Сполука n-парахлорфеніл-3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука N-парахлорфеніл-3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: F F F Cl N N N O O R3 R2 б R O CH3 O C2 H5 в O U (13) 36939 (11) (19) CH3 O CH3 NH 2 OS N R1 CH3 (CH2 )m~Cycl г O UA O O N , Інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 1): Схема 1. a R де R=PhCl (para). Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки Nпарахлорфеніл-3-(1-[3-хлор5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. NH O N 3 36939 Успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, що мають протисудомну активність, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарил 4 піперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами, (схема 2) [1]: Схема 2. O O NH NH O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид, (схема 3) [1]: Схема 3. O O O NH + O S O h, ацетон O NH S O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту, (схема 4): Схема 4. O O O NH + HN O S N R Br(CH2)Br N O S O O O (CH2 )4 N N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду, (схема 5) [5]: Схема 5. R2 O R1 R1 R2 R3 N R3 NH R4 O або OR O R5 R4 R5 O R 1-R5 =H, Hal, NO2, OH, COOH, Ph, SO3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ-опроміненні, (схема 6) [6]: 5 R 36939 тону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеним малеїнімідом та піридинпіперазином. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки N-парахлорфеніл-3-(1[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії N-парахлорфенілмалеїніміду з 1-[3-хлор5-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазином у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 8): Схема 8. Схема 6. O N Ar O R=OPh, орто-HOC6H4-, пара-CH3C6H4O Фрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд, (схема 7): Схема 7. Ar O N 6 O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на нові об'єкти - піридинпіперазини, а саме на 1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин. Структурні аналоги сполуки N-парахлорфеніл3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2іл]піперизино)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі не описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного син + + O && H O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазином. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною перекристалізацією в ізопропіловому спирті та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 9): Схема 9. F F O N R F Cl N C6H 6' F F N F Cl N NH N N O O N O R де R=PhCl (para) N-парахлорфеніл-3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]-піперазіно)-сукцинімід(сполука І) 7 36939 Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 70%. УФ-спектр сполуки (І) характеризується максимумами поглинання при 243нм, 275нм. Наявність в молекулі двох ароматичних систем, кільця піперазину і сукциніміду призводить до багатохромного зміщення lмах. Подібно до бензолу сполука (І) в УФ-спектрі має три смуги: дві інтенсивні - в короткохвильовій області та малоінтенсивну в довгохвильовій області (чотири насичені та ненасичені цикли з гетеро атомами та без них безпосередньо пов'язані між собою). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів та дублетів при 7,58,6м.д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнали у вигляді дублетів при 2,6-3,85м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,9-4,3м.д., що відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,35-3,25м.д. у вигляді мультиплету. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методика синтезу сполуки N-парафхлорфеніл-3-(1-[3-хлор5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід. До розчину 0,5г (0,0024моль) N-парахлорфенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають з перемішуванням розчин 0,64г (0,0024моль) 1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл] піперазину в 4мл 8 бензолу. Реакційну суміш залишають на 24 години при кімнатній температурі. Залишок - осад світложовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, о холоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать у пістолеті Фішера. Вихід 0,79г (70%). Т.топл 164-167°С. Обчислено (%): С 50,75; Н 3,62; О 6,76; N 11,84; Сl 14,98; F 12,05. Знайдено (%): С 50,63; Н 3,68; О 6,73; N 11,88; Сl 14,95; F 12,01. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРІН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N, F сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 243нм та 275нм, в той час, як УФспектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О , r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., дво х протонів 9 36939 молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,6-3,85м.д. та триплету при 3,9-4,3м.д. відповідно. Ідентифіковано 10 сигнали протонів молекули піперазину в області 2,35-3,25м.д. у вигляді мультиплету. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРІН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Спектральні характеристики сполуки (І). Сполука Брутто-формула I C20H17Cl2F 3N4O 2 УФ-спектр lmах, нм 243, 275 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину, піперазину та сукциніміду одночасно можуть наділити її фізіологічними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки N-парахлорфеніл-3-(1-[3-хлор5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули потужної спряженої системи. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P.83-89. 3. Amagat P. //Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling //Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко ІЧ-спектр (KBr), Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6), ¶, -1 см , g м.д. (J, Гц) 530-600 (С-Сl), 2,35-3,25 (м., Pyperaz.,8Н); 600-900 2,6-3,85 (д., Suc, 2H (4 position)), (C-H, Ph), 3,9-4,3 (т.,Suc, 1H (3 position)), 1150, 1210 (C-F); 7,0-7,65 (д.д., Ph, 4H); 1495(>N-R), 7,5-8,6 (д., с, Ру, 2Н) 1680-1750 (C=O) 5. Bunge //Ann. Suppl. -1870. -Vol.7, -p.118. 6. Franchimant, Friedmann //Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. //Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. //Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. //Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- №3.- С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.зорг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol.15, №12, 253 (1970). 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) //Chem. Abstr. 1991. -Vol.115, 45931р. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601