Спосіб одержання 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-2-імідазоліну гідрохлориду

Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)2-имидазолина гидрохлорида взаимодействием 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора с последующей обработкой образующегося производного 2-имидазолина метанолом и выделением целевого продукта известным путем, отличающийся тем, что взаимодействие 2, 6-дихлоранилина с 1-ацетил-2имидазолидоном осуществляют при 75-80°С в течение 7,5-8 часов, а образующийся при этом гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)2-имидазолина обрабатывают метанолом. В.Ш. (13) 39128 (11) UA Ряд способов получения клофелина основан на взаимодействии 2-имидазолидона или его производных с 2,6-дихлоранилином и хлорокисью фосфора. Например, клофелин получают с выходом 44% при взаимодействии 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном и хлорокисью фосфора при кипячении их в толуо ле в течение 15 ч с последующей обработкой водой и щелочью (H. Nupponen, S.-E. Masar. Пат. Финляндии № 1433/72; РЖХ, 1977, 3О75П). С выходом 78,6% клофелин получают при взаимодействии 1-карбэтокси-2-имидазолидона с 2,6-дихлоранилином в избытке хлорокиси фосфора при 50оС в течение 60 ч (Пат. СССР № 511000, 15.04.76, Б.И. № 14). После окончания реакции избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, остаток переносят в смесь льда и раствора гидроксида натрия и экстрагируют продукт смесью диэтилового эфира с уксусной кислотой. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат и отгоняют растворители. Остаток растворяют в метаноле и кипятят 6 ч. Отгоняют метанол, остаток растворяют в спирте, прибавляют раствор хлористого водорода в спирте и осаждают целевой продукт избытком эфира. Сложность данного способа определяет необходимость выделения промежуточного продукта. Наиболее близким к заявляемому является способ получения клофелина взаимодействием 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфо ра (Пат. ФРГ № (19) Изобретение относится к способу получения 2-(2,6-дихлорфе ниламино)-2-имидазолина гидрохлорида, известного в о течественной фармакологии под названием "клофе лин". Клофелин является антигипертензивным средством и широко применяется для купирования гиперто нических кризисов и в офтальмологической практике для консервативного лечения открытоугольной глаукомы. Известен способ получения клофелина (Р.Г. Глушков, Л.Н. Дронова, Л.А. Ни колаева, М.Д. Машковский и др. Авт. свид. СССР № 509589, 05.04.76) хло рированием тетраметилтиурамдисульфи да с образованием хлорида N,N-диметилфосгенимина, который в результате взаимодействия с 2,6-дихлоранилином превращается с выхо дом 84% в гидрохлорид N,N-диметил-N'-(2,6-дихлорфенил)-aхлорфор мамидин. Последний выделяют, очищают и подвергают взаимодействию с избытком этилендиамина в среде этиленгликоля в течение 3 ч при 20–25оС и 1,5 ч при 145–150оС. После реакции избыток этилендиамина и этиленгликоль отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, соляной кислотой, фильтруют. Оса док дважды промывают водой и ацетоном и получают клофелин с выходом 55% в расчете на исходный 2,6-дихлоранилин. Однако способ сложен, что объясняется многостадийностью и необходимостью применения газообразного хло ра. Выход целевого продукта относительно небольшой. C2 ____________________ 39128 2316377, 1974). Этот способ выбран в качестве прототипа заявляемого. В способе-прототипе клофе лин получают в две ста дии по схеме 1. Схема 1 Cl O I. HN Cl NCOCH 3 + H 2N + POCl3 N 50o · HCl NH 68 час N Cl Cl COCH 3 Cl N NaOH NH N Cl Б COCH3 Cl Cl N + CH3 OH NH II. N N 65o NH 6 час Cl Cl N H HCl C2H5OH COCH 3 Б Cl N · HCl NH N H Cl В На первой стадии осуществляется взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в избытке хлорокиси фосфора при 50оС в те чение 68 ч. После отгонки избытка хлорокиси фосфо ра в вакууме к остатку, со держащему хлоргидрат 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2имидазолина (вещество "А" на схеме 1) прибавляют большое количество льда и 25%-ный раствор едкого натра. Образующийся при этом 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфе ниламино)-2-имидазолин (вещество "Б", схе ма 1) экстрагируют хло ристым метиленом, экстракт промывают раствором щелочи и дважды водой и отгоняют растворитель в вакууме досуха и получают с вы хо дом 80,3% промежуточный продукт "Б", который используют в качестве исходного для синтеза клофе лина на второй стадии процесса. Полученный 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин ("Б") растворяют в избытке метанола и кипятят 6 ч. Отгоняют растворитель в вакууме, остаток растворяют в этаноле, обрабатывают раствор акти вированным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0о, прикапывают спиртовый раствор хло ристого водорода и осаждают клофе лин ("В") прибавлением избытка эфира. После фильтрования выделяют целевой продукт с выхо дом 76%. Недостатками прототипа следуе т счи тать: 1. Длительность процесса (68 ч) получения гидрохлорида 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина ("А", схе ма 1). 2. Необхо димость выделения промежуточного продукта ("Б") п утем обработки вещества "А" ще лочью с последующей экстракцией и отгонкой растворителя, что усложняет процесс и неизбежно связано с потерями продукта. В основу изобретения поставлена задача достичь в способе упрощения и ускорения процесса получения клофе лина путем изменения режима взаимодействия исходных соединений и обработки метанолом другого производного 2-имидазолина. Поставленная задача решается тем, что в способе получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2имидазолина гидрохлорида, включающем взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 1-ацетил-2-имидазолидоном в среде хлорокиси фосфора, обработку мета нолом производного 2-имидазолина и выделение целевого продукта известным путем в отличие от прототипа взаимодействие 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном осуществляют при 75–80оС в течение 7,5–8 ч и обрабатывают метанолом образующийся при этом гидрохлорид 1ацетил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина ("А", схе ма 2). 2 39128 Схема 2 Cl O I. HN Cl NCOCH 3 + H 2N + POCl3 Cl N 75-80o N Cl Cl · HCl NH 7,5-8 час A COCH 3 N CH3OH/HCl · HCl NH 65o, 6 час N H Cl В Новыми в заявляемом изобретении являют ченную смесь 6 ч. После чего охлаждают смесь до комнатной температуры, добавляют к ней концентрированную со ляную кислоту и о тгоняют метанол при пониженном давлении. Оста ток охлаждают до 5–10оС. Выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают эта нолом и сушат. Примеры синте за 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида. Пример 1. Смесь 144,3 г 1-ацетил-2-имидазолидона и 165,9 г 2,6-дихлоранилина и 1450 мл хло рокиси фосфо ра нагревают до 79 + 1оС и выдерживают при этой температуре и перемешивании 8 ч. Отгоняют из реакционной колбы хлорокись фосфо ра (1300 мл), охлаждают остаток до 10–15оС и прибавляют к нему 1400 мл метанола. Полученный раствор кипятят в течение 6 ч, о хлаждают до комнатной температуры и прибавляют к нему 100 мл концентрированной (33–36%) соляной кислоты. Отгоняют при пониженном давлении 800 мл метанола и охлаждают оста ток до 5–10оС. Через 1,5–2 ч отделяют выпавший продукт фильтрованием, промывают его на фильтре этанолом (2х60 мл), сушат. Вы ход 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида 221,5 г (81%). Приме ры 2–10 иллюстрируют получение 2(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида при различных температур ных и временных параметрах взаимодействия 1-ацетил-2-имидазолидона с 2,6-дихлоранилином. Количество загружаемых исходных соединений и все другие операции осуществляют в строгом соответствии с примером 1. Результа ты указаны в таблице. Как видно из таблицы, снижение температуры взаимодействия 1-ацетил-2-имидазолидона с 2,6-дихлоранилином ниже 75оС приводит к уменьшению выхо да целевого продукта (примеры 3, 4, 5). Увеличение температуры процесса до 90оС также снижает выход (пример 6). ся: 1. Режим взаимодействия 2,6-дихлоранилина с 2-имидазолидоном (время и температура); 2. Производное 2-имидазолина, подвергаемое обработке метанолом: а) по прототипу метанолом обрабатывают 1ацетил-2-(2,6-ди хлорфениламино)-2-имидазолин ("Б схе ма 1); б) по заявляемому изобретению метанолом обрабаты вают гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфе ниламино)-2-имидазолина ("А", схе мы 1 и 2). Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и дости гаемым результатом (ускорение и упроще ние процесса) объясняется следующим: 1. Изменен путь синтеза клофелина – в качестве его предшественника используется гидрохлорид 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфе ниламино)-2-имидазолина ("А", схема 2), а не 1-ацетил-2-(2,6-дихлорфе ниламино)-2-имидазолин, как в прототипе ("Б", схе ма 1). Основанием для выбранной схемы синтеза явилось предположение, в последующем подтвержденное экспериментально, что клофелин можно получать непосредственно из гидрохлорида 1-ацетил-2-(2,6-дихлорафениламино)-2-имидазолина (вещество "А" на схемах 1 и 2) действием на него метанола в присутствии кислоты. При этом отпадает необхо димость выделения промежуточного продукта "Б" (схе ма 1), что упрощает процесс, позволяет осуществить его в одну стадию и в одном реакционном сосуде. Это, в свою очередь, уменьшает потери целевого продукта. 2. Увеличение температуры реакции 2,6дихлоранилина с 2-имидазолидоном до 75–80 оС приводит к уменьшению времени их превраще ния до 7,5–8 ч. Наблюдаемый при этом выход клофелина составляет 76–81%. Способ осуществляется следующим образом. В реактор загружают 1-ацетил-2-имидазолидон, 2,6-дихлоранилин и хлорокись фосфо ра. Смесь нагревают до 75–80оС и при перемешивании выдерживают при этой температуре 7,5–8 ч. Затем отгоняют хлорокись фосфо ра, охлаждают до 10–15оС, добавляют метанол и кипятят полу Уменьше ние времени взаимодействия (примеры 9 и 10) приводит к снижению выхо да целевого продукта. Увеличение времени взаимодействия (пример 8) не влияет на выход продукта, однако не рационально, т.к. хо рошие результаты достигаются в течение 7,5–8 ч. Заявляемый способ апробирован СП "ИНТЕРХИ М", которое будет вы пускать субстанцию клофелина с 1996 года. 3 39128 Пример Температура реакции, оС Время, ч Выход целевого продукта, % 1 79 8 81 2 75 8 76 3 70 8 54 4 65 8 21 5 50 8 14 6 90 8 73 7 79 7,5 76 8 79 9,5 77 9 79 7 71 10 79 6 65 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4 39128 5