Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0.]гептанів та фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі

1 Производные N-замещенных Зазабицикло[3 2 0 ]гептанов формулы (І) где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены атомами галоида, А означает остаток формулы NHCO Изобретение относится к новым производным азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, в частности к производным Nзамещенных 3-азабицикло[3 2 0]гептанов Известны производные N-замещенных азабициклогептанов, обладающих антипсихотической активностью (см заявку DE № 42 19 973, кл С07 D 209/52, А 61 К 31 /40, 23 12 1993г) Задачей изобретения является расширение арсенала производных N-замещенных З \ -NHCO -СІ или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами 2 Производные N-замещенных Зазабицикло[3 2 0 ]гептанов формулы (1) по п 1, проявляющие антипсихотическую активность 3 Фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью, содержащая активное вещество на основе производных N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производных N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов она содержит соединения общей формулы (1), значения заместителей которой в п 1, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами в эффективном количестве азабицикло[3 2 0]гептанов, обладающих антипсихотической активностью Поставленная задача решается предлагаемыми производными N-замещенных Зазабицикло[3 2 0]гептанов формулы (I) где о (О го 44736 R означает нафтильную или фенантрильную та, метан-сульфокислота, амидосульфокислота, группу, которые могут моно- или дизамещены малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавеатомами галоида, левая кислота, винная кислота или лимонная кислота А означает остаток формулы Используемые для синтеза новых соединений соединения формулы (II) известны Соединения • NH С О — ^ Ъ , формулы (III) получают тем, что амин формулы (IV) —NH-CO-| J-CI (IV). или 1 или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их солями с физиологически приемлемыми кислотами Соединения формулы I можно получать тем, что соединения формулы (II) Nu-(CH2)2-A (II), в которой А имеет указанные выше значения и Nu является нуклеофильной отходящей группой, подвергают взаимодействию с производным 3азабицикло-[3 2 0]гептана формулы (III) (lit), где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены галоидом, и полученное соединение при необходимости переводят в соль обработкой физиологически приемлемой кислотой Нуклеофильной отходящей группой Nu являются, предпочтительно, атомы галоида, в частности бром или хлор Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в качестве связывающего кислоту средства, и в инертном растворителе, таком как циклический насыщенный простой эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или углеводород бензольного ряда, такой как толуол или ксилол Взаимодействие происходит, как правило, при температуре от 20 до 150°С, в частности от 80 до 140°С, и заканчивается обычно в течение 1 - 1 0 часов Соединения формулы (I) согласно изобретению очищают или перекристаллизацией из обычных органических растворителей, предпочтительно низших спиртов, таких как этанол, или колоночной хроматографией Рацематы разделяют на энантиомеры простым способом классического расщепления с оптически активными карбоновыми кислотами, например, производными винной кислоты, в инертном растворителе, например, низших спиртах Свободные производные 3-азабицикло [3 2 0] гептана формулы (I) могут быть переведены обычным образом в соль присоединения фармакологически переносимой кислоты, предпочтительно смешиванием раствора с эквивалентом соответствующей кислоты Фармацевтически переносимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кисло где R имеет указанные выше значения и R означает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому [2 + 2] циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80 ° С В качестве источника света хорошо подходит ртутная лампа высокого давления Иногда является предпочтительным проводить фотоциклизацию в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота с добавкой около одного моля соляной кислоты на моль амина Фотоциклизация протекает в большинстве случаев с высокой степенью диастереоселективности к бициклическим соединениям (III) с экзоконфигурацией относительно R Расщеплением рацемата, например, с оптически активными производными винной кислоты, получают отдельные энантиомеры Ацильную группу R1 целесообразно отщеплять известными способами Это же является действительным для удаления бензильной группы Амины формулы (IV) известны из литературы или получаются тем, что альдегид R-CHO подвергают взаимодействию с винилмагнийхлоридом до получения аллилового спирта формулы (V) Г (V) затем подвергают перегруппировке с хлористым водородом до аллилового хлорида формулы (VI) и затем подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы (VII), R1 С/") или же коричный альдегид формулы (VIII) непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловым амином формулы (VII) Благодаря высокому сродству к субтипу D4допаминового рецептора соединения вышеприведенной формулы (I) проявляют антипсихотиче 44736 6 пользоваться в виде обычных твердых или жидких скую активность и поэтому могут применяться в фармацевтических форм, например, в виде табкачестве нейролептических средств (в частности, леток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, понетипичных), антидепрессантов, успокаивающих рошка, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, средств, снотворных, защищающих центральную кремов или аэрозолей Эти формы изготавливают нервную систему средств или мышечных релакобычным способом Активные вещества перерасантов батывают при этом с обычными, применяемыми в Сродство соединений вышеприведенной фармацевтике вспомогательными средствами, формулы (I) к субтипу 4,204-допаминового рецептакими как наполнители, консерванты, разрыхлитора иллюстрируется следующим опытом тели, средствами для регулирования текучести, Опыт по определению сродства к субтипу пластификаторами, смачивающими средствами, 4 204-допаминового рецептора диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, Лизированные клетки (Cos-клетки, проявляюзамедляющими выделение активного вещества щие стабильную экспрессию клонированного чесредствами, антиоксидантами и/или рабочими ловеческого D4 2-рецептора) повторно суспендигазами (см Н Sucker и др , Pharmazeutische Techровали в инкубационном буфере (50ммоль Трисnologie, изд Tieme, Штутгарт, 1978) HCI, рН 7,4), содержащим 5 ммоль ЭДТУК, 1,5ммоль хлористого калия, 120нмоль хлористого Полученные таким образом формы содержат натрия и 5ммоль хлористого магния При этом обычно активное вещество в количестве от 1 до концентрация клеток составляла 105/опыт Инку99% вес бацию проводили при 25°С в присутствии или отСледующие примеры служат для пояснения сутствии исследуемого соединения с применениизобретения ем 50пмоль [ 5 J] спиперона Неспецифичное А Получение исходных соединений связывание определяли с помощью галоперидоаа) 1-(1-нафтил)-аллиловый спирт ла, взятого в концентрации 10 6моль После 60В двухлитровую колбу заливают в атмосфере минутной инкубации связанную и свободную раазота 277мл (ЗбОмМ) 1,ЗМ раствора винилмагнийдиоактивность разделяли путем фильтрации с хлорида в тетрагидрофуране Затем добавляют помощью стекловолокнистого фильтра GF/B фирпри перемешивании в атмосфере азота 50г мы Вуотманн, GB, с применением прибора Ска(320мМ) 1-нафтальде-гида, растворенного в трон для сбора клеток Фильтр промывали холод250мл тетрагидрофурана, в течение 60 минут при ным буфером Трис-НСІ, рН 7,0 (20ммоль Трис, 30 - 35°С Реакционную смесь перемешивают еще 20ммоль хлористого магния, 7% полиэтиленгли4,5 часа в атмосфере азота при комнатной темпеколя с молярной массой 7000) Связанную радиоратуре Затем, при перемешивании и охлаждении активность определяли жидкостной сцинтилляцильдом прибавляют 90 мл насыщенного раствора ей с применением прибора Пакард 2200 СА хлорида аммония, отсасывают и остаток на Значения К, (в нмоль/л) исследуемых соединений фильтре трижды промывают с помощью 150мл определяли нелинейным регрессионным аналитетрагидрофурана Фильтраты объединяют, сушат зом с помощью программы Лаганд Результаты над сульфатом натрия и сгущают Получают 58,Зг опыта сведены в следующей таблице (99%) сырого продукта в виде коричневого масла Таблица Средство к субтипу 4 204-допаминового рецептора Соединение примера № 1 2 3 4 6 7 8 10 К, (нмоль/л) 6,7 4,5 19 1,8 5,1 4,3 4,4 31 Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ Соединения согласно изобретению могут вводиться обычным образом орально, парентерально, внутривенно или внутримышечно Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения Как правило, дневная доза активного вещества составляет от 1 до 100мг/кгвеса при оральном введении и от 0,1 до 10мг/кг веса при парентеральном введении Соединения согласно изобретению могут ис аб) 3-(1-нафтил)-аллилхлорид 58,Зг (317мМ) 1-(1-нафтил)-аллилового спирта растворяют при перемешивании в 400мл дихлорметана После этого пропускают до насыщения хлористый водород, причем температура повышается до 37°С Затем перемешивают один час После промывки с помощью 200мл ледяной воды сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают Получают 59,2г (92%) коричневатого твердого вещества ав) г\1-аллил-1\1-[3-(1 -нафтил)-аллил]-амин К 167г (2,9 М) аллиламина прибавляют 59,2г (0.29М) 3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250мл толуола, при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа Смесь продолжают перемешивать два часа при температуре обратного потока После этого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250мл воды и устанавливают значение рН = 12 с помощью 50%ной натриевой щелочи Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают Выход 67,6г (97%) темно-коричневого масла аг) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло [3 2 0]гептан 50,0г (193мМ) 1\1-аллил-1\1-[3-(1 -нафтил)аллил]аммонийхлорида растворяют в 1600мл ацетона и смешивают с 210мл 10%-ной соляной кислоты Прозрачный желтый раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой высокого давления мощностью 700ватт в кварцевой аппаратуре в течение четырех часов при комнатной температуре После этого реакционный раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение рН = 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи Перемешивают 30 минут и дважды экстрагируют трет -бутил-метиловым эфиром Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают Темно-коричневый маслянистый остаток (43,2г) растворяют в 150мл изопропанола и смешивают с 25,5г (220мМ) малеиновой кислоты, растворенной в 220мл изопропанола Выпавший малеинат отсасывают, промывают изопропанолом и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи Выход 43,9г (67%) бесцветного порошка с т пл 162 - 164°С (малеинат) Аналогичным способом получают следующие соединения ад) экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан, т пл 145 - 147°С (малеинат) ае) экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан, т пл 164-165°С Б Получение целевых соединений Пример 1 1Ч-[2-(экзо-6-(1 -наФтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-бензамид 4,0г (17,8мМ) экзо-6-(1-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептана в 70мл толуола смешивают с 6,6г (35,2мМ) 1\1-(2-хлорэтил)-бензамида, а также с 2,5г (18,1мМ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0 5г иодида калия и кипятят с обратным холодильником при хорошем перемешивании в течение 6 часов После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и сгущают органическую фазу после 8 44736 сушки сульфатом натрия Сырой продукт (8,9г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол в соотношении 96 4) Свободное основание (3,0г) растворяют в 100мл трет-бутил-метилового эфира и смешивают при охлаждении льдом с избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты Выпавший гидрохлорид отсасывают в атмосфере азота, промывают большим количеством трет -бутил-метилового эфира и сушат на нутче в потоке азота Получают 2,6г продукта в виде гидрохлорида с т пл 184 - 186°С (выход 35%) Аналогично получают следующие соединения 2 1\1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)этил]-бензамид, т пл 233 - 235°С (гидрохлорид), 3 3-[2-(1 -нафтил)этил]-экзо-6-(1 -нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан, т пл 227 - 229°С (гидрохлорид), 4 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан, т пл 208 - 210°С (гидрохлорид), 5 1 -[2-(экзо-6-(1 -нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)этил]-1Н-бензо[ссі]индол-2-он, т пл 174 - 176°С (гидрохлорид), 6 1 -[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)этил]-1Н-бензо[ссі]индол-2-он, т пл 258 - 260°С (гидрохлорид), 7 3,3-диметил-1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)этил]-1 3дигидроиндол-2-он, т пл 124-125°С, 8 амид 5-хлор-1\1-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-2тиофенкарбоновой кислоты, т пл 160 - 162°С, 9 1\1-[2-(экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-бензамид, т пл 102-104°С, 10 1\1-[2-(экзо-6-(9-фенантрил)-3азабицикло[3 2 0]гептан-3-ил)-этил]-бензамид, т пл 110 - 112°С (гидрохлорид) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90