Спосіб одержання гідрохлориду n,n-діметіл-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутіл]-3-метілбутіламіна у вигляді моногідрату

Изобретение к а с а е т с я аминов, в частности способа получения гидрохлорида NjN-диметил-іС1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина в в и Гм#^ де моногидрата, который может быть использован при получении фармацевтического п р е п а р а т а . Цель - получение негигроскопичного продукта. Процесс ведут суспендированием гидрохлорида NjN-диметил-і-£і~(4-хлорфенил)-циклоб утил]-3-метилбутил амина в воде или перекристаллизацией и з воды или смеси воды и несмешивающегося или смешивающегося с водой р а с т в о р и т е л я . Причем в к а ч е с т в е иесмешивающегося с водой растворителя желательно и с пользовать толуол, ксилол или ц и к л о г е к с а н , а в качестве смешивающего-* ся - ацетон, пропан-2-ол, промышленный метилированный спирт, 2 - э т о к с и э т а н о л , 1,2-диметоксиэтан 5 т е т р а г и д рофураи» 1,4-диоксан или метилацетат. Способ позволяет получать продукт, который при воздействии атмосферы в течение 5 мес не поглоіцает в л а г у , 2 з . п . ф-лы. t 1443796 Изобретение относится к способу получения терапевтически активного М,М-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламина в виде его моногидрата. Цель изобретения - разработка способа получения гидрохлорида N,Nдинетил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил ]-3-метилбутиламина в виде его 10 моногидрата, позволяющего получить негигроскопичный продукт. П р и м е р 1. Ы,Ы-Диметил-1Г1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин-гидрохлорид ( 0 , 5 г) р а - 15 створяют в 5 мл кипящей воды. Этот раствор фильтруют в горячем с о с т о я нии, и фильтрат охлаждают. Кристаллизующийся из охлажденного фильтрата продукт собирают с помощью фильт- 20 рации и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая моногидрат М,Ы-диметил-1- [1~(4-хлорфенил)~ • циклобутил]-3-метилбутиламин-гидрохлорида ( т . пл. 193-195,5°С). 25 П р и м е р 2. NjN-Диметил-і[1-(4-хлорфенил)-циклобутил ]-3-метиламин-гидрохлорид (5 г) р а с т в о р я ют з кипящей смеси толуола (126 мл) 30 и воды (12,6 м л ) . Раствор фильтруют в горячем состоянии, и фильтрат охлаждают. Кристаллизующийся из охлажденного фильтра продукт собирают с помощью фильтрации и сушат в вакууме при комнатной температуре, полу- 35 /чая моногидрат гидрохлорида N,Nдиметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутнл]-3~метилбутиламина ( т . п л , 194196°С). П р и м е р ы 4 - 6 . Образец (1 г) М,М-диметил-1-[1-(4-хлорфеДЗил) -циклобутил] -3-метилбутиламин-гидрохлорида, который дегидратирован ч вакууме при 70 С в течение 7 ч , растворяют в кипящей смеси воды ( 0 , 5 мл) и органического растворителя ( 4 , 5 м л ) . Раствору дают охладиться до комнатной температуры и затем хранят при 4°С в течение 3 с у т . Твердое вещество собирают с помощью фильтрации, промывают органическим растворителем и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат NjN-диметил-і-[1-(4-хлорфенил) -циклобутил ]-3-мегилбутиламингидрохлорида, т . п л . которого приведена ниже. Пример Растворитель Т . п л . , СС Промышленный 195-198 1 метилирован(усадка при ный спирт 160) Пропан-2-ол 2-Этоксиэтанол 195-198 (усадка при 163) 194-198 (усадка при 166) П р и м е р ы 7-11. Образец (1г) М,М-диметил-1-[1-(4-хлорФенил)-циклобутил] -3-метилбутиламин-гидрохлорида , который дегидратирован в вакууме при 70°Св течение 7 ч , обработан органическим растворителем,указанным ниже (х, м л ) . Затем добавляют воду ( у , м л ) . Смесь кипятят, образовавшемуся р а 40 створу дают охладиться до комнатной температуры, затем хранят при 4 С П р и м е р 3 . Ы,Ы-Диметил-1-[1в течение 3 ч . В примерах 10 и 11 (4-хлорфенил)-циклобутил ^-З-метилбураствор хранят при комнатной температиламин-гидрохлорид (10 г ) р а с т в о р я туре в течение 18 ч , причем кристалют в кипящей смеси ацетона (110 мл) лизацию вызывают посредством уменьи воды ( 1 , 2 м л ) . Раствор фильтруют 45 шения объема раствора в токе воздув горячем состоянии и уменьшают объх а . Твердое вещество собирают путем ем фильтрата путем отгонки 80 мл р а фильтрации, промывают органическим створителя. Продукт, собранный п о растворителем и сушат в вакууме при средством фильтрации охлажденного концентрата, сушат в вакууме при ком-до комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат Ы,Ы-диметил-1-[Інатной температуре, получая моногид(4-хлорфенил)-циклобутил ]-3-метилрат NjN-диметил-і [1-(4-хлорфенил)~ бутиламин-гидрохлорида, т . п л . котоциклобутил]-3-метилбутиламин-гидророго приведена ниже. хлорида ( т . п л . 195°С). 1443796 Пример 7 Т.пл., °С 196-198 (усадка при Растворитель 1,2-Диметоксиэтан Ю 1 8 Ксилол 15 1 196-198 (усадка при 166) 9 Циклогексан ЗО 2 193-197 (усадка при 160) 1,4-Диоксан 25 1 196-199 (усадка при 160) Метилацетат 25 2 197-202 11 Примеры 12 и П . Образец (1 г) М,Л-диметил-1- [1-(4-хлорфенил)циклобутил3-3-метилбугиламина обрабатывают 5 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и смесь растворяют в минимальном количестве кипящего органического растворителя, указанного ниже. Образовавшемуся раствору дают охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают органическим растворителем и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 ч, получая моногидрат диметил-1- [1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метнлбутиламин-гидрохлорида, т.пл. которого показана ниже. Пример Растворитель Т.лл.,°С 12 Ацетон 194-197 25 зо 35 40 13 Этанол 196-201 Пример 14. Образец (5 г) Ы,Ы-диметил-1- [1-(4-хлорфенил) -циклоб>тил ]-3-метилбутиламин-гидрохлорида нагревают со смесью толуола 0 0 мл) и пропан-2-ола (3 мл) до 90°С и дают охладиться до 72°С. Добавляют 0,9 мл воды, смесь охлаждают до 50 25°С, затем помещают в баню с ледяной водой в течение 30 мин. Твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают холодным толуолом и сушат путем отсасывания при комнатной тем55 пературе, получая моногидрат N,Nдиметил-1- [1-(4-хлорфенил)-цнклобутил]-3-метилбутиламин-гидрохлорида. Т.пл. 193-195°С (усадка при 15О-155°С). Пример 15. Образец (24,1 г) ^Ы-диметил-1-[.1-(4-хлорфенил)-циклоб у тил ]-3-метилбутиламин-гидрохлорида растворяют в кипящей смеси воды (72 мл) и тетрагидрофурана (7 мл), смеси дают охладиться. Твердое вещество собирают путем фильтрации, сушат при 40 С, получая моногидрат N,N-flHMeTjwi-t-П-(4-хлорфеиил)-циклоб утил ]-3-метилбутиламин-гидрохлорида (т.пл. 193-195°С). П р и м е р 16. Образец (48,2 г) N,N-flHMeTnn-1-[1-(4-хлорфенил)-циклоб у тил ]-3-метилбутиламин-гидрохлорида суспендируют при перемешивании с водой (145 мл) в течение 24 ч при 25 С. Твердое вещество собирают путем фильтрации и сушат путем отсасывания при комнатной температуре, получая моногидрат диметил-1- [1-С4-хлорфенил)циклобутил }-3-метилбуі иламин-гидрохлорида (т.пл. 191-195,5°С). Негигроскопичный характер продуктов, полученных в приведенных примерах, иллюстрируется следующим сравнительным экспериментом. Образец N,Nдиметил-1- [1-(4-хлорфенил)-циклобутил ]-3-метилбутиламин-гидрохлорида дегидратируют в вакуумной печи при 60°С в течение 16 ч и хранят в эксикаторе над пентоксидом фосфора. Анализ показал, что этот материал не содержит воды. Когда этот образец подвергают воздействию атмосферы в течение 1 мес, анализ показывает, < что содержание воды составляет приблизительно 3%, что соответствует око 1443796 ло 0,6 молярного эквивалента воды. Однако, когда образец моногидрата И,Ы-диметил-1-£1-(4-хлорфенил)-циклобутил ]-3-метилбугиламин-гидрохлорида подвергают воздействию атмосферы в течение 5 мес, то не наблюдают увеличения содержания воды, что указывает на отсутствие поглощения воды образцом. * 10 Таким образом, предлагаемый способ устраняет недостаток известного способа, в соответствии с которым образуется гигроскопичный продукт, что я в ляется неудобным при получении фарм- щ препарата, Полученный в соответствии с и з о б ретением продукт прн воздействии а т мосферы в течение 5 мес не поглощает воду. 20 Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 1, Способ получения гидрохлорида Редактор Н.Тупица Составитель Л.Иоффе Техред Л.Олийнык J, бутил ]-3-метилбутиламина в виде моногидрата» о т л и ч а ю щ и й с я тем, что Н,Ы-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин гидрохлорид суспендируют в воде или перекристаллизовывают из воды или смеси воды и несмешивающегося или смешивающегося с водой растворителя. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве несмешивающегося с водой растворителя и с пользуют толуол, ксилол или циклогексан. 3 . Способ по п. ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве смешивающегося с водой растворителя используют ацетон, пропан-2-ол* промышленный метилированный спирт, 2этоксиэтанол, 1,2-диметоксиэтан, т е т рагидрофуран, f-4-диоксан или метилацетат. Корректор С.Шекмар Заказ 6402/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д , 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г , Ужгород, ул. Проектная, 4