Дилітієва сіль 2-метилхінолін-4-ілгідразону a-кетоглутарової кислоти, що проявляє деприміруючу активність

Дилітієва сіль 2-метилхінолін-4-ілгідразону αкетоглутарової кислоти, формули: Винахід відноситься до галузі синтезу біологічно активних хімічних сполук, а саме до синтезу солей α-кетоглутарової кислоти. Аналогом рішення є глютамінова кислота [Ма шковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах.-М.: Медицина, 2000.-Т. 2,-ІІ-е изд. стер.122с.], що не проявляє деприміруючої активності, а має пробуджуючу дію. Глютамінова кислота за деприміруючою дією поступається дилітієвій солі 2-метилхінолін-4-ілгідразону α-кетоглутарової кислоти. Причиною відсутності деприміруючої активності глютамінової кислоти є швидкий метаболізм. Спільною ознакою з рішенням, що заявляється, є наявність залишку α-кетоглутарової кислоти. Відомий структурний прототип заявленого рішення 2-метилхінолін-4-іл-гідразон αкетоглутарової кислоти [Бражко О.А. Біологічно активні похідні хіноліну та акридину з азото- та сірковмісними функціональними групами. К. Дисертація док. біол. наук К., 2005р. 456с.], що проявляє деприміруючу активність. Недоліком прототипу є низька деприміруюча активність через низьку розчинність. Спільною з заявленим рішенням ознакою є: наявність залишку 2-метилхінолін-4-іл-гідразону α кетоглутарової кислоти. Причиною, що перешкоджає підвищенню деприміруючої активності, є наявність атомів водню в карбоксильних групах та низька розчинність сполуки. Сполука, що заявляється, відрізняється від аналога наявністю двох літієви х катіонів. Це призводить до підвищення деприміруючої дії за рахунок покращення розчинності та наявності в її складі іонів літію. В основу винаходу поставлено задачу отримати сполуку, що має виражену деприміруючу активність шляхом поєднання 2-метилхінолін-4-ілгідразону α-кетоглутарової кислоти та літію, що дозволяє розширити арсенал біологічно активних сполук та значно підвищити деприміруючу дію. Суттєвими ознаками рішення є наявність: хінолінового циклу, залишку гідразину, залишку глютамінової кислоти, катіонів літію. Ознаки, відмінні від прототипу: заміна іонів водню 2-метилхінолін-4-іл-гідразону α-кетоглутарової кислоти на катіони літію. Це значно підвищує розчинність сполуки у воді та посилює деприміруючу дію за рахунок поєднання деприміруючої дії іонів літію та 2-метилхінолін-4-іл-гідразону αкетоглутарової кислоти. L iOOC HN COOL i N N проявляє , деприміруючу активність. (19) UA (11) 78456 (13) C2 що 3 78456 4 На Фіг.1 зображено структурну формулу - глюДані, отримані з ПМР-спектру: розчинник тамінової кислоти. D2O, стандарт - ТМС, δ - шкала, м.д.: 7,12-7,80 На Фіг.2 зображено структурну формулу про(5Н, аром. Н, м), 15,14 (ΝΗ, 1Н, с), 2,52 (СН3, 3Н, тотипа 2-метилхінолін-4-іл-гідразону αс), 2,72 (СН2, 2Н, т), 2,29 (СН2, 2Н, т). кетоглутарової кислоти. Дані, отримані з ІЧ-спектру: таблетки KВr, На Фіг.3 зображено структурну формулу диліVC=C, C=N-1630см -1, 1605см -1, VCOO-1670см -1, пл. тієвої солі 2-метилхінолін-4-іл-гідразону αδMN-1595см -1, кетоглутарової кислоти, що проявляє виражену VΝΗ-3310см-1, VCH3-2930см -1. деприміруючу активність. Дилітієва сіль 2-метилхінолін-4-іл-гідразону αПроцес одержання сполуки складається з: кетоглутарової кислоти є жовтою кристалічною - розчинення 2-метилхінолін-4-іл-гідразону αречовиною з температурою плавлення 245°С (з кетоглутарової кислоти в метиловому спирту; розкладанням), розчинна у воді, погано розчинна в - приготування водного розчину літію гідродиметиформаміді, діоксані, спиртах, нерозчинна в ксиду; ацетоні, ефірі. - зливання еквівалентних об'ємів цих розчинів; Летальна доза (ЛД50) визначалась на білих - фільтрування; безпородних мишах вагою 18-25г за методом Кер- випарювання фільтрату; бера при внутришньочеревинному введенні дослі- промивання осаду діетиловим ефіром; джуваної сполуки. ЛД50 - для дилітієвої солі 2- перекристалізації солі з метилового спирту. метилхінолін-4-іл-гідразону α-кетоглутарової кисПриклад одержання сполуки: готують розчин лоти складає 360±3,7мг/кг. 1,5г ( 0,005моль) 2-метилхінолін-4-іл-гідразону αВивчення деприміруючої активності сполуки в кетоглутарової кислоти в 10мл метилового спирту дослідах in vitro було проведено на моделі медита розчин літію гідроксиду 0,24г (0,01моль), розчикаментозного сну. неного в 5мл води, отримані розчини зливають Дослідження впливу синтезованої речовини на разом при перемішуванні на магнітній мішалці; тривалість етамінал-натрієвого сну проводили на після розчинення осаду кислоти суміш фільтрують, інтактних білих щурах обох родів вагою 150-250г фільтрат випарюють на водяній бані та промивапо 7 тварин у кожній серії. Контрольній групі твають діетиловим ефіром. Отриману сіль перекрисрин внутрішньочеревинно вводили етаміналталізовують з метилового спирту. Ви хід дилітієвої натрій у дозі 30±1мг/кг. Тривалість сну цієї групи солі 2-метилхінолін-4-іл-гідразону α-кетоглутарової тварин брали за 100%. Експериментальним твакислоти - 1,3г (85%). ринам сполуки, що досліджували, вводили внутріЗнайдено: С-57,5; Н-4,2; Li-4,4; N-13,4; О-20,4. шньочеревинно у дозі 1/10 ЛД50, а через 30±1 хвиВирахувано: С-57,53; Н-4,18; Li-4,43; N-13,42; лин вводили етамінал-натрію (30±1мг/кг). О-20,44. Тривалість дії медикаментозного сну виявили за Індивідуальність сполуки контролювалась і часом, протягом якого тварини знаходились на підтверджена методом тонкошарової хроматограбоці (втрата рефлексу перевертання). фії на пластинках "Silufol" у системі розчинників: Дані, наведені в таблиці, свідчать, що запроаміак 25% - ацетон (5:95). Значення Rf - 15,65:100. понована сполука проявляє деприміруючу активХімічну стр уктур у дилітієвої солі 2ність і перевершує за силою фармакологічної дії метилхінолін-4-іл-гідразону α-кетоглутарової киспрототип 2-метилхінолін-4-іл-гідразон αлоти доведено за допомогою парамагнітного рекетоглутарової кислоти (таблиця). зонансу (ПМР). Таблиця Показники деприміруючої активності Сполука Етамінал-натрію (контроль) Глютамінова кислота (аналог) 2-метилхінолін-4-іл-гідразон α-кетоглутарова кислота (прототип) Дилітієва сіль 2-метилхінолін-4-іл-гідразону α-кетоглутарової кислоти Час медикамен- Деприміруюча тозного сну, хв. активність, % 135±11 100 108±10 80 296±15 220 512±22 380 Примітка: р