Спосіб одержання кристалів дигідрата гідрохлориду ондансетрона зменшеного розміру

Изобретение относится к процессу уменьшения размера кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона. Более конкретно процесс включает десольватацию и ресольватацию. Уменьшение размера кристаллов с помощью сольватации и десольватации было описано ранее, например, для соединения гризеофульвина (K. Schlguchl et al., Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2495 - 2502). Для проведения десольватации могут применяться разнообразные технологические приемы, такие, как сушка при повышенной температуре и в вакууме, сушка при температуре окружающей среды в глубоком вакууме, сушка вымораживанием, или сушка над десиккантом. Однако на эффективность снижения размеров кристаллов в значительной степени оказывают влияние точные условия проведения десольватации. Ондансетрон, принятое название для 1,2,3,9тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4Н-карбазол-4-она, является высоко селективным и сильным антагонистом 5гидрокситриптамина (5-HT) при 5-HT3 рецепторах. Ондансетрон, вместе с его физиологически приемлемыми солями и сольватами, описан и заявлен в британском патенте №2153821B, и может использоваться при лечении широкого разнообразия состояний, включающих тошноту и рвоту, вызываемых хемотерапией и радиотерапией раковых заболеваний (как описано, например, в европейском патентом описании №226266A). Предпочтительной формой ондансетрона для фармацевтических готовых форм препаратов является дигидрат гидрохлорида. Дигидрат гидрохлорида ондансетрона может быть представлен во множестве препаративных форм, одной из которых являются, например, таблетки для орального назначения, когда особенно подходящими дозированными единицами лекарственного вещества для лечения рвоты являются дозы 5мг и 10мг. В процессе производства таблеток дигидрат гидрохлорида ондансетрона смешивается с подходящими эксципиентами, и смесь затем прессуется в таблетки. Поскольку на таблетку требуется низкая доза лекарственного вещества, например 5мг гидрата гидрохлорида ондансетрона, а таблетке массой 125мг распределение лекарственного вещества в смеси является очень существенным при получении индивидуальных таблеток с надлежащим содержанием лекарства. Равномерное распределение лекарства в таблеточной смеси может достигаться при использовании лекарственного вещества с соответствующим размером частиц. Однако, дигидрат гидрохлорида ондансетрона, получаемый по способам, описанным в технике, т.е. дигидрат, полученный с помощью простой кристаллизации из смеси водного растворителя с последующей сушкой при температуре и давлении окружающей среды, содержит частицы, которые являются слишком крупными (т.е. более 250мкм): чтобы дать гомогенное распределение лекарственного вещества в таблеточной смеси. Действительно, если бы кристаллический дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью таких общепринятых способов, использовался в производстве таблеток, таблетки, полученные таким образом, не обладали бы приемлемым содержанием лекарства, которое для таблетки в 5мг, составляет 5мг + 0,25мг дигидрата гидрохлорида ондансетрона. Попытки измельчить кристаллы дигидрата гидрохлорида ондансетрона для уменьшения размера их частиц оказались безуспешными, например, измельчением, превращением в порошок, дигидрата гидрохлорида ондансетрона вызывало ситовую блокировку гр убых и тонких сит. Кроме того, хотя можно получить размер частиц дигидрата гидрохлорида ондансетрона менее 250 мкм путем пропускания веществ через сито 60меш (как описано, например, в патенте Великобритании №2153821B): данный метод не является промышленно целесообразным (жизнеспособным). В настоящее время мы нашли способ, который снижает размер кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона, полученного с помощью сушки при температуре не ниже 40°C и пониженном или атмосферном давлении равном 200мм рт.ст. или менее, а затем регидратации образованного таким образом гидрохлорида ондансетрона. С помощью процесса согласно изобретению можно уменьшить размер кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона до такой степени, что все лекарственное вещество состоит из частиц достаточно мелкого размера (т.е. менее, чем 250мкм, из которых обычно около 80% по массе составляют частицы мельче 63мкм), давая гомогенное или однородное распределение лекарственного вещества в таблеточной смеси. Предпочтительно дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью кристаллизации, десольватируется с помощью нагревания при температуре, выше, чем 40°C (например 50°C) и при пониженном давлении (например, 200мм рт.ст, или менее) в течение более, чем 8ч. Альтернативно дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный кристаллизацией, может десольватироваться при атмосферном давлении (окружающей среды) с помощью нагревания при температуре 50°C или выше (более предпочтительно 100°C). Наиболее предпочтительно дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный с помощью кристаллизации, десольвагируется с помощью нагревания при 50°C и при давлении 100мм рт.ст. в течение 24ч. Процесс десольватации может осуществляться с использованием или без механического перемешивания (встряхивания). Полученный в результате гидрохлорид ондансетрона с уменьшенным размером кристаллов затем повторно гидратируется (регидратируется) например, путем помещения его в увлажненную атмосферу, например, воздуха или азота при температуре окружающей среды. Регидратация обычно продолжается до тех пор, пока больше не будет увеличения веса. Согласно изобретению кристаллический дигидрат гидрохлорида ондансетронэ, полученный соответственно изобретению отличается тем, что 100% кристаллов имеют размер менее, чем 250мкм, и по крайней мере, 80% по массе кристаллов имеют размер кристаллов менее 63мкм (при измерении с помощью ситового анализа с использованием воздушной форсунки). Кристаллический дигидрат гидрохлорида ондансетрона, полученный соответственно изобретению, может быть введен в фармацевтическую композицию в форме таблеток, и который является активным ингредиентом, характеризующимся тем, что 100% кристаллов дигидрата гидрохлорида ондансетрона имеют размер менее 250мкм, и по крайней мере, 80% по массе кристаллов имеют размер кристаллов менее, чем 63мкм (при измерении с помощью ситового анализа с воздушной форсункой). Обычно композиция содержит, по крайней мере, один физиологически приемлемый носитель или эксципиент. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Температуры даны в °C. Размер кристаллов измерялся с помощью ситового анализа с воздушной форсункой. Пример 1. 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2метил)-1Н-имидазол-1-ил)-метил]-4Н-карбазол-4он, дигидрат гидрохлорида, размеры кристаллов которого составляют менее 250мкм. Раствор 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил]-4Н-карбазол-4она(147 г)всмесиизопропанола (670мл), воды (250мл) и ледяной уксусной кислоты (76мл) при температуре приблизительно 60°C осветлялся с помощью фильтрования и разбавлялся еще водой (61мл) и изопропанолом (650мл). Раствор обрабатывался при 70°C 36% вес/вес соляной кислотой (46мл) и охлаждался до приблизительно 5°C. Получающаяся в результате суспензия фильтровалась и отфильтрованное твердое вещество промывалось изопропанолом (600мл), давая влажное от растворителя твердое вещество (269г). Часть данного твердого вещества (91г) сушилась при температуре приблизительно 50°C и давлении 200торр в течение примерно 16ч, давая твердое вещество (55г). Часть высушенного твердого вещества (26г) помещалась в струю увлажненного воздуха при температуре окружающей среды на период времени до тех пор, пока больше не наблюдалось прироста массы, и получалось целевое соединение (29г). Распределение размера частиц целевого соединения. давая крупные кристаллы (более 45% по весу кристаллов крупнее, чем 250мкм) дигидрата гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4она. Распределение размера частиц "крупных кристаллов". Пример 2. Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4Н-карбазол-4-она, кристаллы которого имеют размер менее, чем 250мкм. Предыдущее получение повторялось за исключением того, что после сбора с помощью фильтрования твердое вещество сушилось при температуре окружающей среды и давлении, Пример 4. Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4Н-карбазол-4-она, кристаллы которого имеют размер менее 90мкм. Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-9метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Нкарбазол-4-она, полученный с помощью кристаллизации из растворителя, сушился при Образец данного твердого вещества (26,9г) сушился при давлении окружающей среды и при 100°C в течение приблизительно 17ч, в течение которых масса образца уменьшалась до 24,3г. Образец затем подвергался воздействию температуры и влажности окружающей среды до тех пор, пока он не приобретал его первоначальный вес, давая целевое соединение. Распределение частиц по размеру целевого соединения Пример 3. Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1ил)метил]-4Н-кзрбазол-4-она, кристаллы которого имеют размер менее, чем 250мкм. Дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-9метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Нкарбазол-4-она, полученный с помощью кристаллизации из растворителя, сушился при 52°C и давлении 100торр в течение 24ч, а затем регидратировался, давая целевое соединение. Распределение частиц по размеру целевого соединения 48°C и 100торр в течение 24ч, а затем регидратировался, давая целевое соединение. Распределение частиц целевого соединения по размеру