Препарат циклоспорину для перорального введення й спосіб його одержання

1. Препарат циклоспорина для перорального введения в виде растворов для питья или капсул, содержащий циклоспорин в качестве действующего ингредиента, один или несколько сложных моноэфиров, один или несколько одно- или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что он содержит один или несколько циклоспоринов в аморфном состоянии при следующем соотношении компонентов: а) 0,5-2 вес.ч., предпочтительно 1 вес.ч. упомянутых циклоспоринов; б) 6 - 9 вес.ч., предпочтительно 7,5 вес.ч. упомянутых полиэтиленгликолевых сложных моноэфиров насыщенных С 1 0 - С л жирных оксикис лот, предпочтительно полиэтиленгликолевый сложный эфир 12 оксистеариновой кислоты (SOLUTOL» HS15); в) 1-3 вес.ч., предпочтительно 2 вес.ч. упомянутых одно- или многоатомных спиртов, предпочтительно этанола и пропиленгликоля, в качестве сорастворителей. 2. Препарат по п. 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве действующего ингредиента он содержит циклоспорин А или циклоспорин G в аморфной форме. 3. Способ получения препарата циклоспорина для перорального введения в виде растворов для питья или капсул по пп. 1 и 2, предусматривающий непрерывное перемешивание исходных компонентов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что при комнатной температуре 100 г аморфного циклоспорина, в частности циклоспорина А, растворяют в 127 мл этанола, после добавляют 96 мл пропиленгликоля и затем добавляют 750 мл полиэтиленгликолевого сложного эфира 12 оксистеариновой кислоты (SOLUTOL* HS15), получая при этом прозрачный вязкий раствор циклоспорина А, который расфасовывают в капсулы или во флаконы как раствор для питья. Os о Изобретение относится к жидким медикаментозным формам для перорального введения, содержащим циклоспорин, в частности циклоспорин А. Циклоспорины представляют собой нейтральные циклические пептиды, про дуцируемые микроорганизмами. Наиболее важным представителем циклоспоринов является циклоспорин А, используемый в трансплантационной терапии для подавления реакции отторжения трансплантированного органа и при пересадке костного I 26730 мозга. Циклоспорин А, его получение методами микробиологии, равно как и его выделение и очистка до аморфного бесцветного порошка, изложены в целом в патенте Германии № 2455859. Кроме того, циклоспорин А находит все более широкое применение в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, увеит, нефротический синдром, и других. В литературе описаны противовоспалительные и противопаразитические свойства циклоспоринов. Из-за гидрофобной природы циклоспорина затруднено получение фармацевтических составов, обладающих высокой биологической доступностью активного компонента. В частности, известные лекарственные формы обнаруживают широкий разброс фармакокинетических параметров как между различными лекарственными формами, так и в пределах конкретных лекарственных форм. При одной и той же дозировке уровень содержания циклоспорина в крови колеблется от пациента к пациенту в пределах до 50%. Ресорбция колеблется в значительной степени даже у одного и того же пациента. В то же время, иммуносупрессивная терапия жестко ограничивается терапевтическими требованиями в узком интервале показателей взаимозависимости между зависящими от дозировки побочными эффектами и реакцией отторжения трансплантированного органа. Низкие показатели биологической доступности в особенной степени обусловлены низкой растворимостью циклоспорина в смеси циклоспоринов в лекарственных формах, содержащих воду. К настоящему времени предпринимались многократные попытки решить эти фармацевтические проблемы. Известные в практике лекарственные средства соответственно используют сложные системы из липофильных и гидрофильных растворителей и солюбилизирующих детергентов, предназначенных для растворения циклоспоринов и удерживанием их в растворенном состоянии в водных системах. Эти лекарственные формы состоят по меньшей мере из четырех компонентов, а именно из активного действующего вещества, растительного масла, этанола и поверхностно-активного вещества. В патенте США № 4388307 описывается использование (растительного) масла и этанола в качестве носителя во взаимодействии с сорастворителями. В соот 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ветствии с указанным патентом выпускаемые, предназначенные для перорального введения, растворы циклоспорина содержат оливковое масло, этанол и, в качестве поверхностно-активного вещества, лабрафил (Labrafil®) . Такая композиция лекарственной формы, однако, не свободна от недостатков. Масла и поверхностно-активные вещества-носители часто имеют неприятный запах и/или вкус. Кроме того, масла с ненасыщенными жирными кислотами способны прогоркнуть. Во-вторых, в составах, содержащих масла, необходимо довольно высокое содержание этанола. Однако такое высокое содержание этанола обуславливает сложности в применении таких препаратов для детей и порождает проблемы хранения. При подготовке лекарственной формы в виде заполненных капсул необходимо, в целях предотвращения испарения, увеличивать затраты на упаковку за счет упаковки в алюминиевую фольгу. Новые лекарственные формы, описанные в патенте Великобритании № 222270, предлагают пути получения растворов за счет подготовки микроэмульсий. Эти системы содержат от 4 до 6 компонентов, образующих сложную систему из действующего (активного) ингредиента, липофильной и гидрофильной фаз, и поверхностно-активного вещества. Системы такого типа связаны с повышенным риском перекрестных реакций, а также с риском возможной непереносимости организмом пациента какого-либо из используемых компонентов. В патенте Германии № 3924207 описывается способ получения устойчивых водных растворов для внутривенного введения, применимых также и перорально, где: а) 1 весовая часть циклоспорина; б) 8-13 весовых частей одного или нескольких сложных моноэфиров соответственно одной из насыщенных жирных оксикислот с полиэтиленгликолем, и в) 1 -3 весовые части одного или нескольких одно- и/или многоатомных спиртов смешиваются друг с другом. Лекарственные препараты, пригодные для перорального применения, в этом патенте не предусматриваются. Попытки разбавления этих препаратов водой приводят к выпадению циклоспорина в осадок, что существенно снижает биологическую доступность действующего ингредиента. Все имеющиеся в практике лекарственные формы содержат маслянистые, ли 26730 пофильные компоненты (кукурузное масло, косточковое масло, моно-, ди-, триглицериды кукурузного масла) и один или несколько детергентов и одно- или многоатомные спирты. Из выложенной заявки Германии № 3843054 очевидно, что орторомбические кристаллические формы, такие как CY-A/ X-II и, прежде всего, CY-A/X-HI, особенно пригодны для получения фармацевтических форм. Такие препараты должны содержать циклоспорин в устойчивой и мелкодисперсной форме и/или иметь более высокую стабильность или более приемлемые показатели высвобождения. Эти препараты предпочтительно применяются для местного терапевтического использования в дерматологии и в офтальмологии. Описанный процесс получения не содержащих сольватов орторомбических кристаллических форм с использованием ультразвука труден в реализации в промышленном масштабе. Аналогичным образом показано, что циклоспорин в аморфной форме менее пригоден для получения лекарственных препаратов. Изложенные проблемы решаются в предлагаемом изобретении благодаря неожиданно обнаруженному явлению, заключающемуся в том, что в циклоспоринсодержащих лекарственных формах для перорального введения, имеющих простой состав и высокую биологическую доступность и производимых в форме раствора для питья или капсул, и содержащих: а) от 0,5 до 2, предпочтительно 1, весовых частей одного или нескольких аморфных циклоспоринов в качестве действующего ингредиента, б) от 6 до 9, предпочтительно 7,5, весовых частей одного или нескольких сложных моноэфиров полиэтиленгликоля насыщенных С 1 0 -С~ жирных оксикислот, предпочтительно SOLUT0L*HS 15, в) от 1 до 3, предпочтительно 2, весовых частей одного или нескольких одно- или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей, предпочтительно этанола или пропиленгликоля, растворимость циклоспорина (циклоспоринов) в значительной степени повышаются, в особенности в разбавлении водой при поддержании указанных конкретных значений величин соотношения количества компонентов. Исходное предположение возможности такого явления представляются маловероятным, поскольку сопоставимые лекарственные формы используют полиэти 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ленгликолевые эфиры жирных кислот только в качестве дополнительных солюбилизаторов между гидрофобной и гидрофильной фазами. Тем более удивительным оказался тот факт, что такая новая композиция проявила себя биологически эквивалентной в сопоставлении с известными в практике средствами (см.выше). В частности, непредсказуемым оказалось то, что такая простая по составу композиция, не содержащая многопрофильных компонентов, смогла проявить столь высокий уровень биологической доступности. В дополнение было выявлено, что именно использование аморфного циклоспорина в предназначенной для перорального введения лекарственной форме обеспечивает наличие особенно хороших характеристик растворимости в составах с содержанием циклоспорина > 5%, которые и при разбавлении водой сохраняются в виде устойчивых прозрачных растворов. Изобретение, таким образом, относится к пероральным лекарственным средствам, которые, будучи приготовлены в виде растворов для питья или в виде капсул, содержат нижеприводимые ингредиенты в указанных ниже пропорциях: а) 0,5-2 весовые части, предпочтительно одну весовую часть, одного или нескольких циклоспоринов, в частности, циклоспорина А или G, используемых в аморфной форме, б) 6-9 весовых частей, предпочтительно 7,5 весовых частей, одного или нескольких сложных моноэфиров полиэтиленгликоля со связанными в молекуле компонентами насыщенных С 1 0 -С„ жирных оксикислот, предпочтительно SOLUTOL®HS15, в) .1-3 весовые части, предпочтительно 2 весовые части, одного или нескольких одно- или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей, предпочтительно этанола и пропиленгликоля. В ходе процесса получения состава в соответствии с настоящим изобретением следует тщательно следить за тем, чтобы поддерживались значения соотношений компонентов и чтобы циклоспорин исходно полностью растворялся в этаноле при непрерывном перемешивании при комнатной температуре, а затем, также при непрерывном перемешивании и при комнатной температуре, добавляются пропиленгликоль и SOUJTOk®HS15. Полученные по настоящему способу растворы содержат 100 мг/мл действующего ингредиента. 26730 8 ной температуре добавляют 96 мл пропиРасфасовка в виде раствора для питья ленгликоля. После получения прозрачноили в виде капсул осуществляется известго раствора циклоспорина А добавляют ным способом, например, в капсулы, содержащие соответственно 100 мг, 50 мг, или 25 при продолжающемся перемешивании 750 мг действующего ингредиента каждая. 5 г SOLUTOL®HS15. В результате получают Получение состава по настоящему прозрачный вязкий раствор, содержащий изобретению подробно излагается в ни100 мг/мл циклоспорина А. жеследующих примерах: П р и м е р 2. Раствор циклоспорина А, полученный в соответствии с примером П р и м е р 1. 100 г аморфного циклоспорина А растворяют при непре- 10 1, разбавляют водой в соотношении 1:40. рывном перемешивании при комнатной Полученный раствор остается прозрачным температуре в 127 мл этанола. Затем при и устойчивым в течение нескольких месянепрерывном перемешивании при комнатцев. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М. Самборська Замовлення 527 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101