Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами і фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі

1 Производные N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов формулы І (CH 2 ) где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены атомами галоида, Изобретение относится к новым производным азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, в частности к производным Nзамещенных 3-азабицикло[3 2 0]гептанов и к фармацевтической композицию с антипсихотической активностью на их основание Известны производные N-замещенных азабициклогептанов, обладающих антипсихотической активностью (см заявку DE № 42 19 973, кл С07 D 209/52, А 61 К 31 /40, 23 12 1993г) Задачей изобретения является расширение арсенала производных N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов, обладающих антипсихотической активностью п означает числа 1, 2, 3 или 4, R2 означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода или вместе с соседним атомом углерода означает карбонильную группу, X и Y означают атомы углерода, N-алкильные группы с 1-4 атомами углерода, -NH- или атомы азота, Z означает простую связь, карбонильную группу или СН-группу, А означает алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода или А вместе с Y является частью приконденсированного тиазольного, пиридинового или бензольного кольца, которое может быть замещено 1-3 атомами CI или F, и их соли с физиологически приемлемыми кислотами 2 Фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью, содержащая активное вещество на основе производных N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производных N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов она содержит соединения общей формулы (І) по п 1 или их физиологически приемлемые соли в эффективном количестве Поставленная задача решается предлагаемыми производными N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов формулы (I) R4 ,N, A (I). где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены атомами галоида, о го о 44903 n означает числа 1, 2, 3 или 4, Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как триR2 означает алкильную группу с 1 - 4 атомами этиламин или карбонат калия, в качестве связыуглерода, или вместе с соседним атомом углевающего кислоту средства и в инертном растворода означает карбонильную группу, рителе, таком как циклический насыщенный X и Y означают атомы углерода, N-алкильные простой эфир, в частности тетрагидрофуран или группы с 1 - 4 атомами углерода, -NH- или атомы диоксан, или углеводород бензольного ряда, таазота, кой как толуол или ксилол Z означает прямую связь, карбонильную группу или СН-группу, Взаимодействие происходит, как правило, при температуре от 20 до 150°С, в частности от 80 до А означает алкиламиногруппу с 1 - 4 атомами 140°С, и заканчивается обычно в течение 1 - 1 0 углерода, или А вместе с Y является частью причасов конденсированного тиазольного, пиридинового или бензольного кольца, которое может быть заСоединения формулы I согласно изобретению мещено 1 - 3 атомами CI или F, очищают или перекристаллизацией из обычных органических растворителей, предпочтительно и их соли с физиологически приемлемыми кинизших спиртов, таких как этанол, или колоночной слотами хроматографией В качестве заместителей R1 и R2, а также п можно, в частности, назвать следующие значения Рацематы разделяют на энантиомеры простым способом классического расщепления с опR1 - нафтил, который может быть замещен тически активными карбоновыми кислотами, нафтором или хлором, пример, производными винной кислоты, в R2 - метил, инертном растворителе, например, низших спирп-2 тах Кольцевая система в правой части формулы I может быть, в частности, Свободные производные 3-азабицикло [3 2 0]гептана формулы I могут быть переведены выражена следующими формулами обычным образом в соль присоединения фармакологически переносимой кислоты, предпочтительно смешиванием раствора с эквивалентом соответствующей кислоты Фармацевтически переносимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, амидосульфокислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота или Соединения согласно изобретению проявляют антипсихотическую активность, поэтому они могут представлять собой активное вещество фармаПредпочтительными являются, в частности, цевтической композиции с соответствующим насоединения, у которых циклическая система в значением, которая помимо активного вещества в правой части является производной от 7-метилэффективном количестве содержит ещефарма5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она, 2,4-(1Н, ЗН)цевтически приемлемый носитель хиназолидиндиона, 2-метил-амино-3,6-диметил-4 Данная фармацевтическая композиция явля(ЗН) пиримидинона, или бензимидазолона ется дополнительным объектом изобретения Соединения формулы I согласно изобретению Благодаря высокому сродству к субтипу D4получают тем, что соединение формулы II допаминового рецептора соединения вышеприведенной формулы (I) проявляют антипсихотическую активность и поэтому могут применяться в качестве нейролептических средств (в частности, нетипичных), антидепрессантов, успокаивающих средств, снотворных, защищающих центральную в которой n, R , X, Y и А имеют указанные вынервную систему средств или мышечных релакше значения и Nu является нуклеофильной отхосантов дящей группой, подвергают взаимодействию с Сродство соединений вышеприведенной производным 3-азабицикло[3 2 0]гептана форформулы (I) к субтипу 4,2О4-допаминового рецепмулы III тора иллюстрируется следующим опытом Опыт по определению сродства к субтипу 4 2 О4-допаминового рецептора Лизированные клетки (Cos-клетки, проявляю1 щие стабильную экспрессию клонированного чегде R имеет указанное выше значение, и половеческого О42-рецептора) повторно суспендиролученное соединение при необходимости перевовали в инкубационном буфере (50ммоль Трис-НСІ, дят в соль обработкой физиологически приемлерН 7,4), содержащим 5ммоль ЭДТУК, 1,5ммоль мой кислотой хлористого калия, 120ммоль хлористого натрия и Нуклеофильной отходящей группой являются, 5ммоль хлористого магния При этом концентрапредпочтительно, атомы галоида, в частности ция клеток составляла 105/опыт Инкубацию пробром или хлор 4^ Т (И) водили при 25°С в присутствии или отсутствии исследуемого соединения с применением 50пмоль [ 1 2 5 |] спиперона Неспецифичное связывание определяли с помощью галоперидола, взятого в концентрации 10 6 моль После 60-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем фильтрации с помощью стекловолокнистого фильтра GF/B фирмы Вуотманн, GB, с применением прибора Скатрон для сбора клеток Фильтр промывали холодным буфером Трис-НСІ, рН 7,0 (20ммоль Трис, 20ммоль хлористого магния, 7% полиэтиленгликоля с молярной массой 6000) Связанную радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляцией с применением прибора Пакард 2200 СА Значения К, (в нмоль/л) исследуемых соединений определяли нелинейным регрессионным анализом с помощью программы "Лиганд" Результаты опыта сведены в следующей таблице Таблица 44903 амин формулы IV (IV), где R1 имеет указанные выше значения и R3 означает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому [2 + 2] циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80°С В качестве источника света хорошо подходит ртутная лампа высокого давления Иногда является предпочтительным проводить фотоциклизацию в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота с добавкой около одного моля соляной кислоты на моль амина Фотоциклизация протекает в большинстве случаев с высокой степенью диастереоселективности к бициклическим соединениям III с экзоконфигурацией относительно R1 Сродство к субтипу 4 204-допаминового рецептора Соединение примера № 1 3 4 К, (нмоль/л) 4,1 3,7 9,0 Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ Соединения согласно изобретению могут вводиться обычным образом орально, парентерально, внутривенно или внутримышечно Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения Как правило, дневная доза активного вещества составляет от 1 до 100мг/кг веса при оральном введении и от 0,1 до 10мг/кг веса при парентеральном введении Предлагаемые соединения могут использоваться в виде обычных твердых или жидких фармацевтических форм, например, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, порошка, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или спреев Эти формы изготавливают обычным способом Активные вещества перерабатывают при этом с обычными, применяемыми в фармацевтике вспомогательными средствами, такими как наполнители, консерванты, разрыхлители, средствами для регулирования текучести, пластификаторами, смачивающими средствами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, замедляющими выделение активного вещества средствами, антиоксидантами и/или рабочими газами (см Н Sucker и д р , Pharmazeutische Technology, изд Tieme, Штутгарт, 1978) Полученные таким образом формы содержат обычноактивное вещество в количестве от 1 до 99% вес Используемые для синтеза новых соединений соединения формулы II известны или получаются по известным в литературе способам для аналогичных исходных соединений Соединения формулы III получают тем, что Расщеплением рацемата, например, с оптически активными производными винной кислоты, получают отдельные энантиомеры Ацильная группа отщепляется известными способами Это же является действительным для удаления бензильной группы Амины формулы IV известны из литературы или получаются тем, что или альдегид R1-CHO подвергают взаимодействию с винилмагнийхлоридом до получения аллилового спирта V, ОН (V) R1 затем подвергают перегруппировке с хлористым водородом до аллилового хлорида формулы (VI) (VI) и затем подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы (VII), NHR* (VII) или же коричный альдегид формулы (VIII) непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловым амином VII со значением R3 равным водороду Следующие примеры служат для пояснения изобретения А Получение исходных соединений аа) 1-(1-нафтил)-аллиловый спирт В двухлитровую колбу заливают в атмосфере 44903 азота 277мл (ЗбОмМ) 1,ЗМ раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране Затем добавляют при перемешивании в атмосфере азота 50г (320мМ) 1-нафтальдегида, растворенного в 250мл тетраги дрофу рана, в течение 60 минут при 30 35°С Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 часа в атмосфере азота при комнатной температуре Затем, при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют 90мл насыщенного раствора хлорида аммония, отсасывают и остаток на фильтре трижды промывают с помощью 150мл тетрагидрофурана Фильтраты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают Получают 58,Зг (99%) сырого продукта в виде коричневого масла аб) 3-(1-нафтил)-аллилхлорид 58,Зг (317мМ) 1-(1-нафтил)-аллилового спирта растворяют при перемешивании в 400мл дихлорметана После этого пропускают до насыщения хлористый водород, причем температура повышается до 37°С Затем перемешивают один час После промывки с помощью 200мл ледяной воды сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают Получают 59,2г (92%) коричневатого твердого вещества ав) г\І-аллил-І\І-[3-(-нафтил)-аллил]-амин К 167г (2,9М) аллиламина прибавляют 59,2г (0.29М) 3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250мл толуола, при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа Смесь продолжают перемешивать два часа при температуре обратного потока После этого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250мл воды и устанавливают значение рН = 12 с помощью 50%ной натриевой щелочи Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают Выход 67,6г (97%) темно-коричневого масла аг) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло [3 2 0] гептан 50,Ог (193мМ) М-аллил-1\1-[3-(1-нафтил)-аллил] аммонийхлорида растворяют в 1600мл ацетона и смешивают с 210мл 10%-ной соляной кислоты Прозрачный желтый раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой высокого давления мощностью 700ватт в кварцевой аппаратуре в течение четырех часов при комнатной температуре После этого реакционный раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение рН = 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи Перемешивают 30 минут и дважды экстрагируют трет -бутил-метиловым эфиром Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают Темно-коричневый маслянистый остаток (43,2г) растворяют в 150мл изопропанола и смешивают с 25,5г (220мМ) малеиновой кислоты, растворенной в 220мл изопропанола Выпавший малеинат отсасывают, промывают изопропанолом и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи Выход 43,9г (67%) бесцветного порошка с т пл 162 - 164°С (малеинат) Аналогичным способом получают следующие соединения ад) экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло [3 2 0] гептан, т пл 145 - 147°С (малеинат) 8 ае) экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло [3 2 0] гептан, т пл 164 - 165°С Б Получение целевых соединений Пример 1 3 6-диметил-2-метиламино-5-[2-(экзо-6-(2нафтил)-3-азабииикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-ЗНпиримидин-4-он, дигидрохлорид 3,0г (13,5мМ) экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептана в 70мл ксилола смешивают с 2,9г (13,ЗмМ) 3,6-диметил-2-метиламино-5(2-хлорэтил)-ЗН-пиримидин-4-она, а также с 2,8г (20 ЗмМ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0,5г иодида калия и кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов при хорошем перемешивании После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и распределяют остаток между метиленхлоридом и водой Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сгущают после высушивания сульфатом натрия Сырой продукт (5,0г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол 90/10) Свободное основание (2,8г) поглощают 150мл ацетона и смешивают с избыточным количеством раствора соляной кислоты в простом эфире После этого отсасывают твердое вещество в среде азота на холоду, промывают гидрохлорид небольшим количеством ацетона и сушат соль на нутче в атмосфере азота Выделяют 3,2г (46%) продукта, содержащего две молекулы хлористого водорода, с т пл, 225 - 228°С Аналогично получают следующие соединения 2 3,6-диметил-2-метиламино-5-[2-(экзо-6-(1нафтил)-3-азабицикло[3 2 0] гептан-3-ил)этил]-ЗНпиримидин-4-он, т пл 138 - 140°С (дигидрохлорид), 3 3,6-диметил-2-метиламино-5-[2-(экзо-6-(6(хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)этил]-ЗН-пиримидин-4-он, т пл 260 - 262°С (дигидрохлорид х 2Н2О), 4 3,6-диметил-2-метиламино-5-[2-(экзо-6-(9фенантрил)-3-азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]ЗН-пиримидин -4-он, т пл 255 - 258°С (гидрохлорид), 5 7-метил-6-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т пл 262 - 264°С (гидрохлорид), 6 3-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-1Н,ЗНхиназолин-2,4-дион, т пл 161-164°С, 7 3-[2-(экзо-6-(1 -нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-1Н,ЗНхиназолин-2,4-дион, т п л от 211 °С разложение, 8 6-фтор-3-[2-(экзо-6-(1 -нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-1Н, ЗНхиназолин-2,4-дион, т пл 196-198°С, 9 1 -[2-(экзо-6-(1 -нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-2(ЗН)бензимидазолон, т пл 168 - 170°С (гидрохлорид), 10 1 -[2-(экзо-6-(1 -нафтил)-3азабицикло[3 2 0]-гептан-3-ил)-этил]-3-метил2(ЗН)-бензимидазолон, т пл 206 - 208°С (гидрохлорид) В Примеры конкретных Фармацевтических 44903 композиции Пример А (таблетки) состав соединение примера №6 50мг кукурузный крахмал 120мг желатина 13,5мг лактоза 45мг Аэрозил (Р| (химически чистая субмикроскопическодисперсная кремневая кислота) 2,25мг картофельный крахмал (в форме 6%ого клейстера) 6,75мг Приготовление Активное вещество, лактозу, кукурузный крахмал, желатину, Аэрозил (Р| и картофельный крахмал смешивают с водой и образовавшуюся смесь прессуют в таблетки желаемых размеров 10 Пример Б (драже) состав соединение примера №8 25мг масса для выполнения ядра 60мг осахаривательная масса 70мг Приготовление Активное вещество, массу для выполнения ядра, состоящую из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части сополимера 60% винилпирролидона и 40% винилацетата, и осахаривательную массу, состоящую из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части извести, смешивают с водой и образовавшуюся смесь прессуют в драже желаемой конфигурации На полученное таким образом драже наносят покрытие, устойчивое к воздействию желудочного сока ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90