Антидіабетичний засіб “діакамф”, який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дію

Антидіабетичний засіб, який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дію та містить діючу і ДОПОМІЖНІ речовини, який відрізняється тим, що як діючу речовину містить (±)-цис-3-(2'-бензимідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонову кислоту, а як ДОПОМІЖНІ речовини - цукор молочний, крохмаль картопляний, полівшілпіролідон, кальцію стеарат при співвідношенні компонентів мас % (±)-цис-3-(2'-бензимідазоліл)1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота 62,5 цукор молочний 22,25 крохмаль картопляний 12,25 полівшілпіролідон 2,0 кальцію стеарат 1,0 Винахід відноситься до ХІМІКО фармацевтичної галузі, зокрема, до антидіабетичних фармакологічних засобів, а конкретно, до фармакологічного засобу у формі таблеток з цукрознижуючою, антидіабетогенною та антиоксидантною дією Проблема створення засобів з широким спектром фармакологічної дії для лікування цукрового діабету актуальна для сучасної медицини Відомий лікарський засіб нікотинамід [3], який має ефективну антидіабетогенну дію і застосовується для індукції ремісії цукрового діабету Внаслідок вузької фармакологічної дії засіб звичайно використовується у комплексній терапії цукрового діабету у сполученні з іншими засобами До того ж, при тривалому використанні нікотинаміду проявляється його коканцерогенний ефект [4, 8, 9] Відомий також вітамін Е [1] як один з найактивніших антиоксидантних засобів, що застосовується при лікуванні різних хвороб, в тому числі - цукрового діабету Експериментальне встановлено, що гіперглікемія супроводжується підвищеною активністю перекиснеш окислення ЛІПІДІВ (ПОЛ) Застосування антиоксидантів призводить до нормалізації ПОЛ, а також до зниження рівня глюкози в крові [5] Найближчим до заявленого засобу за основ ПРОЯВЛЯЄ видається під відповідальність власника патенту ЦУКРОЗНИЖУЮЧУ, АН ною фармакологічною дією є сульфамідний препарат глібенкламід [2], який має виражену цукрознижуючу активність і призначений для лікування цукрового діабету II типу у осіб старших 40 років Проте відомий препарат має вузькоспрямовану фармакологічну дію, а при його довготривалому введенні проявляється діабетогенний (пошкоджуючий панкреатинні бета-клітини) ефект [6, 7] Задачею винаходу є створення нового антидіабетичного засобу у формі таблеток з цукрознижуючою, антидіабетогенною та антиоксидантною дією, в якому шляхом створення оригінальної композиції з діючої та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми з вираженим терапевтичним ефектом і низькою токсичністю засобу Поставлена задача вирішується таким чином, що антидіабетичний засіб, який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дію, містить як діючу речовину (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонову кислоту, а як ДОПОМІЖНІ речовини цукор молочний, крохмаль картопляний, полівшілпіролідон, кальцію стеарат при співвідношенні мас % ю СО Ю (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота 62,5 цукор молочний 22,25 крохмаль картопляний 12,25 полівшілпіролідон 2,0 кальцію стеарат 1,0 Заявлений засіб у формі таблеток проявляє високу цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дію і може бути використаний в якості цукрознижуючого фармакологічного засобу при маніфестних формах цукрового діабету II типу, а також як антидіабетогенний препарат, що попереджує або ослаблює розвиток інсулінової недостатності на ранніх стадіях захворювання та антиоксидантний засіб Діюча речовина (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота загальної формули 45735 ЗИКО-ХІМІЧНИХ та фармакологічних властивостях таблеток Кальцію стеарат як ковзна речовина при зменшеному ВМІСТІ погіршує процес виготовлення таблеток, провокуючи у обладнанні "залипання" маси для таблетування, а збільшення КІЛЬКОСТІ кальцію стеарату не дозволяє одержати таблетки оон Згідно поданої авторами заявки на винахід №2000010283 від 18 01 2000 (Україна) проявляє цукрознижуючу та антидіабетогенну дію Дослідження таблеток як лікарської форми антидіабетичного засобу "Діакамф", що заявляється, підтвердили зазначені види активності та виявили додатково виражену антиоксидантну дію "Діакамфу", підсилену створеною композицією з діючої та допоміжних речовин Терапевтичну дозу діючої речовини у складі таблетки визначено експериментальним шляхом у дослідах на тваринах Діюча речовина і таблетки антидіабетичного засобу "Діакамф" успішно пройшли І фазу і знаходяться на II фазі КЛІНІЧНИХ досліджень (дозвіл на II фазу - пр № 12 засідання Фармакологічного комітету МОЗ України від 29 05 96р ) Якісний І КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ ДОПОМІЖНИХ речовин антидіабетичного засобу "Діакамф" визначено експериментальним шляхом, їх сукупність обумовлює як фізико-хімічні (технологічні) показники лікарської форми (таблеток) так і ступінь фармакологічної активності засобу, при цьому забезпечується СТІЙКІСТЬ лікарської форми як фармацевтичної композиції Цукор молочний і крохмаль картопляний відіграють у композиції роль наповнювачів і обумовлюють додержання вимог за масою, МІЦНІСТЮ, розпаданням таблеток "Діакамфу" та полегшують процес їх виготовлення Як збільшення, так і зменшення вмісту цих компонентів відносно заявлених співвідношень негативно позначається на фі необхідної МІЦНОСТІ Подібне призначення має і полівшілпірролідон, що використовується в якості пластифікатора і не лише оптимізує технологічний процес виготовлення таблеток, але й разом з іншими допоміжними речовинами забезпечує одержання стійкої лікарської форми (таблетки) і сприяє збереженню і підсиленню активності діючої речовини Компоненти антидіабетичного засобу, що заявляється, ВІДОМІ у фармацевтичній практиці, проте саме запропонована композиція з визначеним якісним та КІЛЬКІСНИМ вмістом компонентів не відома з літературних джерел Для одержання таблеток антидіабетичного засобу "Діакамф" у змішувач завантажують задану КІЛЬКІСТЬ цукру молочного і крохмалю картопляного, перемішують протягом 5 - 1 0 хвилин, додають діючу речовину і перемішують до однорідного стану Суміш зволожують 10%-ним водним розчином полівшілпіролідону Вологу масу гранулюють на грануляторі з розміром отворів 1,0 - 1,5мм Одержані гранули сушать при температурі 60°С до залишкової вологості 3% - 4% і піддають сухому гранулюванню та обпудрюванню кальцію стеаратом Одержану масу таблетують на таблеточному пресі Одержують таблетки білого кольору, плоско циліндричної форми з фаскою, з гладкою, однорідною поверхнею, середньою масою 0,4г ± 5% або 0,2г ± 5% Винахід ілюструється прикладами Приклад 1 Одержання таблеток антидіабетичного засобу "Діакамф" У МІСТКІСТЬ змішувача завантажують 0,9250кг цукру молочного та 0,5090кг крохмалю картопляного і перемішують протягом 5 хвилин Далі до суміші додають 2,600кг (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти, продовжують перемішування протягом 5 - 1 0 хвилин, після чого додають для зволоження суміші 0,8кг 10% водного розчину полівшілпірролідону і перемішують 5 - 7 хвилин до рівномірного розподілу вологи Вологе гранулювання одержаної маси проводять на грануляторі з розміром отворів 1,0 1,5мм, вологий гранулят сушать у сушильній шафі при t 60°С до вологості 3 - 4% і піддають сухому гранулюванню через сітку з розміром отворів 1мм з подальшим обпудрюванням 0,0416кг кальцію стеаратом Таблетування проводять на таблетному пресі Одержують 10000 таблеток "Діакамфу" середньою масою 0,4г або 20000 таблеток "Діакамфу" середньою масою 0,2г Варіанти складів таблеток наведені утаблиці 1 45735 Таблиця 1 Варіанти складів таблеток "Діакамфу" Варіант 1 Варіант 3 % г % г % г % 0,250 62,5 0,125 62,5 0,250 62,5 0,125 62,5 0,089 0,049 0,008 0,004 0,400 (±)-Цис-3-(2бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота Цукор молочний Крохмаль картопляний Полівшілпдролідон Кальцію стеарат Маса таблетки Варіант 2 г Компоненти 22,25 12,25 0,0445 0,0245 0,004 0,002 0,200 22,25 12,25 0,120 0,018 0,008 0,004 0,400 30,0 0,005 0,068 0,001 0,001 0,200 2,0 1,0 100 Таблетки за варіантами 1 і 2 оптимальні за фіЗИКО-ХІМІЧНИМИ показниками і мають ефективну фармакологічну дію Вони виконані з різним дозуванням діючої речовини (0,250 і 0,125), але з аналогічним вмістом компонентів (%) КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ компонентів допоміжних ре човин за варіантами 3 і 4 не відповідає заявленим параметрам Одержані за цими варіантами таблетки мають відхилення від технологічних і фармакологічних вимог Високий вміст цукру молочного за варіантом 3 підвищує гігроскопічність і прискорює розпадання таблеток, суттєве підвищення вмісту крохмалю картопляного за варіантом 4 обумовлює підвищення МІЦНОСТІ та погіршує розчинність таблетки В обох випадках як наслідок порушення фізичних властивостей таблеток знижується фармакологічна активність та лікувальна дія засобу Дослідження цукрознижуючої дії "Діакамфу" 2,0 1,0 100 4,5 2,0 1,0 100 Варіант 4 2,5 34,0 0,5 0,5 100 Приклад 2 Для порівняльного аналізу цукрознижуючої дії "Діакамфу" та глібенкламіду проведено дослідження на мишах DBA/2J (модель низькодозового стрептозотоцинового діабету) Інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЗЦД) індукували внутрішньочеревним введенням мишам стрептозотоцину в дозі 50мг/кг маси тіла/день на протязі 5 днів Після встановлення стабільного глюкозного гомеостазу, миші отримували per os одноразово діакамф в дозі 25мг/кг маси тіла та глібенкламід в дозі 5мг/кг маси тіла Встановлено, що введення "Діакамфу" в максимально ефективній дозі визивало достовірне зниження глікемії через 2год після введення і яке зберігалось на протязі 8-годинного періоду дослідження (табл 2) При цьому, інтегральне зниження глікемії, індуковане діакамфом, суттєво не відрізнялось від визваного глібенкламідом, дослідженим одночасно, також в максимально ефективній дозі Таблиця 2 Глікемія при одноразовому пероральному введенні сполук мишам DBA/2J з низькодозовим стрептозоциновим діабетом Групи Характер дії п 1 'Діакамф" (25мг/кг) зниження % Глібенкламід зниження % Контрольна група 5 2 3 5 5 Вихідний рівень Після перорального введення сполуки, через (ммоль/л) 2год 4год бгод 8год 10,1 ±0,61 7,1 ±0,50р< 7,0±0,52р< 6,6±0,39р< 7,1 ±0,31р< 0,0531,8 ±2,9 0,0536,7 ± 4,3 0,0539,4 ±2,1 0,0533,3 ± 3,3 10,1 ±0,46 5,5 ± 0,21 р< 5,5±2,3р< 5,7±0,54р< 6,1 ±0,13р< 0,0538,9 ±7,1 0,0543,4 ± 2,3 0,0540,1 ±2,9 0,0539,7 ±1,8 10,3 ±0,38 9,7 ±0,35 9,8 ±0,18 9,8 ±0,28 9,5 ±0,27 Примітки, р - достовірність у порівнянні з вихідним рівнем, п - КІЛЬКІСТЬ тварин, % - цукрознижуючий ефект у відсотках до вихідного рівня, прийнятого за 100% Дослідження антидіабетогенної дії "Діакамфу" Приклад 3 Порівняльний аналіз антидіабетогенної дії "Діакамфу" та нікотинаміду проведено на моделі неонатального стрептозотоцинового ІНЗЦД, індукованого у щурів популяції Вістар Новородженим щурятам внутрішньочеревно вводили одноразово стрептозотоцин, а через 8 днів на стадії вираженої гіперглікемії на протязі ЗО днів частина з них отримувала "Діакамф" в дозі 25мг/кг, частина - нікотинамід в аналогічній дозі, а третя група отримувала глібенкламід в дозі 5мг/кг маси тіла Встановлено (табл 3), що тривале введення щурятам "Діакамфу" визивало виражений антидіабетогенний ефект, що підтверджується відсутністю достовірного підвищення базального вмісту глюкози в крові, а також нормальними показниками внутрішньочеревного тесту толерантності до глюкози (ВЧТТГ), проведеного через 8 тижнів після введення стрептозотоцину В групі щурів, які отримували нікотинамід, лише у одного щура розвинулась базальна гіперглікемія, однак середні показники базальної глікемії та ВЧТТГ не відрізнялись від контрольних Необхідно ВІДМІТИТИ, що глібенкламід, який в раніше наведеному прикладі проявляв подібний до "Діакамфу" цукрознижуючий ефект, за зазначеними показниками не попереджував діабетогенної дії стрептозотоцину 45735 8 Таблиця З Глікемія під час ВЧТТГ у щурів з неонатально-індукованим стрептозотоциновим діабетом Групи 1 2 3 4 5 Вихідний рівень (ммоль/л) Стрептозотоцин + 5 12,5 ±1,45 плацебо Стрептозотоцин + 6 5,3 ±0,20 Діакамф Стрептозотоцин + 7 6,6 ±1,23 нікотинамід Стрептозотоцин + 5 5,6 ±0,39 глібенкламід нтактний конт- 5 3,2 ±0,24 роль Характер дії п Після внутрішньочеревного введення глюкози через ЗОхв бОхв 120хв 180хв 19,2 ±1,61 16,7 ±1,87 14,8 ±1,51 12,6 ±0,87 8,9 ±0,12 р < 0,05 10,4 ±1,93 р < 0,05 13,5 ±0,93 р < 0,05 6,8 ±0,28 р < 0,05 6,5 ±0,22 р < 0,05 10,3 ±1,95 р < 0,05 12,4 ±1,21 р < 0,05 7,1 ±0,16 р < 0,05 5,3 ±0,29 4,9 ±0,36 7,9 ±1,85 7,5 ±1,62 12,0 ±0,87 р < 0,05 4,6 ±0,55 р < 0,05 9,1 ±0,37 р < 0,05 3,6 ±0,25 Примітки, р - достовірність у порівнянні з вихідним рівнем, п - КІЛЬКІСТЬ тварин Дослідження антиоксидантної дії "Діакамфу" Приклад 4 Антиоксидантну активність "Діакамфу" вивчали на 40 білих статевозрілих щурах популяції Вістар масою 140 - 160г Гострий токсичний гепатит визивали шляхом дворазового підкожного введення 50% - масляного розчину тетрахлорметану з розрахунку 0,1мл на 100г маси тіла тварини "Діакамф" в дозах 5, 10 та 25мг/кг вводили у вигляді 3 - 5%-ноі тонкої водної суспензії, стабілізованої твшом-80, внутричеревно за 2год до і через 2год після введення тетрахлорметану Препаратом порівняння служив вітамін Е в дозах 10, 25 та 50мг/кг, який вводили тваринам в аналогічних умовах Про вплив досліджуємих речовин на стан ПОЛ визначали за вмістом малонового діальдепду (МДА) в гомогенатах печінки Встановлено (табл 4), що "Діакамф" в усіх досліджених дозах достовірно проявляє антиоксидантну дію Таблиця 4 Вплив "Діакамфу" на перекисне окислення ЛІПІДІВ у щурів зтетрахлорметановим гепатитом Групи Характер дії п 1 Гепатит + "Діакамф" Гепатит + Вітамін Е Гепатит нтактні щури 10 2 3 4 10 10 10 Антиоксидантна дія Вміст МДА в гомоДоза, мг/кг генатах печінки, Активність, % ммоль/л 51025 32,9 ± 1,24*65,0 ± 9,919,148,6 1,23*116,3 ±4,18** 102550 30,5 ±0,76*76,1 ± 10,025,551,8 1,07*115,0 ±5,31* 135,7 ±6,11 95,8 ± 3,22 ED 5 0 мг/кг 25,5 ±1,7 По від ношенню к вітаміну Е 1,9 Примітки * - достовірність у порівнянні з моделлю гепатиту, ** - достовірність у порівнянні з гепатитом + вітамін Е, п - КІЛЬКІСТЬ тварин Дослідження речовин в декількох дозах дозволило розрахувати для них показник ЕД50 Як видно з цих даних ефективність "Діакамфу" (ЕД50 = 25,5 ± 1,7мг/кг) з урахуванням введених доз в 1,9 рази вище, ніж у препарату порівняння - вітаміну Е(ЕД 5 0 = 49,3 ±2,1 мг/кг) Таким чином встановлено, що "Діакамф" у мишей з ІНЗЦД, індукованого стрептозотоцином, при одноразовому введенні проявляє порівняну з глібенкламідом цукрознижуючу дію При хронічному введенні щурам з неонатально-індукованим ІНЗЦД "Діакамф" виявив чітко виражений антидіа бетогенний ефект, що на відміну від глібенкламіду не індукує патологічних структурних змін в підшлунковій залозі, не затримує спонтанну реверсію штолерантності до глюкози та попереджує розвиток інсулінової недостатності Крім того, "Діакамф" з урахуванням введених доз проявляє в 1,9 рази більш високу антиоксидантну активність, ніж препарат порівняння вітамін Е Створена фармацевтична композиція у формі таблеток антидіабетичного засобу "Діакамф" забезпечує оптимальне поєднання технологічних та фізико-хімічних властивостей діючої та допоміжних речовин При цьому, ДОПОМІЖНІ речовини пози 45735 10 тивно впливають на виготовлення і стабільність 6 Полторак В В , Гладких А И , Блох К О и др таблеток, зберігають активність діючої речовини в Влияние глибенкламида на спонтанную эволюцию композиції та крім того, сприяють виявленню антигенетически детерминированного сахарного диаоксидантної дії створеної композиції бета у мышей линии C57DI/KsJY db/db / ФармакоЛІТЕРАТУРА логия и токсикология -1991 Т 54 - №1 - с 3 4 37 1 Машковский М Д Лекарственные средства - М Медицина, 1988 - Т 2 - с 37 7 А с 1439658 СССР Способ моделирования 2 Машковский М Д Лекарственные средства сахарного диабета / Поторак В В , Бриндак О И , - М Медицина, 1984 - Т 1 - с 560 Блох К О и др // Открытия - 1988 2 №43 - с 244 3 Nicotmamide may extend remission phase in insulm-depedent diabetes/Ph Vague, В Vialettes, 8 Dixit Р К , Bauer J E Stadies on rats with islet V Lassman-Vague et al // Lancet - Vol 1 - p 619 beta-cell tumors induced by nicotmamide and -620 streptozotocm//Proc Scd Exp Biol Med - 1 9 7 6 Vol 152 - p 232-236 4 Preventive and therapeutic effects of largedose nicotmamide injection on diabetes associated 9 Morphometnc analysis of the endocrine cell with msuhtis - an observation on non obese diabetic composition of rat pancreas following treatment with (NOD) / KYamada, К Nonaka, T Hanafusa et al // streptozotocm and nicotmamide / J E Michels, L E Diabetes - 1 9 8 2 - V o l II 31 - p 749-753 Baner, D Johnson et al / Experimental and Molecular Patology - 1 9 8 6 - V o l 44 - №3 p 2 4 7 5 M И Балаболкин Диабетология - M Ме258 дицина -2000 - 6 7 2 с ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71