Процес диференційованого лікування хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з нelicobаcter pylori

1. Процес диференційованого лікування хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з Helicobacter pylori, у якому до лікування за загальноприйнятими методами верифікують інфікованість Helicobacter pylori та атрофічні зміни слизової оболонки шлунка, визначають диференційні показники лікування за результатами ендоскопії з гістологічним дослідженням та призначають різні схеми U 2 (19) 1 3 Загальним недоліком є те, що у цих способах не враховується наявність інфекції Н. pylori, а лікування атрофічного гастриту здійснюється лише з використанням допоміжних лікарських засобів. Інші відомі способи лікування передбачають ерадикацію Н. pylori при наявності атрофічного гастриту та інших Н. pylori-асоційованих станів шляхом як використання стандартної антихелікобактерної терапії, що включає призначення 2 антибіотиків та інгібітору протонної помпи протягом 7 днів (Див. статтю Rubin G.P., Meineche-Schmidt V., Roberts A.P., de Wit N.J. The use of consensus to develop guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in primary care // Family practice. - 2000. - Vol. 17. - P. S21-S26.), так і інших засобів з антихелікобактерною активністю як окремо, так і додатково до стандартної терапії, зокрема, лактоферину (Див. „METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION USING LACTOFERRIN", заявка США №US 20020016289, МІЖ: А61К 038/00; A61K 038/16; C07K 001/00; C07K 002/00; C07K 014/00; C07K 017/00, опубл. 07.02.2002); коротколанцюгових жирних кислот (Див. „Method for treatment of Helicobacter pylori infection and/or an associated disease", заявка CILIA № US 20070021508, МІЖ: А61К 31/192 20070101 A61K031/192, опубл. 25.01.2007). Проте недоліком вищевказаних способів є відсутність диференціації схем ерадикаційної терапії в залежності від перебігу захворювання, в результаті чого ефективність ерадикації може виявитись недостатньою. Відомий спосіб диференційованої терапії захворювань, асоційованих з Н. pylori, (див. статтю P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus report // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.) - прототип, який полягає в тому, що до лікування за загальноприйнятими методами верифікують інфікованість Н.руіогі та діагностують асоційовані з Н.руіогі захворювання, в тому числі атрофічний гастрит, визначають диференційні показники лікування за результатами ендоскопії з гістологічним дослідженням і призначають різні схеми стандартної антихелікобактерної терапії. В якості додаткового диференційного показника лікування визначають резистентність мікроорганізмів Н.руіогі до антибіотиків та в залежності від цього послідовно призначають „потрійні" та „квадро-" схеми стандартної антихелікобактерної терапії тривалістю від 7 до 14 днів, що класифікуються як терапія першої, другої та третьої лінії. Диференціація лікування дозволяє наблизити частоту ерадикації H.pylori до 80%, що є цільовою. Недоліком прототипу є недостатня інформативність та об'єктивність результатів ендоскопії з гістологічним дослідженням, за результатами якого призначають диференційне лікування, зокрема при атрофічному гастриті, асоційованому з H.pylori. Це пов'язано з тим, що основна проблема при проведенні ендоскопічного 30381 4 дослідження полягає в тому, що отриманий біоптат складає приблизно 0,25% від всієї поверхні слизової оболонки шлунку. Ймовірно, що такий невеликий розмір біоптату не дозволить вірогідно та об'єктивно діагностувати атрофічний гастрит та наявність H.pylori. Крім цього, це дослідження є суб'єктивним методом, що залежить від професійних навиків та досвіду лікаряендоскопіста і патоморфолога, зокрема, результати ендоскопії з гістологічним дослідженням біоптатів, отримані двома різними групами дослідників, співпадають лише у 50% випадків. Якщо ж ці групи складаються з досвідчених спеціалістів результати співпадають у 80% випадків (за даними відомих проведених досліджень). Крім того, у прототипі відсутній індивідуалізований підхід при призначенні різних схем стандартної антихелікобактерної терапії в залежності від особливостей перебігу захворювання, зокрема від ступеню та локалізації атрофічних змін слизової оболонки шлунку при атрофічному гастриті, асоційованому з Н. pylori. Задача корисної моделі - підвищити ступінь індивідуалізації стандартної антихелікобактерної терапії шляхом виявлення певних об'єктивних критеріїв диференційованого лікування хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з H.pylori. Ця задача вирішується у процесі диференційованого лікування хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з H.pylori, у якому до лікування за загальноприйнятими методами верифікують інфікованість H.pylori та атрофічні зміни слизової оболонки шлунку, визначають диференційні показники лікування за результатами ендоскопії з гістологічним дослідженням та призначають різні схеми стандартної антихелікобактерної терапії. Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу, є такі: - додатково проводять біохімічне дослідження крові, як диференційні показники лікування визначають сироваткові концентрації гастрину-17 (G-17) та пепсиногену-І (PG-I), які використовують у якості біомаркерів атрофії антрального відділу та/або тіла слизової оболонки шлунку відповідно, що характеризують ступінь атрофічних змін та їх локалізацію; - і у випадку, якщо результати досліджень свідчать про слабкий ступінь атрофії, призначають „потрійну" схему антихелікобактерної терапії, що включає інгібітор протонної помпи та 2 антибіотики у терапевтично ефективних дозах протягом 7 днів; - а у випадку, якщо свідчать про тяжкий ступінь атрофії, призначають схему „квадротерапії", що включає інгібітор протонної помпи, 2 антибіотики та препарат вісмуту у терапевтично ефективних дозах протягом 10 днів. Додатковими ознаками корисної моделі є: „потрійну" схему антихелікобактерної терапії призначають при концентрації PG-I більше 50 мкг/л та концентрації G-17 у межах від 5 до 10 пмоль/л, а „квадротерапію" призначають при 5 концентрації PG-I нижче 25 мкг/л та/або концентрації G-17 нижче 5 пмоль/л. Додатковий вибір у якості диференційних показників лікування сироваткових концентрацій PG-I та G-17 пояснюється наступним: Концентрації PG-I та G-17 в сироватці крові є біомаркерами морфологічного стану слизової оболонки шлунка. G-17 продукується G-клітинами антрального відділу шлунка у відповідь на стимуляцію різними факторами, у тому числі їжею. Зниження концентрації G-17 у сироватці крові свідчить про зменшення секреторних G-клітин, а отже про атрофію антрального відділу шлунка. Маркером атрофічних змін у тілі шлунка є PG-I, концентрація якого у сироватці крові знижується із збільшенням ступеню атрофії слизової оболонки тіла шлунка та втратою нормальної функції кислотоутворюючих залоз. Визначення біомаркерів морфологічного стану слизової оболонки шлунка у порівнянні з гастроскопією та біопсійним дослідженням є більш чутливим методом обстеження і дозволяє діагностувати значно менші зміни структури та функціональної активності слизової оболонки шлунку. При цьому доповнює гістологічне дослідження гастробіоптатів, що є обов'язковим для верифікації діагнозу атрофічного гастриту, та дозволяє більш об'єктивно визначати ступінь атрофічних змін та їх локалізацію. Необхідність індивідуалізації стандартної антихелікобактерної терапії в залежності від ступеню атрофії слизової оболонки шлунку зумовлена важливістю успішної ерадикації Н.руіогі для профілактики розвитку та/або прогресування атрофічного гастриту та розвитку раку шлунка. Призначення антихелікобактерної терапії при наявності ознак атрофії слизової оболонки шлунка в присутності інфекції Н.руіогі є вірогідно ефективним заходом профілактики раку шлунка, оскільки ще в 1994 році Н.руіогі був зареєстрований Міжнародним агентством з вивчення раку як канцероген першого ряду, а рекомендації щодо обов'язкової антихелікобактерної терапії атрофічного гастриту закріплені в офіційному консенсусі Маастрихт-3, 2005. Цим консенсусом встановлене цільове значення ефективності ерадикації не менш, ніж 80%, проте в залежності від резистентності Н.руіогі та ступеню контамінації слизової оболонки шлунка мікроорганізмами терапія першої лінії не завжди виявляється ефективною навіть у хворих, що вперше отримують антихелікобактерну терапію. Дослідження процесу диференційованого лікування хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з Н.руіогі, що заявляють, проведені в ДУ "Інститут терапії імені Л. Т. Малої АМН України" у відділі захворювань печінки та шлунковокишкового тракту на 162 хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з Н.руіогі (74 чоловіка та 88 жінок, середній вік - 48±12 років). Базуючись на власних даних оригінальних досліджень, з метою обґрунтування призначення (індивідуалізації) тієї чи іншої схеми стандартної антихелікобактерної терапії хворі були розподілені 30381 6 на 2 групи в залежності від ступеню атрофії слизової оболонки шлунку за комплексною оцінкою. В процесі комплексної оцінки при ендоскопічному дослідженні діагностували атрофічні зміни та їх можливу локалізацію. При гістологічному дослідженні гастробіоптатів виявляли ступінь атрофічних змін за балами візуально-аналогової шкали відповідно до вимог Сіднейсько-Х'юстонської класифікації. За значеннями концентрацій біомаркерів атрофії G-17 та PG-I при проведенні додаткових біохімічних досліджень підтверджували (або не підтверджували) попередньо встановлений ступінь атрофії (зниження концентрації G-17 в межах 5-10 пмоль/л та PG-I у межах більше 50 мкг/л -слабкий ступінь, зниження концентрацій G-17 нижче 5 пмоль/л та/або PG-I нижче 25 мкг/л - тяжкий ступінь). За результатами гістологічного та біохімічного досліджень 94 хворих мали слабкий ступінь атрофії слизової оболонки шлунку, 68 - тяжкий ступінь атрофії. Через 4-6 тижнів після проведення антихелікобактерної терапії у кожного хворого проводили контроль ефективності ерадикації та вираховували загальний показник ефективності ерадикації, що визначається як частка хворих з успішно проведеною ерадикацією, виражена у %. Вибір схеми антихелікобактерної терапії для кожної групи хворих базувався на порівнянні показників ефективності ерадикації при застосуванні кожної із стандартних схем (див. табл. 1): Показник ефективності ерадикації Н.руіогі в групах обстежених х антихелікобактерної терапії Показник ефе Група хворих Атрофія слабкого ступеню Атрофія тяжкого ступеню „Потрійна" терапія 84,6 63,3 Виходячи з отриманих результатів, патогенетично обґрунтовано призначення потрійної схеми антйхелікобатерної терапії при лікуванні хронічного атрофічного гастриту, асоційованого з Н.руіогі, з атрофією слизової оболонки шлунку слабкого ступеню як достатньо ефективної та призначення схеми „квадротерапі'ї" при лікуванні хронічного атрофічного гастриту, асоційованого з Н.руіогі, з атрофією слизової оболонки шлунку тяжкого ступеню як єдиної схеми з достатньою ефективністю. Математичну обробку даних здійснено на персональному комп'ютері з використанням пакета прикладних програм "Microsoft Excel 2002" та програмного забезпечення „GastroSoft" до „GastroPanel". Відтворюваність процесу диференційованого лікування, що заявляють, складає 95%. Корисну модель здійснюють у такій послідовності: 7 1. До початку лікування для верифікації атрофічного гастриту проводять загальноприйняті інструментальні і морфофункціональні методи обстеження з використанням відеоезофагогастродуоденоскопії з біопсією, при цьому в біоптатах визначають наявність інфільтрації поліморфноядерними лейкоцитами, мононуклеарними клітинами, атрофії й кишкової метаплазії. Вказані патологічні зміни оцінюють напівкількісним методом за візуально-аналоговою шкалою відповідно до вимог СіднейськоХ'юстонської класифікації і реєструють як: сильні «+++» - 3 бали, середні «++» - 2 бали, слабкі «+» 1 бал (Див. статтю Dixon M., Genta R., Yardley J. et al. Classification and grading of gastritis. //Am. J. Surg. Pathol. - 1996. - Vol.20. -P.I 161-1181). 2. Встановлюють наявність інфікованості слизової оболонки шлунка Helicobacter pylori за допомогою кількісної оцінки Н.руіогі за візуальноаналоговою шкалою відповідно до вимог Сіднейсько-Х'юстонської класифікації у гістологічних зрізах. 3. Після верифікації діагнозу атрофічного гастриту, асоційованого з Н.руіогі, визначають диференційні показники лікування за результатами ендоскопії з гістологічним дослідженням і призначають різні схеми стандартної антихелікобактерної терапії. 4. Згідно корисної моделі, додатково проводять біохімічне дослідження крові, у якості диференційних показників лікування використовують біомаркери локалізації та ступеню атрофічних змін слизової оболонки шлунку, при цьому визначають у якості біомаркера атрофії слизової оболонки тіла шлунку концентрацію PG-I, у якості біомаркера атрофії слизової оболонки аіпрального відділу шлунку концентрацію G-17 за відомою методикою імуноферментного аналізу (Див. інструкцію до набору „Biohit GastroPanel®" (Biohit Ріс, Finland)). 5. У випадку, якщо результати гістологічного та додаткового біохімічного досліджень свідчать про слабкий ступінь атрофії, призначають „потрійну" схему антихелікобактерної терапії, що включає інгібітор протонної помпи та 2 антибіотики в терапевтично ефективних дозах протягом 7 днів. 6. У випадку, якщо результати гістологічного та додаткового біохімічного досліджень свідчать про тяжкий ступінь атрофії, призначають схему „квадротерапії", що включає інгібітор протонної помпи, 2 антибіотики та препарат вісмуту в терапевтично ефективних дозах протягом 10 днів. 7. Через 4-6 тижнів проводять контроль ефективності лікування та визначають досягнення ерадикації Н.руіогі за допомогою тесту на визначення фекального антигену Н.руіогі (Див. інструкцію до набору "ОТО TEST II. Pylori Ag" виробництва 'Alfa Scientific Designs Inc.' (США)) та швидкого уреазного тесту за відомою методикою (Див. інструкції до наборів „СІХ)-тест" („Delta", Австралія) „URE-HP test" (Словенія)). Можливість здійснення запропонованого процесу диференційованого лікування хворих на хронічний атрофічний гастрит, асоційований з Н.руіогі, підтверджується клінічними прикладами, у 30381 8 яких обрані випадки, коли попередньо визначений за результатами гістологічного дослідження ступінь атрофії підтверджується результатами біохімічного дослідження. Хоча у медичній практиці можуть бути випадки, коли попередня оцінка ступеню атрофії та ступінь атрофії, визначений за результатами біохімічного дослідження, не співпадають. У таких випадках слід орієнтуватися на більш об'єктивні результати біохімічного дослідження. Приклад 1. Хворий К., 51 рік, історія хвороби № 2712 за 2006р. Потрапив до клініки ДУ „Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України" із скаргами на відрижку повітрям, відчуття важкості в епігастрії, що виникає після прийому їжі, загальну слабкість. З анамнезу хвороби відомо, що протягом 20 років страждає на хронічний гастрит, періодично приймає антисекреторні препарати (фамотидин, ранітидин) з незначним позитивним ефектом. При об'єктивному дослідженні: загальний стан відносно задовільний, хворий активний, шкірні покриви та видимі слизові оболонки звичайного кольору, чисті. Тони серця дещо приглушені, частота серцевих скорочень 68 ударів/хвилину. Язик вологий, рожевий, біля кореня обкладений білим нальотом. Живіт при пальпації м'який, помірно болісний в епігастрії. Печінка, селезінка не збільшені. Стілець щоденний, без патологічних домішок. З метою верифікації діагнозу проведена відеоезофагогастродуоденоскопія з прицільною біопсією. Висновок: ознаки атрофії антрального відділу. При гістологічному дослідженні: хронічний атрофічний гастрит без ознак метаплазії епітелію та малігнізації, ступінь атрофії антрального відділу шлунку розцінена як 1 бал за візуальноаналоговою шкалою відповідно до вимог Сіднейсько-Х'юстонської класифікації. При проведенні швидкого уреазного тесту та гістологічного досліджень реакція на Helicobacter pylori позитивна. З огляду на вищевказані дані був виставлений клінічний діагноз: Хронічний атрофічний гастрит, асоційований з Н. pylori. Згідно корисної моделі, у якості додаткових диференційних показників лікування визначають біомаркери локалізації та ступеню атрофічних змін слизової оболонки шлунку, у якості біомаркера атрофії слизової оболонки тіла шлунку визначено концентрацію PG-I, у якості біомаркера атрофії слизової оболонки антрального відділу шлунку концентрацію G-17 за відомою методикою. Результати дослідження до лікування: концентрація PG-I складає 50,32 мкг/л, G-17 - 9,5 пмоль/л (що відповідає умові щодо концентрації PG-I більше 50 мкг/л та концентрації G-17 у межах від 5 до 10 пмоль/л); при ендоскопічному дослідженні діагностовано атрофічні зміни, локалізовані переважно в антральному відділі шлунка; при гістологічному дослідженні гастробіоптатів виявлений ступінь атрофічних змін, що характеризуються 1-2 балами за візуально-аналоговою шкалою. 9 Тобто результати додаткового біохімічного дослідження підтверджують результати гістологічного дослідження, та їх комплексна оцінка свідчить про слабкий ступінь атрофії. Здійснено індивідуалізований підхід до призначення антихелікобактерної терапії, згідно якого хворому призначають „потрійну" схему антихелікобактерної терапії, що включає інгібітор протонної помпи (рабепразол в дозі 20 мг двічі на добу) та 2 антибіотики (амоксицилін в дозі 1 г двічі на добу і кларитроміцин 500 мг двічі на добу) протягом 7 днів. Через 5 тижнів проведено контроль ефективності ерадикації Н.руіогі за допомогою тесту на визначення фекального антигену Н.руіогі за відомою методикою. Виходячи з негативного результату тесту на визначення фекального антигену Н.руіогі, ерадикація Н.руіогі відбулася. Отримані дані підтверджують ефективність „потрійної"" схеми антихелікобактерної терапії у випадку хронічного атрофічного гастриту, асоційованого з Н. pylori, із слабким ступенем атрофії слизової оболонки шлунку. Приклад 2. Хвора М, 53 роки, історія хвороби № 1893 за 2006р. Потрапила до клініки ДУ „Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України" із скаргами на загальну слабість, що збільшується при фізичному навантаженні й ходьбі, відсутність апетиту, постійну сонливість, задишку при фізичному навантаженні й прискорене серцебиття, почуття важкості в епігастральній ділянці. З анамнезу хвороби відомо, що в лютому 2005 р. була виявлена помірно виражена гіпохромна анемія. Амбулаторно приймала протягом 1 місяця препарати заліза. У серпні 2005 р. звернулася до терапевта за місцем проживання у зв'язку із тривалою застудою; при лабораторному обстеженні знову була виявлена гіпохромна анемія, лікувалася в терапевтичному стаціонарі з наступним амбулаторним лікуванням препаратами заліза протягом 2-х місяців без істотного ефекту. Близько 10 років страждає на хронічний гастрит. При об'єктивному дослідженні: загальний стан відносно задовільний, активна, шкірні покриви бліді, сухуваті; склери звичайного кольору. Тони серця приглушені, тахікардія (до 100 ударів/хвилину). Язик вологий, рожевий, біля кореня обкладений білим нальотом. Живіт при пальпації м'який, помірно болісний в епігастрії. Печінка, селезінка не збільшені. Стілець без патологічних домішок, схильність до закрепів. З метою верифікації діагнозу проведена відеоезофагогастродуоденоскопія з прицільною біопсією. Висновок: ознаки атрофії слизової оболонки антрального відділу та тіла шлунку (дифузного атрофічного гастриту). При гістологічному дослідженні: хронічний атрофічний гастрит з явищами метаплазії епітелію без ознак малігнізації, ступінь атрофії тіла шлунку розцінена як 3 бали за візуально-аналоговою шкалою, антрального відділу - 2 бали за візуальноаналоговою шкалою відповідно до вимог Сіднейсько-Х'юстонської класифікації. 30381 10 При проведенні швидкого уреазного тесту та гістологічного досліджень реакція на Helicobacter pylori позитивна. З огляду на вищевказані дані був виставлений клінічний діагноз: Хронічний атрофічний гастрит, асоційований з Н. pylori. Згідно корисної моделі, у якості диференційних показників лікування додатково визначають біомаркери локалізації та ступеню атрофічних змін слизової оболонки шлунку, у якості біомаркера атрофії слизової оболонки тіла шлунку визначено концентрацію PG-I, у якості біомаркера атрофії слизової оболонки антрального відділу шлунку концентрацію G-17 за відомою методикою. Результати дослідження до лікування: концентрація PG-I склала 6,47 мкг/л, G-17 - 7,32 пмоль/л (що відповідає умові PG-I менш, ніж 25 мкг/л); при ендоскопічному дослідженні діагностовано атрофічні зміни, локалізовані як в антральному відділі, так і в тілі шлунка; гістологічне дослідження виявило зміни, що характеризуються не менш, ніж 2 балами за візуально-аналоговою шкалою, та наявна кишкова метаплазія, тобто результати гістологічного та біохімічного досліджень свідчать про тяжкий ступінь атрофії. Хворій було призначено „квадро"-схему антихелікобактерної терапії, що включала інгібітор протонної помпи (рабепразол в дозі 20 мг двічі на добу), 2 антибіотики (амоксицилін в дозі 1г двічі на добу і кларитроміцин 500 мг двічі на добу) та препарат вісмуту (вісмуту субсаліцилат 480 мг двічі на добу) протягом 10 днів. Через 6 тижнів проведено контроль ефективності ерадикації Н.pylori за допомогою тесту на визначення фекального антигену Н.руіогі за відомою методикою. Виходячи з негативного результату тесту на визначення фекального антигену Н.руіогі, ерадикація Н.руіогі відбулася. Отримані дані підтверджують ефективність „квадро"-схеми антихелікобактерної терапії у випадку хронічного атрофічного гастриту, асоційованого з Н. pylori, з тяжким ступенем атрофії слизової оболонки шлунку. Технічний результат від використання корисної моделі в медичній практиці, у порівнянні з прототипом: завдяки об'єктивізації оцінки локалізації та ступеня патологічних змін структури та функціональної активності слизової оболонки шлунка забезпечується можливість індивідуалізації стандартної антихелікобактеріальної терапії, з підвищенням рівня ефективності ерадикації інфекції Н.руіогі до цільових значень (>80%). Це, в свою чергу, дозволить гальмувати розвиток та/або уповільнити прогресування атрофічних змін слизової оболонки шлунку та знизити ризик розвитку раку шлунка.