Натрієва сіль 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти, що має антиоксидантну, нейропротекторну активність

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Натрієва сіль 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти формули:

,

що має антиоксидантну, нейропротекторну активність.

Текст

Натрієва сіль 2-гідрокси-3-(8-метокси-2метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти формули: 2 3 зводить до підвищення антиоксидантної і нейропротекторної активності сполуки. На Фіг. зображено структурну формулу натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4ілтіо)пропанової кислоти, що має виражену антиоксидантну і нейропротекторну активність. Процес одержання сполуки складається з: - одержання 0,01 мол розчину 2-метил-4-хлор8-метоксихіноліну в діоксані (розчин 1); - одержання 0,01 мол водного розчину 3меркапто-2-амінопропанової кислоти в присутності еквівалентної кількості 30 %-ого розчину хлоридної кислоти (розчин 2); - змішування одержаних розчинів 1 і 2 в еквімолярному співвідношенні і нагрівання суміші протягом 90-120 хвилин; - охолодження отриманої реакційної суміші, розведення її водою у співвідношенні 1:2 і фільтрування осаду; - розчинення осаду у 10 %-ому водному розчину натрію гідрокарбонату при температурі 50±2°С до рН=5; - фільтрування розчину, підкислення фільтрату 3 %-ою хлоридною кислотою до рН=7,0-7,5 з наступним охолодженням до кімнатної температури; - фільтрування осаду, промивання водою, висушування його при температурі 50-60°С; - одержання суміші метанол-вода у співвідношенні 5:1 і проведення в ній кристалізації 2-аміно(8-метокси-2-метилхінолін-4-іліто)пропанової кислоти; - одержання 30 %-ого водного розчину 2аміно-(8-метокси-2-метилхінолін-4іліто)пропанової кислоти і підкислення її хлоридною кислотою до рН=3, в діапазоні температур від -5 до 0°С; - одержання еквівалентного водного розчину нітриту натрію; - додавання протягом 60±5 хвилин по краплях при інтенсивному перемішуванні водного розчину нітриту натрію до розчину 2-аміно-(8-метокси-2метилхінолін-4-іліто)пропанової кислоти; - фільтрування утвореного осаду, висушування його при температурі 50-60°С; - одержання суміші метанол-вода у співвідношенні 5:1 і проведення в ній перекристалізації 2гідрокси-3-(2-метил-4-ілтіо-8-метокси-хінолін)пропанової кислоти, з наступним фільтруванням; - одержання суміші метанол-вода у співвідношенні 10:1 і розчинення в ній 2-гідрокси-3-(2метил-4-ілтіо-8-метокси-хінолін)пропанової кислоти при температурі 40-45°С; - одержання водного розчину натрію гідроксиду з 5 %-ним надлишком і додавання його по краплях до 2-гідрокси-(2-метил-4-ілтіо-8-метоксихінолін)пропанової кислоти; - випарювання наполовину розчинника на водяній бані при температурі 50-60°С; - одержання суміші ацетон-діетиловий естер у співвідношенні 3:1; - фільтрування осаду, промивання його естером, висушування при кімнатній температурі; - перекристалізація отриманої речовини в метанолі. 49819 4 Приклад одержання сполуки: - одержували розчин 2-метил-4-хлор-8метоксихіноліну, для чого розчиняли 2,07 г (0,01 мол) 2-метил-4-хлор-8-метоксихіноліну в 20 мл діоксану (розчин 1); - одержували розчин 1,22 г (0,01 мол) 3меркапто-2-амінопропанової кислоти в 2,0 мл води, додаючи 1 еквівалент (1,1 мл) 30 %-ного розчину хлоридної кислоти (розчин 2); - одержані розчини 1 і 2 змішували в еквімолярному співвідношенні і нагрівали протягом 90-120 хвилин; - охолоджували отриману реакційну суміш, розводили її водою у співвідношенні 1:2 і фільтрували осад; - розчиняли осад у 50 мл 10 %-ного водного розчину натрію гідрокарбонату при температурі 50°С, до рН=5; - фільтрували розчин, підкислювали фільтрат розбавленою 3 %-ою хлоридною кислотою до рН=7,0-7,5, охолоджували до кімнатної температури; - фільтрували осад, промивали водою, висушували при температурі 50-60°С; - кристалізували отриману 2-аміно-(8-метокси2-метилхінолін-4-іліто)пропанову кислоту в 100 мл суміші метанол-вода із співвідношенням 5:1; - готували водний розчин 2-аміно-(8-метокси2-метилхінолін-4-іліто)пропанової кислоти, додаючи 10 мл води і підкислювали його хлоридною кислотою до рН=3, при температурі від -5 до 0°С; - готували водний розчин нітриту натрію еквівалентний молекулярній масі 2-аміно-(8-метокси2-метилхінолін-4-іліто)пропанової кислоти; - додавали по краплях протягом 60 хвилин при інтенсивному перемішуванні водний розчин нітриту натрію до розчину 2-аміно-(8-метокси-2метилхінолін-4-іліто)пропанової кислоти; - фільтрували осад, висушували його при температурі 50-60°С; - перекристалізовували отриману кількість 2гідрокси-3-(2-метил-4-ілтіо-8метоксихінолін)пропанової кислоти в 50 мл суміші метанол-вода із співвідношенням 5:1, з наступним фільтруванням; - розчиняли отриману 2-гідрокси-3-(2-метил-4ілтіо-8-метокси-хінолін)пропанову кислоту в 100 мл у суміші метанол-вода із співвідношенням 10:1 при температурі 40-45°С; - готували водний розчин натрію гідроксиду з 5 %-ним надлишком; - додавали насичений розчин натрію гідроксиду по краплях до 2-гідрокси-3-(2-метил-4-ілтіо-8метокси-хінолін)пропанової кислоти; - випаровували наполовину розчинник (до 50 мл) на водяній бані при температурі 50-60°С; - готували 100 мл суміші ацетон-діетиловий естер у співвідношенні 3:1; - фільтрували осад, промивали його естером, висушували його при кімнатній температурі; - перекристалізовували натрієву сіль 2гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4ілтіо)пропанової кислоти не менше ніж у 50 мл метанолу. 5 49819 Вихід натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти -81 %. Знайдено: С 53,33; Н 4,48; N 4,44; Na 7,29; О 20,30; S 10,17; Вирахувано: С 53,31; Н 4,40; N4,37; Na 7,25; О 20,28; S 10,12. Індивідуальність сполуки підтверджена методом тонкошарової хроматографії на пластинках "Silufol" у системі розчинників: хлороформ: метанол у співвідношенні 4:1, оцтова кислота : вода у співвідношенні 1:1. Значення Rf-100=13 і 62 відповідно. Хімічну структуру натрієвої солі 2-гідрокси-3(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти доведено за допомогою спектроскопії парамагнітного резонансу (ПМР). У ПМР-спектрі досліджуваної сполуки є сигнали при 7,20-8,10 м.ч., що відповідають значенням хімічних зсувів для протонів ароматичного кільця хінолінового ядра. Сигнал при 2,50 м.ч. відповідає значенням хімічних зсувів, характерним для протонів СН3-радикала у 2-му положенні хінолінового циклу, а сигнал при 3,90 м.ч. - для протонів S-CH2групи. У спектрі є синглет у ділянці 4,10-4,40 м.ч., що характерно значенням хімічних зсувів протонів групи (ОСН3) у 8-му положенні хінолінового циклу. Широкий синглет у межах 4,8 м.ч. зумовлений зсувами протонів ОН-групи. В ІЧ-спектрі натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти є дві інтенсивні смуги поглинання в межах 1640 см 1 і 1380 см-1, які обумовлено антисиметричними і симетричними коливаннями групи СОО-. У спектрі також виявлено смуги, які відносяться до валентних коливань метильних і метиленових груп при 2970, 2990, 1270 см-1 (vδ СН2-СН3). В ІЧ-спектрі натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти, крім смуг поглинання, характерних для хінолі-1 нового циклу, є виражена смуга при 3400 см , що підтверджує наявність ОН-групи. Натрієва сіль 2-гідрокси-3-(8-метокси-2метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти - криста 6 лічна речовина з жовтуватим відтінком з температурою плавлення 192-194°С. Вона розчинна у воді, спиртах, погано розчинна в диметилформаміді, діоксані, не розчинна в ацетоні, естері. Летальна доза (ЛД50) визначалася на білих безпородних мишах вагою 18-25 г експресметодом Прозоровського при внутрішньоочеревинному введенні натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти. ЛД50 запропонованої сполуки становить більше 1000 мг/кг. Дослідження проводили на моделі гострого порушення мозкового кровообігу, яку відтворювали шляхом двосторонньої перев'язки загальних сонних артерій. Сполуку вводили один раз на добу протягом усього експерименту (4 доби) внутрішньоочеревинно в дозі 50 мг/кг маси. Препаратом порівняння було обрано пірацетам, який є відомим ноотропом. Він підвищує активність аденілатциклази, активує синтез креатинфосфату. Дослідження антиоксидантної активності сполуки здійснювали за методикою (Губський Ю.І., Дунаєв В.В., Бєленічев І.Ф. Методи оцінки антиоксидантних властивостей фізіологічно активних сполук при ініціюванні вільнорадикальних процесів у дослідах in vitro // Метод, рекомендації. - К.: ДФЦ МОЗ України, 2002 - 26 с. - с. 10-14). Нейропротекторну дію речовини вивчали за показником мозкової ізоформи креатинфосфокінази (ВВ-КФК) (Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова. - М.: "Медицина", 1987 - 368 с. - с. 195-196.). Дослідження проводили на білих щурах лінії Вістар обох статей, масою 220-260 г. У таблиці 1 наведено показники стану процесів вільнорадикального окиснення у щурів. Запропонована сполука значно знижує рівень показників перекисного окиснення ліпідів, а саме: триєнкетонів (ТК) на 55,5 %, диєнкетонів (ДК) на 61,5 % і малонового діальдегіду (МДА) на 53,7 % та значно перевершує препарат порівняння - пірацетам. У таблиці 2 наведено показники активності антиоксидантних ферментів у щурів. Таблиця 1 Показники стану процесів вільнорадикального окиснення у щурів на моделі гострого порушення мозкового кровообігу № п/п 1 Інтакт 2 Контроль Показники 3 Пірацетам 4 Натрієва сіль 2-гідрокси-3-(8-метокси-2метилхіно-лін-4-ілтіо) пропанової кислоти Примітки: Р

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Sodium salt of 2-hydroxy-3-(8-methoxy-2-methylquinoline-4-ylthio) propanoic acid exhibiting antioxidant, neuroprotective activity

Автори англійською

Hancheva Viktoria Ivanivna, Omelianchyk Liudmyla Oleksandrivna, Brazhko Oleksandr Anatoliiovych, Zavhorodnii Mykhailo Petrovych

Назва патенту російською

Натриевая соль 2-гидрокси-3-(8-метокси-2-метилхинолин-4-илтио)пропановой кислоты, которая имеет антиоксидантную, нейропротекторную активность

Автори російською

Генчева Виктория Ивановна, Омельянчик Людмила Александровна, Бражко Александр Анатолиевич, Завгородний Михаил Петрович

МПК / Мітки

МПК: C07D 215/00

Мітки: нейропротекторну, активність, кислоти, антиоксидантну, 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової, має, сіль, натрієва

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/5-49819-natriehva-sil-2-gidroksi-3-8-metoksi-2-metilkhinolin-4-iltiopropanovo-kisloti-shho-maeh-antioksidantnu-nejjroprotektornu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Натрієва сіль 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти, що має антиоксидантну, нейропротекторну активність</a>

Подібні патенти