органическая фаза промывалась водой, сушилась над сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении, давая твердое вещество, которое нагревалось с обратным холодильником в течение 15мин в метаноле (35мл) и фильтровалось и получалось 0,95г/65% от lV /Соединения/ V, R' = CF3/. /HPZC: 94%, условия, как описаны в примере 1/; 1 H-ЯМР 200МГц /в CDCl3/ : d =1,46 /3H, с/, 1,50 - 2,20 /3H, м/, 2,68 - 3,27 /4H, м/, 4,08 /4H, с/, 7,60 /1H, д, l = 8,1Гц/, 7,88 /1H, т. l = 8,0Гц/, 8,48 /1H, дд., l = 1,2, 8,0Гц/, 13,45 /2H, с/, M.C.: м / Z = 544/ М+, основной цинк/. У.Ф. /в EtOH/: l = 531, 495, 255, 206нм, l макс = 255нм, И.К. /нуйол/: n = 3325, 1615, 1585 см-1. [a]D20/с = 0,1 в диоксане/ = -62,5° ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 /Мерк/ с использованием смеси хлороформ - ацетон /9/ 1 по объему /: R1' = 0,58. Пример 3. 4-Деметокси-4-меток-сикарбонил-дауномицинон /1, R = COOCH3./ К раствору 2г соединения /Y, R1 = CF3/, /3,6ммоль/ в 50мл диоксана в атмосфере окиси углерода последовательно добавлялись 1мл триэтиламина, 3мл метанола, 74мг 1,3-дифенилфосфинопропана /0,178ммоль/ и 40мг ацетата палладия /0,178ммоль/. Реакционная смесь перемешивалась при 60°C до тех пор, пока не прекращалось поглощение CO, затем охлаждалась до 0°C, подкислялась 10% соляной кислотой и экстрагировались метиленхлоридом. Органическая фаза выпаривалась досуха, оставляя 1,44г/88,1%/ сырого 4-диметокси-4-метоксикарбонил-7-дезокси-13-диоксоланил-дауномицинона /Vll, R = COOCH3/, /HPZC : 95,1%/. 1 H-ЯМР 300МГц /в СDCl3/ : d = 1,46 /3H, с/, 1,58 - 1,90 /2H, м/, 2,00 - 2,08 /1H, м/, 2,75 - 3,12 /4H, м/, 4,02 /3H, с/, 4,06 /4H, с/ 7,68 /1H, дд., l = 7,5, 1,3Гц/, 7,82 /1H, т., l = 7,6Гц/, 8,41 /1H, дд, l =7,8, 1,3Гц/, 13,07 /1H, с/, 13,40 /1H, с/, У.Ф. /в EtOH/ : l = 523, 489, 256, 206нм, l макс = 206нм. И.К. /нуйол/: n = 3490, 1725, 1615, 1570 см-1. [a]D20/с = 0,1 в диоксане / = -51°. М.С. : м/ = 454/M+, основной пик/ И ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 /Мерк/ с использованием смеси хлороформ /ацетон/ 9 : 1 по объему /: R1 = 0,54. Соединение, описанное выше /Vll, R = COOCH3/, /1,4г, 3,08ммоль/ растворялось в 200мл четыреххлористого углерода, нагревалось при температуре дефлегмаций, и к раствору добавлялся 2,2'-азо-изобутиронитрил /0,68г/ и 200мл воды. К реакционной смеси, перемешиваемой энергично, добавлялось по каплям на протяжении 30мин 5,9мл 0,6M раствора брома в четыреххлористом углероде. Спустя 1ч, смесь охлаждалась, и органическая фаза промывалась водой и экстрагировалась 1норм. гидроокисью натрия. Величина pH водного раствора щелочи доводилась до 8,2 с помощью 2норм. соляной кислоты, и смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Раствор сушился над сульфатом натрия, и растворитель упаривался в вакууме. Остаток растворяйся в 37мл трифторуксусной кислоты и 4мл воды при 0°C и перемешивался в течение 1ч, реакционная смесь затем разбавлялась 60мл воды и экстрагировалась метиленхлоридом. Органическая фаза промывалась водным бикарбонатом натрия и водой и сушилась над сульфатом натрия. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток хроматографировался на силикагеле /хлороформ-ацетон 95 : 5 по объему в качестве элюента/, и получалось 0,71г /54,1% из Vll, R = COOCH3 /соединения/ l, R = COOCH3/, /HPZC : 98,7%/. 1 H-ЯМР 300МГц /в CDCl3/ : d =2,04 /1H, дд, l = 14,5, 4,7Гц/, 2,32 /1H, д., l = 14,5Гц/, 2,45 /3H, с/, 2,87 /1H, д., l = 19Гц/, 3,08 /1H, дд., l = 19, 1,8Гц/, 4,02 /3H, с/, 4,21 /1H, шир. с/, 4,76 /1H, с/, 5,21 /1H, шир.с./, 7,71 /1H, дд, l = 8 7,7, 1,2Гц/, 7,87 /1H, т., l = 7,7Гц/, 8,38 /1H, дд, l =7,7, 1,2Гц/, 12,88 /1H, с/, 12,98 /1H, с/. У.Ф. /в EtOH/: l = 522, 489, 461, 285, 253, 206нм, l макс = 253нм. И.к. /нуйол/ : n = 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 см-1. [a]D20/с = 0,1 в диоксане/ = +145° М.С. м/Z = 426/М+ основной пик/ ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 /Мерк/ с использованием хлороформ ацетон /9 : 1 по объему/ R1 = 0,40 Пример 4. 4-Деметоксидауномицинон-4-карбоновая кислота /l, R - COOH/ Реакция осуществлялась, как описано в примере 3, за исключением того, что 4метоксибензиловый спирт /9,8г, 72ммоль/ использовался вместо метанола. После прекращения поглощения CO реакционная смесь обрабатывалась, как описано в примере 3, давая 1,65г сырого 4-деметокси-4-/4'-метоксибензил/карбонил-7дезокси-13-диоксоланил-дауномицинона /Vll, R = COOCH2/ C6H4 /OCH3/, /HPZC : 96,3%/. 1 H-ЯМР 300МГц /в CDCl3/ : d = 1,45 /3H, с/, 1,60 - 2,10 /3H, м/, 2,75 - 3,22 /4H, м/, 3,95 /3H, с/, 4,08 /4H, с/, 5,23 /2H, с/, 6,86 /2H, д., l = 8,7Гц/, 7,39 /2H, д., l - 8,7 Гц/, 7,69 /1H, дд., l = 7,5 1,8Гц/, 7,81 /1H, т., l = 7,6Гц/, 8,38 /1H, дд., l = 7,8, 1,3Гц/, 13,03 /1H, с/, 13,42 /1H, с/. У.Ф /в EtOH/ l = 522, 488, 257, 206нм, l макс = 206нм. И.К. /нуйол/: n = 3400, 1730, 1610, 1570 см-1 [a]D20 /с = 0,1 в диоксане/ = -58° M.C. м/Z = 560 /М+, основной пик/ ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 /Мерк/ с использованием смеси хлороформ/ацетон/ 9 : 1 по объему/ : 0,55. Соединение, описанное выше, /Vll, R = COOCH2/C6H4/OCH3/ затем превращалось в 4-деметоксидауномицинон-4-карбоновую кислоту /l, R = COOH/ как описано в примере 3. 1 H-ЯМР 3000МГц /в ДМСО d6/ :d = 1,90 - 2,08 /1H, м/, 2,20 - 2,28 /1H, м/, 2,38 /3H, с/, 2,96 /1H, д., l = 18,7Гц/, 3,08 /1H, д., l = 18,7Гц/, 6,10 /1H, шир.с./, 5,38 /1H, д, l =6,6Гц/, 6,17 /1H, шир.с./, 7,94 /1H, д., l = 7,3Гц/, 8,07 /1H, т., l = 7,6Гц/, 8,39 /1H, д., l =7,5Гц/, 13,15 /1H, с/, 13,25 /1H, с/, 13,40 /1H, шир.с./ У.Ф. /в EtOH/: =486, 287, 251, 205нм, l макс = 251нм, И.К. /нуйол/: n =3340, 1695, 1610, 1565 см-1 [a]D20/ с = 0,1 в диоксане/ = +146° М.C. м/Z = 412/М+, пик основания/.