Спосіб одержання похідних 6-фтор-1, дігідро-4-оксо-7-заміщений піперазінілхінолін-3-карбонової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей

Способ получения производньпс Ь— фтор—1,4—дигидрО-4—оксо—7—замещенной липеразинилхинолин—J—карбоновой к и с лоты общей формулы и RH — каждый представляет собой атом водорода или метил; R с ' низший алкил с 1—2 атомами углерода; К^ — атом водорода или фтора, о т л и ч а ю щ и й с я Тем, что хинолин~-3—карбоновую кислоту общей формулы СООН где R 1 и Rg имеют указанные значения} X — атом хлора или фтора, подвергают взаимодействию с производ— ным пиперазнна общей формулы 8 соон где К. — низший алкил с 1 4 атомами ™ углерода, 2—фторэягил, винил или 2—гидроксиэтил; а где К — К , имеют указанные значения, в среде органического растворителя при кипечении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацертичес-" ки приемлемой соли0 GO 1694063 Найдено, %: С 3 7 , 4 8 ; И J,47,' N 12,18. Обычным способом готовят гидрохло— рид и перекристаллизовывают его из воды в виде бесцветных кристаллов, т . п л . 29О-30О°о ( р а з л „ ) . Вычислено, %: С Ь2,65; Н Ь,20; N 10,84. C,7H300 (вода — ацетон) иглы 213-215 (хлороформ *• метанол) ?300 (вода - этанол) 249-250 (хлороформ - этанол) 242,5^*243,5 (злорофори - этанол) 2S4--255 (разл.) (вода) бляшки F СИ з F CHj СИ, F СИ, н н сн, н СИ, г Кледно^яелтые кристаллы Бесцветные Иглы Бесцветные иглы сн, CHj н F СІІЇ F сн, сн, н н сн3 снэ сн, снэ н (c-l, хпорофорн). F 7 F ""о же Бесцветные к р и с таллы То же Ел ед н о-чкел тые кристаллы Песцветкые иглы То же Бледно—желтые к р и сталлы Блелио^желтые иглы То же -•'„ Бледно-желтые чешуи 262-263 (хлороформ - этанол) 295-293 (разл.) (вода этанол) 258-260 разл. (хлороформ метанол) >300 (метанол) 233-234 (хлороформ » этанол) • 203,5-209,5 (этанол) 207-208 (этанол) 216-217 (этанол) 262-263 (c:i2CII2 - этанол) 143—164 (этанол - бензол) 157-158 (бензол *- гексан) 190,5-191,5 (венэол гексан) 211-212 (хгороформ - этанол) 186,5-187,5 (этанол) II 1694063 12 Т а б л и ц а 2 С 56,32 63,14 53,34 36,98 38,11 56,98 53,28 5Л92 59,40 56,32 59,17 62,23 HC1 HC1'1/4H 2 O t o Ъ 11 12 13 14* 15 * 16* 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 * • * Н ! Л! К Ґ\ i f / ~У\1 Найдено, Е Вычислено, Бр у т т о - * пр кул а Пример Л |внгг^М-)О, НС1 60,13 61,25 61,43 63,14 60,15 59,17 60,15 C « H a F N 3 0 , . 1/4 HjO 1" 1 -1 С 6,04 6,69 5,45 5,08 5,45 5,06 4,91 5,49 6,10 6,04 5,73 6,38 10,95 11,63 11,66 12,46 11,96 11,73 11,38 10,89 11,56 10,95 11,50 12,10 6,11 6,05 6,44 6,69 6,11 5,79 6,11 . 11,08 12,60 11,94 11,63 11,08 11,50 11,03 6,0' 7,01 56,10 63,11 53,31 56,86 58,01 67,04 55,10 52,57 59,14 56,05 59,23 62,10 60,09 69,94 61,20, 62,98 60,00 58,86 59,85 10,89 11,54 11,56 12,17 11,77 5,75 5,36 4,64 5,18 5,01 5,72 6,39 6,27 5,95 6,62 11,46 11,41 10,72 11,49 10,84 11,49 11,86 6,-49 6,38 6,58 6,98 6,35 6,14 6,31 11,09 )2,5} 11,73 11,61 11,13 11,38 10,92 Т а б л и ц а З Минимальная концентрация, вызывающая ингибирование роста, мг/мп ( Ю 6 клеток/мл) Бактерия Реак- соединение, полученное ция Грама 1 I 2 I 13 Bacillus subCilis Micrococcus ATOCb6Jj + luteus ATCC9341 0,10 0,50 6,2b H 0,10 6,25 лекарство для нения 0,50 12,5 0,10 6,25 Staphylococciis aureus FAD2O9PJC-1 0,20 0,39 0,38 0,78 0,20 Scapliylococcua aureus Terajima 0,39 0,78 0,78 1,56 0,39 StaphylococcuB aureus MS-353 0,39 0,78 1,56 1,56 6,25 Streptococcus 3,13 3,13 3,13 6,25 1,56 pyogene-B Cook Escherich^La^coli NIHJ-JC-2 0,10 0,05 0,10 0,39 0,05 Escherichia coli K-12 Ca O fO 0,10 0,05 0,50 0,50 0,05 Klebsiella pneumonia*! PCI-602 0,025 0,0125 0,025 0,20 0,025 Salmonella typhimurium IID 971 0,10 0,05 0,20 0,20 0,05 Salmonella typni 901 ' 0,05 0,0125 0,10 0,10 0,025 Salmonella paracyphi 1015 0,0125 0,025 0,05 0,10 0,025 Salmonella schottmulleri 8006 0,025 0,025 0,10 0,10 0,025 Salmonella e n t « r i t i d i s C14 0,10 0,05 0,20 0,59 0,05 S e r r a t i a marcescena I M 1184 A 0,20 0,78 0,10 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 0,10 0,20 0,05 Рв^ибоюопаз aeruginosa IFO 3445 o, 78 o, 78 о, 78 3, із о, 78 CC Pseudotnonas aeruginosa N T o, 39 o, 78 о, 39 о, 78 о, 78 Pseudomonas aeruginosa PAO1 0 , 78 и 56 1, 56 3 , 19 о, 39 Proteus morj?anii 11413848 0 , 025 о, 025 о, 05 о, 50 о, 025 10490 u 13 Продолжение табл.3 Кипим ІЛЬН.ЇИ КОІїЦІ .трлцнл, пызыаающлн ингнбированке роста , мг/мл ( I ! ' 6 клеток/мл) 1 Бактерия Fen к-" соединение, полученії >е в примере лекярство ЦИЛ для сравГрама г 1 17 нения Аи. Proteus tnirabilis IFO3849 0,39 0,39 1, 56 0, 10 0,20 o, 10 0,05 Proteus Vulgalis OX-19 0,05 o, 20 o, 05 Proteus vulgalis IIX-1-6 0,025 o, 02^ 0,05 o, 20 0,025 Proteus rettgeri 0,10 o, 05 0,20 o, 39 0,05 Eiiterobacter a«rogent;s ATCC13048 0,10 "o, 10 0,50 o, 50 0, 10 Enterobacter сіоасмач 9b'i 0,1» o, 10 0,50 o, 58 0,05 IFO385O Т а б л и ц а 4 Скорость мочевой Номер примера, в котором Концентрация в моче, получено соединение, или МГ/MJI, черея период, ч экстракции за 0—24 ч, препарат 6-24 514 659 344 63 13 Норфлоксацин * г зо 28 87 46 9 7ЬН 41 10 Гидрохлорид. Свободное соединение. Т а б л и ц а 5 Номер примера, в котором Орально получено соединение, или препарат 4000 4000 4001) Норфлоксацин мг/кг внутривенно 348.5 245.6 229,5 (326-372,0)* (223,7-269,6) (211,1-252,7) 95% от надежного количества, соединение. Редактор К.Напп Техред М.Моргентал Корректор М.Демчик Заказ 4085 Тираж ' Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская, н а б . , д . 4 Л Производственно-издательский комбинат "Патент". г.Ужгород, ул. Гагарина,101