Спосіб отримання арилпіперазиніл-гетероциклічних сполук

1. Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений общей формулы (I) хлора, фтора или фенила, необязательно замещенного одним атомом хлора или фтора, бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-амино-бензоксазолинила, бензотиазолонила, бензоимидазолонила, бензотриазолила, отличающийся тем, что пиперазин формулы , (ІІ) где: Z представляет фтор, хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или трифторацетат; n' - представляет 0 или 1, и Аr - имеет значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с алкилгалогенидcодержащим соединением формулы (13) 40005 где: n, X и Y имеют значения, определенные выше, и Hal представляет собой фтор, хлор, бром или иод, в воде, с использованием реагента для нейтрализации галогенводородной кислоты, нагревают смесь в условиях, подходящих для сочетания пиперазина с указанным алкилгалогенидсодержащим соединением и, при желании, получают соответствующую фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n' равно 1 и соль пиперазина представляет гидрохлоридную или трифлатную соль. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию сочетания пиперазина с алкилгалогенидсодержащим соединением проводят в присутствии нейтрализующего агента. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что используют примерно от одного до пяти молярных эквивалентов нейтрализующего агента в расчете на субстрат, не присутствующий в избытке, и от трех до десяти объемов воды в расчете на вес субстрата, не присутствующего в избытке. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что используют около трех молярных эквивалентов нейтрализующего агента и около пяти объемов воды. (11) (III) UA , (19) или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, где: Аr - представляет нафтил, необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и нитро, хинолил, 6-гидрокси-8-хинолил, изохинолил, хиназолил, бензоизотиазолил и его оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и нитро, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензоксазолонил, индолил, инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом, или фталазинил, n - представляет 1 или 2, и X и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила, 2-гидроксихинолила, бензотиазолила, 2-аминобензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, 2-гидроксииндазолила, индолила, спиро[циклопентан-1,3'-индолинила], и оксиндолила, причем указанная кольцевая система может быть необязательно замещена от одного до трех заместителями, независимо выбранными из С1-С3алкила, или одним заместителем, выбранным из C2 (І) 40005 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из карбонатов щелочных металлов, карбонатов щелочноземельных металлов, бикарбонатов, гидридов и третичных аминов. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве нейтрализующего агента используют карбонат натрия. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что пиперазин, алкилгалогенидсодержащее соединение, карбонат натрия и воду объединяют и нагревают до кипения. 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь нагревают примерно до температуры кипения. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что температура кипения составляет около 100°С. 11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой 5-(2-(4(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он. 12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что осуществляют стадию взаимодействия соединения формулы (I) с водной соляной кислотой с образованием моногидрата гидрохлорида 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил-6-хлор1,3-дигидро-2Н-индол-2-она. 13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие пиперазина с алкил галогенидсодержащим соединением в воде и нейтрализующим агентом, нагревание смеси в течение, по крайней мере, примерно 8-16 часов, охлаждение смеси и фильтрование продукта. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что используют примерно от одного до пяти молярных эквивалентов нейтрализующего агента в расчете на субстрат, не присутствующий в избытке, и примерно от трех до десяти объемов воды на вес субстрата, не присутствующего в избытке. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что n' равно 1 и используют около трех молярных эквивалентов нейтрализующего агента и около пяти объемов воды. 16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что нейтрализующий агент представляет карбонат натрия. 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что соль пиперазина, алкилгалогенидсодержащее соединение, карбонат натрия и воду объединяют и нагревают до кипения. 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что температура кипения составляет около 100°С. 19. Способ по п. 13, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет гидрохлорид 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она. Настоящее изобретение относится к новому способу получения арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В патенте США № 4 831 031 указывается, что арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклические соединения могут быть получены взаимодействием N-арилпиперазина с конденсированным бициклическим соединением. Эта реакция сочетания обычно проводится в полярном растворителе (таком, как низший спирт, диметилформамид, или метилизобутилкетон) в присутствии слабого основания, и, предпочтительно, реакция проводится при дополнительном присутствии каталитических количеств иодида натрия и нейтрализующего агента для гидрохлорида, такого, как карбонат натрия. В статье Yevich et al., J. Med. Chem., 29, № 3, стр. 359-369 (1986) описан способ получения 1-(1,2-бензизс-тиазол-3-ил) - и (1,2-бензизоксазол3-ил)пиперазиновых производных. Раскрываются несколько реакционных схем, включающих схему реакции, в которой реакцию сочетания проводят в присутствии свободного основания. Настоящее изобретение относится к новому и преимущественному способу проведения реакции сочетания производных пиперазина с алкилгалогенидными производными, который позволяет получать арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклические соединения с более высокими выходами, чем известные способы. В настоящем изобретении реакция сочетания проводится в воде. Этот водный способ, основанный на реакции сочетания, не только более эф фективен, но и связан с гораздо меньшими проблемами окружающей среды, так как устраняет проблемы обращения и избавления от органических растворителей. Этот способ не приводит к образованию побочных продуктов и не требует специальных процедур разделения, например, экстракции, перегонки, перекристаллизации. Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, где: Аr представляет нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо из фтора, хора, трифторметила, метокси, циано и нитро; хинолил; изохинолил; 6-гидрокси-8-хинолил; бензоизотиазолил и оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метила, метокси, циано и нитро; бензотиазолил; бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил; индолил; инданил; необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметил-фенилом; и фталазинил; n представляет 1 или 2; и Х и Y, вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила; 2-гидроксихинолила; бензотиа 2 40005 золила; 2-аминобензотиазолила; бензоизотиазолила; индазолила; 3-гидроксииндазолила; индолила; спиро(циклопентан-1,3'-индолинила), и оксиндолила; где указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С1-Сз)-алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора или фенила, необязательно замещенного одним атомом хлора или фтора, бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила, бензотиазолонила, бензоимидазолонила, бензотриазолила, который включает взаимодействие пиперазина формулы , настоящим изобретением представляет моногидрат гидрохлорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1, 3-дигидро - 2Н индол-2-она. Обычно способ настоящего изобретения проводят в присутствии нейтрализующего агента, например, основания, которое включает, но не ограничивается карбонатами щелочных или щелочноземельных металлов, такими, как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты, такие, как бикарбонат натрия, гидриды и третичные амины, такие, как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Как пиперазин, так и алкилгалогенидсодержащие соединения называются здесь субстратами. Для целей настоящего изобретения субстраты могут присутствовать в эквимолярных количествах или один субстрат может присутствовать в избытке. В предпочтительном варианте способ настоящего изобретения включает использование от одного до пяти молярных эквивалентов нейтрализующего агента на субстрат, который присутствует не в избытке, с тремя-пятью объемами воды по весу, например, в граммах, на вес субстрата, который присутствует не в избытке. В более предпочтительном варианте способ настоящего изобретения включает от двух до трех молярных эквивалентов нейтрализующего агента, по отношению к субстрату, с приблизительно пятью объемами воды на вес, например, в граммах субстрата, который присутствует не в избытке. В дальнейшем предпочтительном варианте нейтрализующий агент представляет карбонат натрия. Производное пиперазина и производное алкилгалогенида объединяют и нагревают в течение времени, достаточном для протекания реакции, обычно, по крайней мере, примерно от 8 до 12 часов и, предпочтительно, по крайней мере, от 10 до 12 часов. Реакцию обычно проводят при температуре около 80-100° С и, предпочтительно, при температуре кипения (дефлегмации) реакционной смеси, включающей растворитель. Температура кипения составляет обычно около 100° С. Реактор охлаждают, обычно, до комнатной температуры (20-25° С) или ниже, но не до замерзания, и продукт отфильтровывают. Эта реакция протекает без образования побочных продуктов. Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли соединений формулы I получают обычным способом - обработкой раствора или суспензии свободного основания I с эквивалентным количеством фармацевтически приемлемой кислоты. Применяют обычные способы концентрирования и перекристаллизации для выделения солей. Примерами приемлемых кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфоновая, такая как метансульфоновая, бензолсульфоновая и другие кислоты. Моногидрат может быть получен реакцией безводного 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) -1- пиперазинил) этил)-6-хлор-1, 3-дигидро -2Н- индол2-она с водным раствором хлористоводородной кислоты. Обычно эту реакцию проводят при тем (II) где: Z представляет фтор, хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат или трифторацетат; n' представляет 0 или 1; и Аr имеет значения, определенные выше, с алкилгалогенидсодержащим соединением формулы , (III) где: n, Х и Y имеют значения, определенные выше, и Hal представляет фтор, хлор, бром или йод, в воде с реагентом для нейтрализации галогенводородной кислоты, нагревание смеси в условиях, подходящих для проведения реакции сочетания указанного пиперазина с указанными алкилгалогенидсодержащими соединениями и, если желательно, получение соответствующей фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно, используют избыток реагента для нейтрализации галоидводородной кислоты, и смесь нагревают примерно до температуры кипения (дефлегмации). Особенно предпочтительно, когда соединение формулы I вводят во взаимодействие с водным раствором соляной кислоты с образованием моногидрата гидрохлорида. Необязательное замещение в нафтиле или оксиндолиле может быть либо в нафтильном кольце, либо в оксиндолильной группе, соответственно. Примеры таких заместителей включают 6фторнафтил, 4-метоксинафтил, 1-этоксииндолил и 6-фтороксиндолил. Необязательное замещение в инданиле имеет место в насыщенном кольце инданильной группы. Предпочтительным замещение оксиндолила (С1-С3) алкилом представляет замещение одной-тремя метиленовими группами или одной этильной группой. Предпочтительные соединения, используемые в способе настоящего изобретения, представляют соединения, в которых n равно 1, в которых Х и Y, вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют оксиндолил, Аr - представляет нафтил или бензоизотиазолил и те соединения, где n' представляет 1. Конкретное предпочтительное соединение, которое может быть получено в соответствии с 3 40005 пературе, примерно, от комнатной до 100° С, обычно - от 60 до 65° С. В зависимости от температуры реакции и других условий, время реакции обычно составляет в интервале от 2 часов до 48 часов, обычно - от 3 до 24 часов. Концентрация хлористоводородной кислоты в реакционном растворе изменяется от 0,3 до 3,0 молей и, предпочтительно, около 0,7 моля. Нейролептическая активность соединений, полученных способом настоящего изобретения, делает их полезными для лечения психических расстройств человека. Например, эти соединения используют для лечения психических нарушений типа шизофрении, и в частности, соединения используют для снятия или уменьшения таких симптомов, как страх, тревожное состояние, чрезмерная агрессия, напряжение и социальный или эмоциональный синдром у психических пациентов. Нейролептические соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (далее также называемые как "активные соединения") могут вводиться людям или сами по себе, или, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде фармацевтических композиций, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может вводиться перорально или парентерально. Парентеральное введение включает, в частности, внутривенное или внутримышечное введение. Кроме того, в фармацевтической композиции, содержащей активное соединение, весовое отношение активного ингредиента к носителю обычно находится в интервале от 1:6 до 2:1 и, предпочтительно, от 1:4 до 1:1. Однако в любом конкретном случае выбор соотношения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, предполагаемая доза и конкретный способ введения. Для перорального использования активного соединения соединение может вводиться, например, в форме таблеток или капсул, или в виде водного раствора, или суспензии. В случае использования таблеток для перорального введения носители, которые могут использоваться, включают лактозу, зернокукурузный крахмал и глиданты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул используют разбавители, такие как лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального введения требуются водные суспензии, активный ингредиент может объединяться с эмульгирующим или суспендирующим агентом. Если желательно, могут быть добавлены подслащивающие и/или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного и внутривенного введения могут приготавливаться стерильные растворы, величина рН растворов регулируется подходящим образом, и раствор буферируется. Для внутривенного введения общая концентрация разбавителя должна регулироваться так, чтобы получить изотонический раствор. Если активные соединения используют для людей, для лечения психических нарушений, ежедневная доза будет обычно определяться психиатром. Однако доза будет изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции индивидуального пациента, а также тяжести симптомов заболева ния пациента. Однако в большинстве случаев эффективное количество для лечения психических нарушений составляет дневную дозу от 5 до 500 мг и, предпочтительно, от 50 до 200 мг и необязательно 50-100 мг в виде одной или раздельных доз, вводимых перорально или парентерально. В некоторых случаях может возникать необходимость использования доз выше этих пределов. Следующие примеры приведены исключительно с целью дальнейшей иллюстрации. Пример 1. 5-(2-(4-(1, 2-бензизотиазол-З-ил) - 1 -пиперазинил)этил)-6-хлор- 1, 3-дигидро-2Н-индол-2-он гидрохлорид. В чистую 12-литровую 3-горловую круглодонную колбу помещают 500 г (2,28 моля) З-пиперазинил-1,2-бензизотиазола, 525 г (2,28 моля) 2хлорэтил-6-хлороксиндола, 535 г (5,05 моля) карбоната натрия и 2,54 литра воды. Вещества объединяют и кипятят с обратным холодильником при 100° С в течение ночи, по крайней мере, от 9 до 12 часов (вследствие того, что данная смесь начинает после 4 часов кипячения с обратным холодильником пузыриться, требуется оставлять свободное пространство над реакционной смесью). После приблизительно 16-часового кипячения колбу охлаждают до комнатной температуры, обычно, например, до 20-25° С, и смесь перемешивают приблизительно в течение 1 часа и затем фильтруют. Выделяют 863 г желтовато-коричневого свободного основания (выход 91% масс.). Жидкостная хроматография высокого давления (ВЭЖХ) показывает, что этот продукт имеет 94,5%-ную чистоту без очистки. Полученный продукт, свободное основание, характеризуется данными протонного ЯМР-спектра, тонкослойной хроматографии и температуры плавления, например, температура плавления 218-220° С. Свободное основание затем превращают в гидрохлоридную соль и выделяют с выходом 86% масс. и характеризуют данными протонного ЯМРспектра, тонкослойной хроматографии, масс-спектроскопии низкого разрешения, жидкостной хроматографии высокого давления и температуры плавления, например, т.пл. > 300°. МС (%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15), анализ для C21H21ClN4×OS×НСl×Н2О:С 52,50, Н 4,71, N 11,39. Найдено: С 52, 83, Н 4, 93, N 11,42. Продукт имеет чистоту 99,5%, сравнимую с аналитическим стандартом. Пример 2. Получено 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)этил)-6-хлор-1, 3-дигидро -2Н-индол2-она. В 91-литровый стеклянный реактор в атмосфере азота загружают 33,5 л воды и 9,4 килограмма (кг) карбоната натрия (плотный, 89,1 моля, 3,4 эквивалента). Полученную смесь перемешивают до получения раствора. В раствор загружают 6,4 кг 2-хлор-этил-6-хлороксиндола (27,8 моля, 1,06 эквивалента) и затем 6,7 кг 3-пиперазинил1,2-бензизотиазолгидрохлорида (26,2 моля, 1,0 эквивалент). Раствор перемешивают и нагревают до кипения (100° С). Через 11 часов реакции образец анализируют жидкостной хроматографией вы 4 40005 сокого давления (ВЭЖХ). Кипячение продолжают далее еще в течение 2 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 25° С, и суспензию перемешивают в течение 1 часа. Продукт анализируют и находят, что он свободен от комков и липких веществ. Продукт собирают фильтрованием на 30" Lарр. В реактор добавляют 14 литров промывной воды и охлаждают до 12° С, а затем используют для промывания продукта. Осадок на фильтре отжимают досуха как можно суше, и продукт возвращают в реактор вместе с 40 литрами изопропилового спирта (ИПС). Раствор охлаждают и затем перемешивают в течение 2 часов, и продукт собирают фильтрованием. Сырой осадок промывают 13,4 литра ИПС и затем сушат в вакууме при 30-40° С. После сушки получают 17,3 кг целевого соединения. Это означает избыток, по сравнению с теоретическим выходом, вследствие остаточного содержания карбоната в сыром продукте. Пример 3. Перекристаллизация 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1, 3-дигидро2Н-индол-2-она. В чистый и сухой 455-литровый футерованный стеклом реактор загружают 9,0 кг соединения Примера 2 и 391 литр тетрагидрофурана (ТГФ). Суспензию нагревают до кипения и выдерживают в течение 1 часа. Мутный раствор отфильтровывают через 14" Sparkler, предварительно покрытый фильтром, и с подложкой из Fueflo фильтра для очистки и сушки в футерованную стеклом на нижнюю емкость на более низком уровне. Данную порцию концентрируют с помощью вакуумной перегонки. Другую часть 8,3 кг продукта Примера 2 растворяют в 377 литрах ТГФ в верхней емкости. Раствор фильтруют в нижний реактор. Футеровку емкости и Sparkler прополаскивают 45,5 л ТГФ. Порцию концентрируют до 100 литров, затем ох лаждают до 5° С и перемешивают в течение 1 часа. Продукт собирают фильтрованием на 30" Lapp. Затем 91 литр свежего ИПС охлаждают в реакторе и используют для промывки сырого продукта. Продукт собирают и сушат в вакууме при 45° С, получая 9,05 кг (83,8% выход). Продукт соответствовал данным спектра стандартного ЯМР и показал правильное время удерживания по данным ВЭЖХ и 99,7% - по данным анализа. Пример 4. Получение 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил)этил)-6-хлор-1, 3 -дигидро-2Н-индол2-она. В 250-миллилитровую (мл) колбу загружают 25 мл воды и 0,91 г Na2CO3 (65,3 ммоля, 3,4 эквивалента). Затем смесь перемешивают, получая раствор. К раствору добавляют 4,68 г 2-хлорэтил6-хлороксиндола (20,35 ммоля, 1,06 эквивал.) и 4,90 г 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазолгидрохлорида (19,2 ммоля, 1 эквив.). Полученный раствор перемешивают и нагревают до кипения (приблизительно 100° С). Полученный продукт не становился смолообразным и не комковался. Спустя 14 часов, реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ. Кипячение продолжают еще 2 часа, затем реакционную смесь охлаждают примерно до 20° С, и суспензию перемешивают около 1 часа. Продукт собирают фильтрованием. Осадок на фильтре сушат, и продукт возвращают в колбу вместе с 25 мл изопропилового спирта (ИПС). Продукт собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством ИПС и сушат в вакууме. После сушки получают 7,29 г целевого соединения с выходом по весу 92,1%. Продукт соответствует спектрам стандартного ЯМР и показал правильное время удерживания по ВЭЖХ, с данными анализа 98,6%. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5