Спосіб одержання циталопраму, проміжні сполуки та фармацевтична композиція на його основі

1. Спосіб одержання циталопраму, при якому

 а) відновлюють сполуку формули IV

, IV

де R1 - це CN, С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл,

b) здійснюють замикання кільця в отриманій сполуці формули V

, V

де R1 є таким, як визначено вище, з одержанням таким чином сполуки формули VI

, VI

де R1 є таким, як визначено вище;

с) потім, якщо R1 є ціаногрупою, використовують сполуку формули VI безпосередньо на наступній стадії і, якщо R1 - це С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл, перетворюють сполуку формули VI у  відповідну сполуку, в якій R1 є ціаногрупою; та

d) алкілують отриману 5-ціаносполуку формули VI (R1 = CN) 3-диметиламінопропілгалогенідом в лужному середовищі з одержанням таким чином циталопраму,

, I

який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 - це CN.

3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 - це С1-6-алкілоксикарбоніл.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 - це С1-6-алкіламінокарбоніл.

5. Спосіб за пп. 3 або 4, який відрізняється тим, що С1-6-алкіл - це етил-, пропіл- або бутил, переважно етил, 2-пропіл або трет-бутил, більш переважно трет-бутил.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 5, який відрізняється тим, що відновлення сполуки формули IV здійснюють з використанням NaBH4 в спирті, такому як етанол або метанол, при лужних умовах.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 6, який відрізняється тим, що замикання кільця сполуки формули V здійснюють шляхом кислотної циклізації з використанням неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифторооцтова кислота.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 6, який відрізняється тим, що циклізацію сполуки формули V здійснюють шляхом основної циклізації через лабільний складний ефір, переважно з одночасною естерифікацією і додаванням основи.

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що лабільний складний ефір - це метансульфоновий, п-толуолсульфоновий, 10-камфорсульфоновий, трифторооцтовий або трифторометансульфоновий складний ефір, і основа - це триетиламін, диметиланілін або піридин.

10. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що перетворення С1-6-алкілоксикарбонілу в ціаногрупу здійснюють через відповідну амідну групу.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що перетворення С1-6-алкілоксикарбонілу в амід здійснюють гідролізом кислотою або основою, наступним перетворенням в хлорангідрид кислоти і амідуванням за реакцією з аміаком або алкіламіном, переважно трет-бутиламіном.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гідроліз здійснюють з використанням підхожої кислоти, такої як HBr, HCI, НВr/оцтова кислота.

13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гідроліз здійснюють з використанням підхожої основи, переважно К2СО3, NaOH або КОН.

14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що перетворення С1-6-алкілоксикарбонілу в амід здійснюють взаємодією складного ефіру з аміаком або алкіламіном під тиском і при нагріванні.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 10 - 14, який відрізняється тим, що амід перетворюють в ціаногрупу за реакцією з дегідратуючим агентом, переважно тіонілхлоридом або пентахлоридом фосфору.

16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що як алкілувальний агент 3-диметиламінопропілгалогенід на стадії d) використовують хлорид, бромід або йодид, переважно хлорид.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 16, який відрізняється тим, що алкілування на стадії d) здійснюють в простому ефірі, переважно 1,2-диметоксіетані, ТГФ, диглімі або діетиловому ефірі.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 17, який відрізняється тим, що алкілування на стадії d) здійснюють в присутності основи, переважно літійдіізопропіламіну.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що початкову речовину формули IV одержують з відповідної фталідної сполуки взаємодією з реактивом Гриньяра, похідним 4-галогенфторофенілу, переважно 4-фторофенілмагнійгалогенідом, найбільш переважно магнійбромідом.

20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що R1 є ціаногрупою, початкову речовину формули IV одержують з відповідної фталідної сполуки взаємодією з 4-фторофенілмагнійгалогенідом, відновлення на стадії а) здійснюють за допомогою NaBH4 в спирті, замикання кільця на стадії b) здійснюють за допомогою неорганічної кислоти і алкілування на стадії d) здійснюють з використанням диметиламінопропілхлориду в простому ефірі в присутності літійдіізопропіламіну.

21.(4-заміщені-2-гідроксиметилфеніл)(4-гідроксиметил-4-фторофеніл)метаноли загальної формули V

, V

де R1 - це CN, С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл.

22. 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонових кислот алкілестери та 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-5-алкіламіди загальної формули VI

, VI

де R1 - це С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл.

23. Фармацевтична композиція з антидепресивним ефектом, що містить циталопрам як активне начало, яка відрізняється тим, що як активне начало застосовують циталопрам, одержаний за способом згідно з будь-яким з пп. 1-20.

24. Спосіб одержання циталопраму зі сполуки формули VI

, VI

де R1 - це CN, С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл, при якому перетворюють сполуку формули VI, де R1 - це С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл, у сполуку формули VI, де R1 є ціаногрупою, та алкілують сполуку формули VI, де R1 є ціаногрупою, 3-диметиламінопропілгалогенідом при лужних умовах, причому реакцію здійснюють в простому ефірі, переважно 1,2-диметоксіетані, ТГФ, диглімі або діетиловому ефірі, в присутності літійдіізопропіламіну.