Спосіб одержання заміщених 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1-(4-метоксифеніл)-2,5-діоксо-7,7-диметил-3-хінолінкарбоксамідів

Спосіб одержання заміщених 1,2,5,6,7,8гексагідро-1-(4-метоксифеніл)-2,5-діоксо-7,7 3 28881 протипухлинні [Патент СІНА №5962478, А61К 31/4418], антибактеріальні [Zi Q. et al., Med. Res. Rev., 20, 231 (2000)] лікарські засоби. Різноманітність біологічних властивостей сполук подібної структури стимулює підви щений інтерес до розробки нових ефективних шляхів їх синтезу. Відомий спосіб одержання структурного аналога сполук формули І - етил 1,2,5,6,7,8гексагідро-2,5-діоксо-1-феніл-3хінолінкарбоксилату формули II [Wolfbeis О.С, Zeigler E.,Z. Naturforsch., 316, 1519 (1976)]. Спосіб одержання складається із двох стадій і здійснюється за схемою: На першій стадії розчиняють димедон в етиловому спирті та при 80°С додають краплями суміш аніліну і ортомурашиного ефіру (взятому у невеликому надлишку). Реакція ендотермічна. Додавання суміші ведуть з такою швидкістю, щоб у колбі не спостерігалося бурхливи х скипань і не відбувалося викидань реакційної маси. При закінченні екзотермічної реакції суміш кип'ятять ще 5 хвилин и залишають охолоджуватися до -5 °С. Осад, що випав, відфільтровують, промивають невеликою кількістю охолодженого діетилового ефіру, сушать у вакуумі при 60°С. Після перекристалізації із етанолу (Т. пл. 141°С) вихід технічного продукту 5,5-диметил-2[(феніламіно)метилєн]циклогексан-1,3-діону складає 85%. На другій стадії одержаний 5,5-диметил-2[(феніламіно)метилен]циклогексан-1,3-діон розчиняють у диметилформаміді при 80°С і додають ціаноцтовий ефір і розчин КОН в абсолютному етиловому спирті. С уміш починає кипіти та набуває жовтого кольору. Після 3хвилинного нагрівання при 80°С реакційну масу швидко охолоджують і виливають у воду, додають соляну кислоту до рН=1, залишають на 3 години. Осад, що випадає, перекристалізовують з ізопропилового спирту. Вихід те хнічного етил 1,2,5,6,7,8-гексагідро-2,5-дюксо-1-феніл-3хінолінкарбоксилату складає 71%. Загальний час 4 реакції - приблизно 20-22 години з урахуванням абсолютування етилового спирту. Недоліками відомого способу одержання етил 1,2,5,6,7,8-гексагідро-2,5-діоксо-1-феніл-3хінолінкарбоксилату є використання абсолютного етилового спирту, легкозаймистого і вогненебезпечного діетилового ефіру, сушіння проміжних продуктів у вакуумі, очищення продуктів на кожній стадії реакції. Все це не тільки збільшує час синтезу, але й не забезпечує пожежобезпечність одержання сполук за відомим способом. Слід також сказати, що авторам не вдалося одержати великої різноманітності структурних аналогів. Так, у першому положенні введено, крім фенільного замісника, тільки 4-хлорфеніл та 4анізидин, а в третє положення - ефірну, нітрильну та амідну групи, що свідчить про вибірковість синтезу та неможливість одержання широкого асортименту сполук вказаної будови. Вказані недоліки відомого способу одержання не дають можливості використовувати його у широких масштабах як у лабораторних дослідженнях, так і на виробництві хімічних речовин. Відомий спосіб одержання аналога сполук формули І 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1(4метоксифеніл)-2,5-діоксо-7,7-диметил-3хінолінкарбоксаміду формули III [N. Gorobets, D. Yousefi et al., Tetrahedron, 60, 8633(2004)]. Авторам вдалося одержати лише одну сполуку за цим способом. Спосіб одержання складається за схемою: На першій стадії одержують диметиламонійну сіль 2-(3-аміно-2-ціано-3-оксопроп-1-еніл)-5,5диметил-3-оксоциклогекс-1-енолату взаємодією еквімолярних кількостей 2[(диметиламіно)метилен]-5,5-диметилциклогексан1,3-діону і ціанацетаміду в ізопропіловому спирті у присутності каталітичних кількостей піперидину при перемішуванні протягом 12 годин при кімнатній температурі. Вихід чистого продукту складає 78%, температура плавлення 138°С. 5 28881 На другій стадії одержану сіль розчиняють в оцтовій кислоті, додають 4-метоксианілін, і суміш піддають дії мікрохвильового опромінювання при 130°С протягом 3 хвилин. Охолоджуючи, додають воду і при інтенсивному перемішуванні випадає білий осад 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1-(4метоксифеніл)-2,5-діоксо-7,7-диметил-3хіноліІнкарбоксаміду, який відфільтровують, промивають діетиловим ефіром та сушать. Т. пл.. продукту 196°С, ви хід 47%. Загальний час синтезу складає приблизно 15 годин. До недоліків відомого способу слід віднести відсутність варіації замісників в положенні N1, невеликий вихід реакції. Не дивлячись на недовгий час синтезу і нескладність хімічних операцій, метод має обмежене застосування, не дозволяє урізноманітнити асортимент біологічно активних сполук, одержаних за цим методом; крім того, проведення синтезу в умовах мікрохвильового опромінювання потребує дорогого обладнання. Відомий спосіб одержання структурного аналога сполук формули І - 1,2,5,6,7,8-гексагідро7,7-диметил-2,5-діоксо-N-(4-метоксифеніл)-3хінолінкарбоксаміду формули IV описаний у [N. Gorobets, H. Yousefi ет al., Tetrahedron, 60, 8633 (2004)]. Відомий спосіб реалізується за схемою: Еквівалентні кількості 2(диметиламінометилен)-5,5-диметилциклогексан1,3-діону і 2-ціано-N-(4-метоксифеніл)ацетаміду розчиняють в ізопропіловому спирті, додають каталітичну кількість піперидину. Суміш опромінюють у мікрохвильовому реакторі при 100°С упродовж 5 хвилин. При охолоджуванні випадає кристалічний осад. Після декількох годин перемішування (приблизно 3 години) осад відфільтровують, промивають ізопропіловим спиртом, діетиловим ефіром і сушать. Ви хід складає 55%. Загальний час синтезу - 3-3,5 години. Автори проводять реакцію в умовах мікрохвильового опромінювання з використанням в якості середовища різних розчинників - метанол, етанол та ізопропанол. Кращі результати одержано при використанні ізопропілового спирту за виділенням цільових продуктів і їх чисто тою. Недоліком відомого способу є неможливість одержання кінцевих продуктів з високими 6 виходами (27-55%). Крім того, спосіб не дозволяє одержувати сполуки з модифікованою хімічною структурою: варіювання замісників, зв'язаних безпосередньо з NH-групою у першому положенні гефіроциклу, неможливе. У зв'язку з неможливістю отримання сполук різної структури за відомим способом він не знайшов широкого використання навіть у лабораторних умовах і використовується лише для синтезу речовин для подальшого лабораторного дослідження структури. Найбільш близьким за технічною суттю до способу, що заявляється, є другий із наведених аналогів, що і вибраний нами як прототип. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки простого і доступного способу одержання заміщених 1,2,5,6,7,8-гексагідро-3хінолінкарбоксамідів, який дозволяє підвищити вихід і якісь кінцевих продуктів, зменшити енергоємність способу. Рішення поставленої задачі забезпечується тим, що у способі одержання заміщених 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1-(4-метоксифеніл)-2,5діоксо-7,7-диметил-3-хінолінкарбоксамідів, який включає взаємодію еквімолярних кількостей 2[(диметиламіно)метилен]-5,5-диметилциклогексан1,3-діону і ціанацетаміду в органічному розчиннику у присутності каталізатора та конденсацію одержаного продукту з аміном в оцтовій кислоті, згідно корисної моделі, реакцію взаємодії проводять протягом 30-60 хвилин, при чому в якості ціанацетаміду використовують R1 - заміщені ціанацетаміду, як органічний розчинник - етиловий спирт, як каталізатор - етилат натрію, а реакцію конденсації проводять при температурі 20-25°С протягом 5-15 хвилин, при чому в якості амінів використовують ароматичні аміни R2 - NH2. Вибір компонентів і проведення реакції їх взаємодії в умовах, що заявляються, дозволяє підвищити вихід кінцевих продуктів, та розширити їх асортимент, значно зменшити енерговитрати, забезпечує високу швидкість протікання реакції, що приводить до зменшення тривалості технологічного процесу. В залежності від замісників R2 і R1 спосіб, що заявляється, дозволяє широко модифікувати хімічну стр уктуру кінцевих продуктів і одержувати значно більший набір потенційних біологічно активних сполук. Використання каталізатору - етилату натрію полегшує утворення 2-(3-аміно-2-ціано-3оксопроп-1-еніл)-5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1енолатів, зменшує тривалість першої стадії взаємодії. Варіювання температурного режиму реакції показало, що проведення реакції при температурі нижче ніж 20°С приводить до подовження часу реакції, а при температурі вище 25°С - значно зменшується ви хід кінцевого продукту. Проведення реакції конденсації при кімнатній температурі (у способі-прототипі при мікрохвильовому опромінюванні) дозволяє при необхідності швидко розробити промислову методику синтезу цих сполук. Суттєвим є і значне зменшення тривалості технологічного процесу до 7 28881 2-2,5 годин (у способі - прототипі - 15 годин), а також збільшення у 1,5-2 рази виходів чистих кінцевих продуктів. У таблиці 1 дано порівняльні характеристики способу, що заявляється, і способа-прототипа. У таблиці 2 наведено температури плавлення, виходи основних продуктів реакції та їх 1Н ЯМР спектри, і для порівняння аналогічні характеристики сполуки, одержаної за способом прототипом. Спосіб, що пропонується, складається із двох стадій і здійснюється за схемою: Спосіб, що заявляється 2 1. Синтез солей 2(3-аміно-2-ціано-3оксопроп-1-еніл)-5,5 -диметил-3оксоциклогекс-1енолатів 2. Синтез 1,2,5,6,7,8гексагідро-7,7диметил-2,5-діоксо3хінолінкарбоксаміді в 1.Синтез солей 2(3-аміно-2-ціано-3оксопроп-1-еніл)5,5-диметил-3оксоциклогекс-1енолатів 2. Синтез 1,2,5,6,7,8гексагідро-7,7диметил-2,5-діоксо3хінолінкарбоксаміді в Тем-ра Тривалість синтезу, процесу, годин °С 2,0-2,5 синтез, фільтрація, сушіння 0,5-1,0 20-25 0,08-0,25 20-25 15 синтез, фільтрація, сушіння Спосіб-прототип 2 12,0 R1 № R1 = H; CH 3; СН2С6Н5; R2 = С6Н5, 4-NO2-C6H4; 2-СН3-С6Н4, 4-CH3OC6H4; 4-CH 3-C6H4; 2-NH 2-C6H4; 4-(C 2H5)2N-C6H4. Кількість стадій реакції 8 20-25 R2 Т. пл., °С 130 Я 0. 2.3 3. 1 Н NEt2 283-285 73 8.9 1H 1H 0.9 2. 2 Н NO2 340-342 60 8. J= 0. (с, 2. 3 Н 2-Ме 262-264 78 1H 3Н 1Н 0. = Таблиця 1 2. 4 Н 2-NH2 273-275 66 (с, Вихід 1H Умови осн. 7. Розчинник продукту, проведення 8. % 0. 3. 5 18-48 2С6Н5 СН 4-МеО-С6Н4 192-194 89 5. 7Н 0.9 2. 6 Me 4-MeO-C6H4 212-214 77 3Н ЕtOН 7. Кімнатна 1Н температура 0.9 2. 7 H 4-Ме-С6Н4 264-266 76 2Н 7.6 АсОН 8,7 0.9 2. 8 H С6Н5 250-252 74 2H 1H 1Н Сполука, одержана за способом-прототипом 37 Ізопропіловий спирт Мікрохвильова активація 130 °С 196 0.05 Вихід, % АсОН На першій стадії еквімолярну суміш 2Таблиця 2 [(диметиламіно)метилен]-5,5-диметилциклогексан1 1,3-дюну, ціаноацетаміду Сполуки, одержані за способом, що заявляється R -заміщених перемішують в середовищі етилового спирту в 47 ЯМ 6Н 2Н 1Н 9 28881 присутності етилату натрію при температурі 2025°С протягом 30-60 хвилин. Осад, що утворився, представляє собою відповідну сіль 2-(3-аміно-2ціано-3-оксопроп-1-еніл)-5,5-иметил-3оксоциклогекс-1-енолату. Продукт відфільтровують та сушать. На другій стадії відповідний ароматичний амін розчиняють в оцтовій кислоті і додають натрієву сіль, що одержують на першій стадії. Суміш перемішують при температурі 20-25°С протягом 515 хвилин, додають у реакційну масу воду для повного випадіння осаду. Жовті кристали відфільтровують, промивають водою та сушать. Одержують відповідні заміщені 1,2,5,6,7,8гексагідро-7,7-диметил-2,5-діоксо-3хінолінкарбоксамідів. Загальна тривалість синтезу складає приблизно 2-2,5 години. Нижче наведено приклади конкретного виконання синтезу заміщених 7,7-диметил-2,5діоксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-3хінолінкарбоксамідів. Приклад 1. Одержання 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1(4-діетиламінофеніл)-7,7-диметил-2,5-діоксо-3хінолінкарбоксаміду. Натрій (0.92г, 0,04 моль) розчиняють у 90мл зневодненого етилового спирту. Ціаноацетамід (3г, 0.036 моль) додають до розчину етилату натрію і ретельно перемішують. До суміші додають 2-[(диметиламіно)метилен]5,5диметилциклогексан-1,3-діон (7г, 0.036 моль) та перемішують на протязі 30 хвилин доки утвориться осад 2-(3-аміно-2-ціано-3-оксопроп-1еніл)-5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енолату натрію. Сіль відфільтровують, промивають діетиловим ефіром та сушать. Т. пл. 190-192°С (р); Вихід 66%; ЯМР 1Н (ДМСО-d6) 0.91 (с, 6Н), 2.09 (с, 4Н), 6.57 (с, 2Н), 8.05 (с, 1Н). На другій стадії 4-(діетиламіно)анілін (1.2г, 0.0072 моль) розчиняють у 15мл оцтової кислоти. Утворений на першій стадії 2-(3-аміно-2-ціано-3оксопроп-1-еніл)-5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1енолат натрію (1.7г, 0.0066 моль) додають до розчину аміну в оцтовій кислоті і суміш перемішують 5 хвилин при 20°С до випадіння жовтого осаду. Потім 15мл води додають до реакційної суміші для додаткового висадження. Отриманій осад відфільтровують, промивають водою та сушать. Т пл. 283-285°С (р); Вихід 73%; 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) 0.93 (с, 6Н), 1.59 (м, 6Н), 2.12 (с, 4Н), 2.24 (с, 3Н), 2.99 (м, 4Н), 6.80 (д, J = 7.8, 1Н), 7.12 (т, J = 7.8, 1Н), 7.40 (м, 2Н), 8.08 (с, 1Н), 8.80 (с, 1H). Приклад 2. Одержання 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1(4-метоксифеніл)-3,7,7-триметил-2,5-діоксо-3 хінолінкарбоксаміду. Натрій (0.92г, 0,04моль) розчиняють у 90 мл зневодненого етилового спирту. 2-Ціано-Nметилацетамід (3.5г, 0.036моль) додають до розчину етилату натрію і ретельно перемішують. До суміші додають 2-[(диметиламіно)метилен]-5,5диметилциклогексан-1,3-діон (7г, 0.036моль) та перемішують на протязі 60 хвилин доки утвориться осад 2-(3-метиламіно-2-ціано-3оксопроп-1-еніл)-5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1 10 енолату натрію. Після повного випадіння осаду сіль відфільтровують, промивають діетиловим ефіром та сушать. Т. пл. 250-253°С (р); Вихід 30%; ЯМР 1Н (ДМСО-d6) 0.92 (с, 6Н), 2.08 (с, 4Н), 2.64 (д, J = 4.6, 3Н), 6.98 (кв, J = 4.6, 1H), 8.04 (с, 1Н). На другій стадії 4-метоксианілін (1г, 0.0072 ммоль) розчиняють у 15мл оцтової кислоти. Утворений на першій стадії 2-(3-метиламіно-2ціано-3-оксопроп-1-еніл)-5,5-диметил-3оксоциклогекс-1-енолату натрію (1.8г, 0.0066 моль) додають до розчину аміну в оцтовій кислоті і суміш перемішують 15 хвилин при 25°С до випадіння жовтого осаду. Потім 15мл води додають до реакційної суміші для додатково висадження. Отриманій осад відфільтровують, промивають водою та висушують. Т.пл. 212-214°С; Вихід 77%; 1 Н ЯМР(ДМСО-d 6) 0.92 (с, 6Н), 2.39 (с, 4Н), 2.78 (д, J = 4.5, 3Н), 3.83 (с, 3Н), 7.11 (д, J = 9.4, 2Н), 7.27 (д, J = 9.4, 2Н), 8.77 (с, 1Н), 9.07 (q, 1H). Решта прикладів зведена у таблиці 2. Як видно з тексту матеріалів, що заявляються, запропоноване технічне рішення має наступні переваги: тривалість синтезу складає 2-2,5 години (за способом-прототипом - 15 годин); за запропонованим способом можна одержувати велику кількість сполук, заміщених як у положенні 1, так і у положенні 3 гефіроциклу, що дозволяє значно розширити асортимент потенційних біологічно активних речовин; спосіб, що заявляється, дає можливість синтезувати будь-які кількості кінцевих продуктів, виходячи з кількостей вихідних речовин; спосіб, що заявляється, менш енергоємний, ніж спосіб-прототип, тому що всі стадії реакції проводяться при кімнатній температурі. Можливість широкої модифікації структури заміщених 1,2,5,6,7,8-гексагідро-3хінолінкарбоксаміду та синтезу широкого ряду сполук за способом, що заявляється, припускає, що спосіб знайде широке застосування як у лабораторії, так і у виробничій практиці.