Похідні бензамідину, заміщені похідними амінокислот і гідроксикислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування людини

1 Соединение, выбранное из группы, включающей следующие формулы І ГІДРОКСИКИСЛОТ, ,00 ,(1) q CD ю R2 R4 где А обозначает -C(R8)= или -N=, Z и Z2, независимо, обозначают -О-, -N(R13)-, -Sили -ОСН2-, R1 и R4 обозначают каждый, независимо, водород, галоген, ал кил, нитро, -OR13 -C(O)OR13, C(O)N(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)C(O)R13 или N(H)S(O)2R,16 R обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR' C(NH)N(H)C(O)OR' -C(NH)N(H)C(O)R' C(NH)N(H)S(O)2R16 или -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13, R обозначает галоген, алкил, галогеналкил, нитро, амино, уреидо, гуанидино, -OR13 -C(NH)NH2, C(NH)N(H)OR13, -C(O)N(R13)RU, -Ri513 14 13 14 13 14 C(O)N(R )R , -CH(OH)C(O)N(R )R , N(R )R , 51694 13 13 S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), -C(O)OR 10 или каждый R обозначает адамантил (необяза(1,2)-тетрагидропиримидинил (нетельно замещенный алкилом, галогеном, галогеобязательно замещенный алкилом), (1,2)13 13 нал килом, галогеналкокси, -OR , -SR , имидазолил (необязательно замещенный алки13 13 14 13 14 13 C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , -S(O)2OR и лом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно за13 -OP(O)OR )2), мещенный алкилом), 5 6 10 R и R обозначают, независимо, водород, галоили каждый R обозначает адамантилалкил (где 13 14 ген, алкил, галогеналкил, нитро, -N(R )R , адамантильный радикал необязательно замещен 13 13 14 C(O)OR -C(O)N(R )R , алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогенал13 13 13 13 14 iS 13 f4 13 13 14 кокси, -OR , -SR , -C(O)OR , -N(R )R , C(O)N(R )CH2C(O)N(R )R , -N(R )C(O)N(R )R , 13 14 13 13 13 14 I3 I6 C(O)N(R )R , -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)2R или 11 13 13 13 14 каждый R обозначает, независимо, водород, N(R )C(O)N(R )-CH2C(O)N(R )R , ? 9 1 11 12 алкил, циклоалкил или арил, R обозначает -N(R )-(C(R °j(R ))n-R (где п равно 12 13 13 14 10 11 R обозначает -C(O)OR или -C(O)N(R )R , 1-4) или -O-(C(R )(R ))n-R (где п равно 1-6), 13 14 8 каждый R и R , независимо, обозначает водоR обозначает водород, алкил или галоген, 9 род, алкил, арил (необязательно замещенный R обозначает водород, алкил, арил, аралкил, 15 13 1 13 14 15 13 14 галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )R , -R -N(R )R , амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13 или -R15-S(O)2R16, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокаркаждый R10 обозначает, независимо, алкил, алкебонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалнил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циккиламинокарбонилом) или аралкил (необязательлоалкил, циклоалкилалкил, -C(O)OR13, -R1513 15 13 14 15 13 но замещенный галогеном, алкилом, арилом, C(O)OR , -R -C(O)N(R )R , -C(O)-R -N(R )R14, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкила-R15-C(O)R13, -R -C(OJN(R13)N(R13)R14, -R15мино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(Rf4V алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалC(R13)(OR13)C(O)OR14, -Rf5-C(R13)(C(O)OR13)2, киламинокарбонилом или диалкиламинокарбониC(R13)(N(R1S)R14)C(O)OR13, -R15лом), 13 13 14 13 13 13 14 15 C(R )(N R )R )C(O)OR , -C(R )(OR )R , -R N(R13)R14 -R15-N(R13)C(O)OR16, -R1 -N(Ri3)C(O)R14, R15 обозначает неразветвленный или разветвлен15 13 13 ie 15 13 16 15 -R -N(R )C(NR )R , -R -N(R )S(O)2R , -R ный алкилен, и N(RI3)C(O)N(RI3)RU, -R15-N(R13)C(NR^)N(R13)R14, R16 обозначает алкил, арил (необязательно заме13 13 13 13 14 f5 f3 15 R -N(R )C(NR )N(R )N(R )R , -R -N(R )-R щенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR15, -R15-N(R13)S(O)R14, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламиRl5OR^3, -R1 -ON(R13)C(NR13)N(R13)R14 но, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, -R15OS(O)2OR13, -R15-P(OJ(OR1^)R14, -R15-OP(O)(OR13)2, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом -R1 -P(O)(OR13)2, -R1 -SR13, -R15-S-R15-C(O)OR13 или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (не( , R15-S-R1 -N(R13)R14, обязательно замещенный галогеном, алкилом, -R -S-R1513 13 14 13 15 15 C(R )(N(R )R )C(O)OR арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, 13 13 15 1 13 13-R -S-R 15 N R )C(O)OR -R -S-R -N(R )C(O)R , -R -S-Sдиалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, R -C(Rl3)(N(R13)R14)C(O)OR13, -R15карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламиноSC(O)N(Rt3)R14, -R1 -SC(S)N(R13)R14, -R15-S(O)R13, карбонилом), -R1 -S(O)2R16, -R15-S(O)OR13, -R -S(O)2OR13, -R15S(O)2N(R13)R14, -R15-S(O)(NR13)R14 в виде индивидуального стереоизомера или смеси 10 или каждый R обозначает арил (необязательно стереоизомеров, или его фармацевтически призамещенный одним или несколькими заместитеемлемая соль лями, выбранными из группы, включающей алкил, 2 Соединение по п 1, выбранное из соединений галоген, галогеналкил, галогеналкокси, нитро, формулы (I) OR13, -SR13, -N(R13)R14, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)R14, 1 R 13 13 -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), 10 или каждый R обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими за,(1) местителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -OR13, -SR13, -N(R13)R14, -C(O)OR13, C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2), или каждый R10 обозначает гетероциклил (необяв виде индивидуального стереоизомера или смеси зательно замещенный одним или несколькими стереоизомеров, или его фармацевтически призаместителями, выбранными из группы, вклюемлемая соль чающей алкил, галоген, галогеналкил, галогенал3 Соединение по п 2, где 13 13 13 14 кокси, аралкил, -OR , -C(O)OR , -N(R )R , А обозначает-N=, ft 14 13 13 C(O)N(R )R , -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), Z1 и Z2, независимо, обозначают -О-, -S- или • n i ОСН2-, или каждый R обозначает гетероциклилалкил R1 и R4 , независимо, обозначают водород, гало(где гетероциклический радикал необязательно ген или -OR13 замещен одним или несколькими заместителями, R2 обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R16 или выбранными из группы, включающей алкил, гало-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13, 13 ген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -OR , R обозначает уреидо, гуанидино, -N(R )R , -SR13, -C(O)OR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, 15 13 14 R -N(R )R 13 13 N(R )C(O)R K 15 13 -R -C(O)OR , 51694 N(H)C(O)R , (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный ал килом), (1,2)имидазолил (необязательно замещенный ал килом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом), 5 6 R и R , независимо, обозначают водород, галоген, алкил или галогеналкил, 7 9 10 11 12 R обозначает -N(R )-(C(R )(R ))n-R (где п=4), 9 R обозначает водород, алкил, арил или аралкил, 10 15 каждый R , независимо, обозначает алкил, -R 13 13 14 15 13 13 13 14 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )N(R )R , I3 I3 I6 15 15 15 R -N(R )C(NR )R , -R -C(O)OR , -R f3 14 15 13 13 15 C(O)N(R )R , -R -C(R )(C(O)OR )2, -R 13 14 15 13 15 13 16 15 N(R )R , -R -SR , R OR , -R -S(O)2R , -R 13 OP(O)(OR )2 или каждый R обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -OR13, -N(R13)R14 -C(O)OR13 13 14 13 i6 C(O)N(R )R , -SR , -S(O)2OR и -OP(O)(OR13)2), или каждый R10 обозначает гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -OR13, C(O)OR13 -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -S(R13), S(O) 2 OR ie и -OP(O)(OR13)2), каждый R11, независимо, обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), R15 обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и 16 R обозначает алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) 4 Соединение по п 3, где Z1 и Z2, каждый, обозначает -О-, R1 обозначает водород или -OR13, R2 обозначает -C(NH)NH2, R3 обозначает (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный метилом), (1,2)имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно за мещенный метилом), 4 R обозначает водород, 5 6 R и R , каждый, обозначает галоген, 7 9 10 11 12 R обозначает -N(R )-(C(R )(R ))n-R (где п=1), 9 R обозначает водород, алкил, арил или аралкил, 10 15 i3 13 14 R обозначает алкил, -R -N(R )CfO)N(R )R , 15 13 13 13 14 15 13 I3 16 R -N(R )C(NR )N(R )R , -R -N(R )C(NR )R , 15 15 13 14 15 R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )R -R 13 13 15 13 14 15 13 C(R )(C(O)OR )2, -R -N(R )R , -R -SR , l5 3 15 16 15 13 R OR^ , -R -S(O)2R , -R -OP(O)(OR )2, 10 или R обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, 13 галогеналкил, гидрокси или -OP(O)(OR )2), 10 или R обозначает имидазолилалкил или индолилалкил, 11 R обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород или алкил, R1 обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и R16 обозначает алкил или арил 5 Соединение по п 4, где R1 обозначает-OR13, R3 обозначает (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный метилом), R5 и R6 оба обозначают фтор, R9 обозначает водород или алкил, R10 обозначает алкил, -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, R15-N(R13)C(NR13)R16 или -R1513 t3 13 14 N(R )C(NR )N(R )R , R 1 обозначает водород или алкил, и R12 обозначает -C(O)OR13 6 Соединение по п 5, выбранное из группы, включающей 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(1-карбокси-5гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1 метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонилэтил)амино)-6-(3-(1метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 -карбокси-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 карбоксиэтил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(1-карбокси-5аминопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(1-карбокси-5гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазол2-ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(Ы-(1 -карбокси-5-(1\1-(1 51694 иминоэтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин и 4-гидрокси-3-[(4-(1Ч-(1 -карбокси-5-(1Ч-(1 иминоэтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1метил)имидазол-2-ил)фенокси-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин 7 Соединение по п 3, где А обозначает -N=, 1 2 Z и Z , независимо, обозначают -О-, -S- или ОСН2-, 1 4 R и R , независимо, обозначают водород, галоген 13 или -OR , 2 16 R обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R или 13 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R , R обозначает уреидо, гуанидино, -N(R )R , 13 N(H)C(O)R , (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный ал килом), (1,2)имидазолил (необязательно замещенный ал килом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом), R5 и R6, независимо, обозначают водород, галоген, алкил или галогеналкил, R7 обозначает -O-(C(R10)(R11))n-R12 (где п=1-6), каждый R10, независимо, обозначает алкил, -R15N(R13)C(O)N(R13)R14 -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, R -N(Rl3)C(NR13)R16, -R15-C(O)OR13, -R151S 14 15 13 13 C(O)N(R )R , -R -CfR )(C(O)OR )2, -R15N(R13)R14, -R15-SR13, -R1^OR13, -R15-S(O)2R16, -R15OP(O)(OR13)2 или каждый R10 обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -OR13, -N(R13)R14 -C(O)OR13 13 14 13 16 C(O)N(R )R , -SR , -S(O)2OR и -OP(O)(OR13)2), или каждый R10 обозначает гетероциклилалкил (где гетероциклический радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -OR13, 13 13 14 13 14 13 C(O)OR -N(R )R , -C(O)N(R )R , -SR , S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2), каждый R11, независимо, обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), R15 обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и R16 обозначает алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом 8 или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) 8 Соединение по п 7, где 1 2 Z и Z , каждый, обозначает -О-, 1 13 R обозначает водород или -OR , 2 R обозначает -C(NH)NH2, 3 R обозначает (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный метилом), (1,2)имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный метилом), 4 R обозначает водород, R5 и R6, каждый, обозначает галоген, R7 обозначает -O-(C(R10)(R11))n-R12 (где п=1-6), R10 обозначает алкил, -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -R15-N(R13)c(NR13)R16, -R15-C(O)OR13, -R15-C(O)N(R13)R1 , -R1513 13 15 13 14 15 C(R ) C(O)OR )2, -R -N(R )R , -R -SR13, t5 3 15 16 15 13 R OR^ , -R -S(O)2R , -R -OP(O)(OR )2 или R10 обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галогеналкил, гидрокси или -OP(O)(OR1 )2), или R10 обозначает имидазолилалкил или индолилалкил, R11 обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород или алкил, R1 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена, и R16 обозначает алкил или арил 9 Соединение по п 8, где R1 обозначает-OR13, R3 обозначает (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный метилом), R5 и R6 оба обозначают фтор, R9 обозначает водород или алкил, R10 обозначает алкил, -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, R15-N(R13)C(NR13)R16 или -R1513 f3 13 14 N(R )C(NR )N(R )R , R 1 обозначает водород или алкил, и 12 13 R обозначает -C(O)OR 10 Соединение по п 9, выбранное из группы, включающей 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3метилбутокси)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин и 4-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-6-(3(1-метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин 11 Фармацевтическая композиция, используемая при лечении человека, имеющего болезненное состояние, характеризующееся тромботической активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих формул 51694 10 2 1 R обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR C(NH)N(H)C(O)OR' -C(NH)N(H)C(O)R' 16 13 C(NH)N(H)S(O)2R или -C(NH)N(H)C(O)N(H)R , R обозначает галоген, алкил, галогеналкил, нит13 ро, амино, уреидо, гуанидино, -OR -C(NH)NH2 13 13 U C(NH)N(H)OR , -C(O)N(R )R , -R 13 14 13 14 13 14 C O)N(R )R , -CH(OH)C(O)N(R )R , -N(R )R , 13 14 13 15 15 R -N(R )R -C(O)OR , -R -C(O)OR , 13 1 N(R )C(O)R , (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом), 5 6 R и R обозначают, независимо, водород, гало13 14 ген, алкил, галогеналкил, нитро, -N(R )R , 13 13 14 C(O)OR -C(O)N(R )R , iS 13 f4 13 13 14 C(O)N(R )CH2C(O)N(R )R , -N(R )C(O)N(R )R , -N(R13)C(O)R14, -N(R13)S(O)2R16 или N(R13)C(O)N(R13)-CH2C(O)N(R13)R14, R? обозначает -N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12 (где п равно 1-4) или -O-(C(R10)(R11))n-R (где п равно 1-6), R8 обозначает водород, алкил или галоген, R9 обозначает водород, алкил, арил, аралкил, R15-C(O)OR13, -R1 -C(O)N(R13)R14, -R15-N(R13)R14, R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13 или -R15-S(O)2R16, каждый R10 обозначает, независимо, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -C(O)OR13, -R C(O)OR13, -R15-C(O)N(R13)R14, -C(O)-R15-N(R13)R14, -R15-C(O)R13, -R -C(OJN(R13)N(R13)R14, -R1513 13 15 13 f4 C(R )(OR )-R -N(R )(R V ,00 C(R13)(OR13)C(O)OR14, -Rt5-C(R13)(C(O)OR13)2, C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13, -R1513 13 14 13 13 13 14 C(R )(N R )R )C(O)OR , -C(R )(OR )R , -R15N(R13)R14 -R15-N(R13)C(O)OR16, -R1 -N(R13)C(O)R14, -R15-N(R13)C(NR13)R16, -R15-N(R13)S(O)2R16, -R15N(RI3)C(O)N(RI3)RU, -R15-N(R13)C(NR^)N(R13)R14, R -N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14, -R -N(Rf3)-R15C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR1S, -R15-N(R13)S(O)R14, Rt5OR^3, -R1 -ON(R13)C(NR13)N(R13)R14 -R1514 15 OS(O)2OR13, -F " R , -R -OP(O)(OR13)2, 1 13 -R >P(Q)(OR j2, -R1?-SR13, -R15-S-R15-C(O)OR13, C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13 -R15-S-R1513 13 15 1 13 13 N R )C(O)OR -R -S-R -N(R )C(O)R -R15-S-SR -C(Rl3))(N(R(13)R14) ( ) , 13, ( ) )C(O)OR -R15t3 14 15 13 14 15 13 SC(O)N(R )R , -R -SC(S)N(R )R , -R -S(O)R , 1 16 15 13 13 15 -R -S(O)2R , -R -S(O)OR , -R -S(O)2OR , -R S(O)2N(R13)R14, -R15-S(O)(NR13)R14 или каждый R10 обозначает арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, где А обозначает -C(R )= или -N=, Z1 и Z2, независимо, обозначают -O-, -N(R13)-, -Sили -OCH2-, R1 и R4 обозначают каждый, независимо, водород, галоген, ал кил, нитро -OR13 -C(O)OR13, 13 14 13 U 13 C(O)N(R )R , -N(R )R , -N(R )C(O)R13 или N(H)S(O)2R16, галоген, галогеналкил, галогеналкокси,, нитро, р, 13 OR13, -SR13, -N(R13)R14, -C(O)OR13, -C(O)N(R13))R14, 13 13 -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), или каждый R10 обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -OR13, -SR13, -N(R13)R14, -C(O)OR13, C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2), или каждый R10 обозначает гетероциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -OR13, -C(O)OR13, -N(R13)R14, 11 51694 13 14 13 13 C(O)N(R )R , -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), 10 или каждый R обозначает гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, 13 галогеналкил, гал о ген ал кокс и, аралкил, -OR , 13 13 13 14 13 14 SR , -C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , 13 13 S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), 10 или каждый R обозначает адамантил (необязательно замещенный алкилом, галогеном, галоге13 13 нал килом, галогеналкокси, -OR , -SR , 13 13 14 13 14 13 C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , -S(O)2OR и 13 -OP(O)(OR )2), 10 или каждый R обозначает адамантилалкил (где адамантильный радикал необязательно замещен алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогенал13 13 13 13 14 кокси, -OR , -SR , -C(O)OR , -N(R )R , 13 14 13 13 C(O)N(R )R , -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), каждый R11 обозначает, независимо, водород, алкил, циклоалкил или арил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), R15 обозначает неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, и R16 обозначает алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя 12 Способ лечения человека, имеющего болезненное состояние, характеризующееся тромботической активностью, заключающийся во введении человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих формул 12 ,(1) ,00 (VII) где А обозначает -C(R )= или -N=, Z1 и Z2, независимо, обозначают -O-, -N(R13)-, -Sили -OCH2-, R1 и R4 обозначают каждый, независимо, водород, галоген, алкил, нитро -OR13 -C(O)OR13, 13 14 13 U 13 C(O)N(R )R , -N(R )R , -N(R )C(O)R13 или N(H)S(O)2R16, 51694 14 13 2 1 13 13 13 14 13 R обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR циано, нитро, -OR , -SR , -N(R )R , -C(O)OR , 13 14 13 13 C(O)N(R )R , -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), C(NH)N(H)C(O)OR' -C(NH)N(H)C(O)R' 10 16 13 или каждый R обозначает гетероциклил (необяC(NH)N(H)S(O)2R или -C(NH)N(H)C(O)N(H)R , зательно замещенный одним или несколькими R обозначает галоген, алкил, галогеналкил, нит13 заместителями, выбранными из группы, вклюро, амино, уреидо, гуанидино, -OR -C(NH)NH2 13 13 U чающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналC(NH)N(H)OR , -C(O)N(R )R , -R 13 13 13 14 13 14 13 14 13 14 кокси, аралкил, -OR , -C(O)OR , -N(R )R , C O)N(R )R , -CH(OH)C(O)N(R )R , -N(R )R , ft 14 13 13 13 14 13 15 15 C(O)N(R )R , -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), R -N(R )R -C(O)OR , -R -C(O)OR , 13 1 • n i N(R )C(O)R , (1,2)-тетрагидропиримидинил (неили каждый R обозначает гетероциклилалкил обязательно замещенный алкилом), (1,2)(где гетероциклический радикал необязательно имидазолил (необязательно замещенный алкизамещен одним или несколькими заместителями, лом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно завыбранными из группы, включающей алкил, галомещенный алкилом), 13 5 6 ген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -OR , R и R обозначают, независимо, водород, гало13 13 13 14 13 14 13 14 -SR , -C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , ген, алкил, галогеналкил, нитро, -N(R )R , 13 13 13 13 14 S(O)2OR и -OP(O)OR )2), C(O)OR -C(O)N(R )R , 10 iS 13 f4 13 13 14 или каждый R обозначает адамантил (необязаC(O)N(R )CH2C(O)N(R )R , -N(R )C(O)N(R )R , тельно замещенный алкилом, галогеном, галоге-N(R13)C(O)R14, -N(R13)S(O)2R16 или нал килом, галогеналкокси, -OR13, -SR13, N(R13)C(O)N(R13)-CH2C(O)N(R13)R14, ? 9 10 11 12 C(O)OR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и R обозначает -N(R )-(C(R )(R ))n-R (где п равно -OP(O)(OR13)2), 1-4) или -O-(C(R10)(R11))n-R (где п равно 1-6), 8 или каждый R10 обозначает адамантилалкил (где R обозначает водород, алкил или галоген, адамантильный радикал необязательно замещен R9 обозначает водород, алкил, арил, аралкил, алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогенал-R15-C(O)OR13, -R -C(O)N(R13)R14, -R15-N(R13)R14, 15 13 14 13 15 16 кокси, -OR13, -SR13, -C(O)OR13, -N(R13)R14, R -CH(N(R )R )C(O)OR или -R -S(O)2R , 10 C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и -OP(O)OR13)2), каждый R обозначает, независимо, алкил, алкекаждый R11 обозначает, независимо, водород, нил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, цик13 алкил, циклоалкил или арил, лоалкил, циклоалкилалкил, -C(O)OR , -R R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, C(O)OR13, -R15-C(O)N(R13)R14, -C(O)-R15-N(R13)R14, 15 13 13 13 14 15 каждый R13 и R14, независимо, обозначает водо-R -C(O)R , -R -C(OJN(R )N(R )R , -R род, алкил, арил (необязательно замещенный C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(Rf4V галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, 13 13 14 t5 13 13 C(R )(OR )C(O)OR , -R -C(R )(C(O)OR )2, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, C(R13)(N(R1S)R14)C(O)OR13, -R15циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокар13 13 14 13 13 13 14 C(R )(N R )R )C(O)OR , -C(R )(OR )R , -R15бонилом, моноалкиламинокарбонилом или диал13 14 15 13 16 1 13 14 N(R )R -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , киламинокарбонилом) или аралкил (необязатель-R15-N(R13)C(NR13)R16, -R15-N(R13)S(O)2R16, -R15но замещенный галогеном, алкилом, арилом, I3 I3 U 15 13 13 14 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR^)N(R )R , гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкилаR -N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14, -R -N(Rf3)-R15мино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, 13 13 14 13 15 13 14 C(R )(N(R )R )C(O)OR , -R -N(R )S(O)R , алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалRt5OR^3, -R1 -ON(R13)C(NR13)N(R13)R14 киламинокарбонилом или диалкиламинокарбони-R1514 15 OS(O)2OR13, -F " лом), R , -R -OP(O)(OR13)2, 1 13 -R -P(O)(OR ), , -R1?-SR13, -R15-S-R15-C(O)OR13, R15 обозначает неразветвленную или разветвлен( ) ( ) 2 2 14 15 15 15 1 13 3 ную алкиленовую цепь, и -R -S-R R -S-R -N(R )R 1 3 1 3 1 C(R13)(N(R13)R414)C(O)OR13 -R15-S-R15R16 обозначает алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, N R13)C(O)OR13 -R15-S-R1 -N(R13)C(O)R13 -R15-S-Sаралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламиR -C(Rl3)(N(R13)R14))C(O)OR13, ) ( ( ) ( ) , -R15t3 14 15 13 14 15 13 но, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, SC(O)N(R )R , -R -SC(S)N(R )R , -R -S(O)R , 1 16 15 13 13 аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом -R -S(O)2R , -R -S(O)OR , -R -S(O)2OR , -R15или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (неS(O)2N(R13)R14, -R15-S(O)(NR13)R14 обязательно замещенный галогеном, алкилом, или каждый R10 обозначает арил (необязательно арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, замещенный одним или несколькими заместитедиалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, лями, выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, галоген, галогеналкил, галогеналкокси,, нитро, р, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламино13 13 13 14 13 13 14 13 OR , -SR , -N(R )R , -C(O)OR , -C(O)N(R ))R , карбонилом), 13 13 -S(O)2OR и -OP(O)(OR )2), 10 в виде индивидуального стереоизомера или их или каждый R обозначает аралкил (необязасмеси, или его фармацевтически приемлемой сотельно замещенный одним или несколькими зали местителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, Настоящее изобретение относится к моноциклическим N-гетероциклическим соединениям, ко торые замещены производными аминокислот или гидроксикислот, и их фармацевтически приемле 16 15 51694 мым солям, которые ингибируют фермент, фактор нексином Тромбин осуществляет свои многочисХа и, вследствие этого, могут использоваться в ленные функции клеточной активации через уникачестве антикоагулянтов Оно относится также к кальный представляющий собой "связанный лифармацевтическим композициям, содержащим ганд" рецептор тромбина (Cell (1991), Vol 64, эти производные или их фармацевтически приемр 1057), которому требуется тот же самый анионлемые соли, и способам их применения ный сайт связывания и активный сайт, который используется в связывании и расщеплении фибФактор Ха представляет собой член класса риногена, и путем связывания тромбомодулина и ферментов, являющихся трипсин-подобными сеактивации протеина С Таким образом, разнообриновыми протеазами Связывание 1 1 факторов разная группа in vivo молекулярных мишеней конХа и Va с ионами кальция и фосфолипидом дает курирует за связывание тромбина, и последующие протромбиназный комплекс, который преобразует протеолитические события будут иметь очень протромбин в тромбин Тромбин, в свою очередь, различные физиологические последствия в завипреобразует фибриноген в фибрин, который посимости от того, какой клеточный тип и какой релимеризуется с образованием нерастворимого цептор, модулятор, субстрат или ингибитор свяфибрина зывает тромбин В этом каскаде свертывания протромбиназный комплекс является точкой конвергенции внутренних (поверхностно активируемых) и внешних (повреждение сосуда-тканевый фактор) путей (Biochemistry (1991), Vol ЗО, р 10363 и Cell (1988), Vol 53, рр 505-518) Модель каскада свертывания была усовершенствована далее открытием способа действия ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol 29, рр 159-161) TFPI представляет собой циркулирующий в кровотоке мультидоменный ингибитор сериновых протеаз с тремя доменами типа Кунитца, который конкурирует с фактором Va за свободный фактор Ха После образования бинарный комплекс фактора Ха и TFPI становится сильнодействующим ингибитором комплекса фактора Vila и тканевого фактора Фактор Ха может активироваться двумя различными комплексами, комплексом тканевый фактор-Vila на пути "выброса Ха" и комплексом фактор IXa-Vlla (TEN-аза) на пути "задержанного Ха" в каскаде свертывания После повреждения сосуда путь "выброса Ха" активируется через тканевый фактор ЛТ) Положительная регуляция каскада свертывания происходит через увеличенное образование фактора Ха по пути "задержанного Ха" Отрицательная регуляция каскада свертывания происходит с образованием комплекса фактор ХаTFPI, который не только удаляет фактор Ха, но и ингибирует последующее образование фактора через путь "выброса Ха" Таким образом, каскад свертывания в природе регулируется фактором Ха Основное преимущество ингибирования фактора Ха через тромбин для предотвращения свертывания заключается в центральной роли фактора Ха против многочисленных функций тромбина Тромбин не только катализирует преобразование фибриногена в фибрин, фактора VIII в Villa, фактора V в Va и фактора XI в Xla, но также активирует тромбоциты, представляет собой моноцитарный хемотактический фактор и митоген для лимфоцитов и клеток гладких мышц Тромбин активирует протеин С, антикоагулянтный инактиватор in vivo факторов Va и Villa при связывании с тромбомодулином В кровотоке тромбин легко инактивируется антитромбином III (ATIII) и кофактором гепарина II (HCII) в реакции, которая катализируется гепарином или другими протеогликанассоциированными глюкозаминогликанами, тогда как тромбин в тканях инактивируется протеазой, Опубликованные данные с белками антистазином и тонким антикоагулянтным пептидом (ТАР) показывают, что ингибиторы фактора Ха являются эффективными антикоагулянтами (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol 67, рр 371-376, и Science (1990), Vol 248, рр 593-596) Активный сайт фактора Ха может быть блокирован либо ингибитором на основе механизма, либо прочно связывающим ингибитором (прочно связывающий ингибитор отличается от ингибитора на основе механизма отсутствием ковалентной связи между ферментом и ингибитором) Известны два типа ингибиторов на основе механизма, обратимые и необратимые, которые отличаются легкостью гидролиза связи фермент-ингибитор (Thrombosis Res (1992), Vol 67, рр 221-231, и Trends Pharmacol Sci (1987), Vol 8, рр 303-307) Ряд гуанидиносоединений являются примерами прочно связывающих ингибиторов (Thrombosis Res (1980), Vol 19, рр339-349) Было также показано, что производные арилсульфонил-аргинин-пиперидинкарбоновой кислоты являются прочно связывающими ингибиторами тромбина (Biochem (1984), Vol 23, рр 85-90), так же как и ряд ариламидин-содержащих соединений, в том числе 3-амидинофениларильные производные (Thrombosis Res (1983), Vol 29, рр 635642) и бис(амидино)бензилциклокетоны (Thrombosis Res (1980), Vol 17, рр 545-548) Однако, эти соединения обнаруживают слабую селективность в отношении фактора Ха В опубликованной европейской заявке на патент 0 540 051 (Nagahara et al) описаны ароматические производные амидина, которые, как утверждается, способны проявлять сильное антикоагулянтное действие через обратимое ингибирование фактора Ха Синтез а,а'-бис (амидинобензилиден) циклоалканонов и а,а'бис(амидинобензил)циклоал канонов описан в Pharmazie (1977), Vol 32 №3, рр 141-145 Описано, что эти соединения являются ингибиторами сериновых протеаз Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фактор Ха человека и, следовательно, могут использоваться в качестве фармакологических средств для лечения патологических состояний, характеризующихся 18 17 51694 13 13 14 13 15 тромботическои активностью C(R )(N(R )R )C(O)OR , -R 13 13 14 13 13 13 14 15 В соответствии с этим, в одном аспекте данC(R )(N R )R )C(O)OR , -C(R )(OR )R , -R 13 14 15 13 16 1 13 14 ное изобретение относится к соединениям, выN(R )R -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , 15 13 13 16 15 13 16 15 бранным из группы, состоящей из следующих -R -N(R )C(NR )R , -R -N(R )S(O)2R , -R 13 13 14 15 13 13 13 14 формул N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )N(R )R , l3 13 13 l3 14 1 1 15 R -N(R )C(NR )N(R )N(R )R , -R -N(R >R 13 13 14 13 15 13 14 C(R )(N(R )R )C(O)OR , -R -N(R )S(O)R , t5 3 1 13 13 13 14 15 R OR^ , -R -ON(R )C(NR )N(R )R , -R 1513 1 13 14 OS(O)2OR , -R -P(O) (OR )R , -R 13 15 13 13 15 OP(O)(OR )2, -R -P(O)(OR )2, -R-SR , -R -S15 13 15 15 13 14 15 15 R -C(O)OR , -R -S-R -N(R )R , -R -S-R 13 13 14 13 15 15 C(R )(N(R )R )C(O)OR -R -S-R 13 13 15 1 13 13 15 N R )C(O)OR -R -S-R -N(R )C(O)R , -R -S-Sl3 13 14 13 15 R -C(R )(N(R )R )C(O)OR , -R t3 14 15 13 14 15 13 SC(O)N(R )R , -R -SC(S)N(R )R , -R -S(O)R , 1 16 15 13 13 15 -R -S(O)2R , -R -S(O)OR , -R -S(O)2OR , -R 13 14 15 13 14 S(O)2N(R )R , -R -S(O)(NR )R , или каждый R10 обозначает арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, нитро, -OR13, SR13, -N(R13)R14, -C(O)OR13, C(O)N(R13)R14-S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2) или каждый R1 обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, где А обозначает -C(R )= или -N=, циано, нитро, -OR13, -SR13, -N(R13)R14, -C(O)OR13, 2 13 Z и Z , независимо, обозначают-О-, -N(R )-, C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2, S- или -ОСН2или каждый R1 обозначает гетероциклил (неR1 и R4 обозначают каждый, независимо, вообязательно замещенный одним или несколькими дород, галоген, алкил, нитро, -OR13, -C(O)OR13, заместителями, выбранными из группы, вклюC(O)N(R13)R14, -N(R13)R14, N(R13)C(O)R^3 или 16 чающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналN(H)S(O)2R , кокси, аралкил, -OR13, -C(O)OR13, -N(R13)R14, 2 13 R обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR ,C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2), C(NH)N(H)C(O)OR16, -C(NH)N(H)C(O)R13, или каадый R обозначает гетероциклилалC(NH)N(H)S(O)2R16 или -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13, кил (где радикал гетероциклил необязательно R3 обозначает галоген, алкил, галогеналкил, замещен одним или несколькими заместителями, нитро, амино, уреидо, гуанидино -OR13, выбранными из группы, включающей алкил, галоC(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR13,-C(O)N(Rf3)R14 -R1513 14 13 14 13 14 ген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -OR13, C O)N(R )R , -CH(OH)C(O)N(R )R , -N(R )R , 13 14 13 15 13 -SR13, -C(O)OR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, R -N(R )R -C(O)OR , -R -C(O)OR , S(O)2OR13 H-OP(O)(OR 1 3 ) 2 ), N(R13)C(O)R1 , (1,2)-тетрагидропиримидинил (неили каждый R10 обозначает адамантил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)обязательно замещенный алкилом, галогеном, имидазолил (необязательно замещенный алки13 13 галогеналкилом галогеналкокси, -OR , -SR лом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно за13 13 14 13 14 C(O)OR , -N(R )R , -C(O)N(R )R , -S(O)2OR13 и мещенный алкилом), -OP(O)(OR13)2), R5 и R6 обозначают, независимо, водород гаили каждый R обозначает адамантилалкил логен, алкил, галогеналкил, нитро, -N(R 13 )R 4 , (где радикал адамантил необязательно замещен C(O)OR13-C(O)N(R13)R14, алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналC(O)N(R1S)CH2C(O)N(R13)R14, -N(R13)C(O)N(R13)R14, 13 14 13 16 кокси, -OR13, -SR13, -C(O)OR13, -N(R13)R14, -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)2R или C(O)N(R13)R14, -S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2), N(R13)C(O)N(R13)CH2C(O)N(R^3)R14, каждый R11 обозначает, независимо, водород, R7 обозначает -N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12 (где n 10 11 алкил циклоалкил или арил, равно 1-4) или -O-(C(R )(R ))n-R (где п равно 1Rh обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, 8 каждый R13 и R14, независимо, обозначает воR обозначает водород, алкил или галоген, дород, алкил, арил (необязательно замещенный R9 обозначает водород, алкил, арил, аралкил, 15 13 15 13 14 l3 14 галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, -R -C(O)OR , -R -C(O)N R )R , -R -N(R )R , амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13 или -R15-S(O)2R16, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокаркаждый R10 обозначает, независимо, алкил, бонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалалкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, киламинокарбонилом) или аралкил (необязательциклоалкил, циклоалкилалкил, -C(O)OR13, -R15но замещенный галогеном, алкилом, арилом, C(O)OR13, -R15-C(O)N(R13)R14, -C(O)-R15-N(R13)R14, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкила15 13 13 13 14 15 -R -C(O)R , -R -C(OJN(R )N(R )R , -R мино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(Rf4V алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноал13 13 14 f5 13 13 C(R )(OR )C(O)OR , -R -C(R )(C(O)OR )2, 20 19 51694 киламинокарбонилом или диалкиламинокарбониенил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и лом), тп 15 R обозначает неразветвленный или раз"Алкинил" относится к одновалентному или ветвленный алкилен, двухвалентному радикалу с прямой или разветв16 ленной цепью, состоящей только из атомов углеR обозначает алкил, арил (необязательно рода и водорода, содержащему, по меньшей мезамещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокре, одну тройную связь и имеющему 1-6 атомов си, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиуглерода, такому, как например, этинил, проп-1ламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбониинил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т п лом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламино"Алкокси" относится к радикалу формулы карбонилом) или аралкил (необязательно замеORa, где Ra обозначает алкил, определенный выщенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, ше, такому, как например, метокси, н-пропокси, 1алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, монометилэтокси (изо-пропокси), н-бутокси, н-пентокси, алкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикар1,1-диметилэтокси (трет-бутокси) и т п бонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокар"Алкилен" относится к одновалентному или бонилом или диалкиламинокарбонилом), в виде двухвалентному радикалу с прямой или разветвиндивидуального стереоизомера или смеси стеленной цепью, состоящей только из атомов углереоизомеров, или их фармацевтически приемлерода и водорода, не содержащему двойных свямым солям зей и имеющему 1-6 атомов углерода, такому, как например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и В другом аспекте данное изобретение отнотп сится к композиции, которая может использоваться для лечения человека, имеющего болезненное "Арил" подразумевает радикал фенил или состояние, характеризующееся тромботической нафти л активностью, причем такая композиция содержит "Аралкил" подразумевает радикал формулы терапевтически эффективное количество соедиRaRb, где Ra обозначает алкил, определенный вынения по данному изобретению, описанного выше, ше, и Rb обозначает арил, определенный выше, или его фармацевтически приемлемой соли и например, бензил фармацевтически приемлемый наполнитель "Арилокси" подразумевает радикал формулы ORb, где Rb обозначает арил, определенный выВ другом аспекте данное изобретение отноше, например, фенокси и нафтокси сится к способу лечения человека, имеющего болезненное состояние, характеризующееся тром"Аралкокси" подразумевает радикал формулы ботической активностью, причем этот способ -ORC, где Rc обозначает аралкил, определенный заключается во введении человеку, нуждающемувыше, например, бензилокси и т п ся в этом, терапевтически эффективного количе"Алкоксиалкил" подразумевает радикал форства соединения по данному изобретению, опимулы -RaORa, где Ra обозначает независимо алсанного выше кильный радикал, определенный выше, например, метоксиэтил, этоксиметил, пропоксиметил, проВ другом аспекте данное изобретение отнопоксиэтил и т п сится к способу лечения человека, имеющего болезненное состояние, облегчаемое ингибировани"Алкоксиалкенил" подразумевает радикал ем фактора Ха, причем этот способ заключается формулы -RdORa, где Ra обозначает алкил, опрево введении человеку, нуждающемуся в этом, теделенный выше, и Rd обозначает алкенил, опрерапевтически эффективного количества соединеделенный выше, например, метоксиэтенил, мения по данному изобретению, описанного выше токсипроп-1-енил, этоксибут-1-енил, В другом аспекте данное изобретение отнопропоксипент-1-енил, этоксипент-1,4-диенил и т п сится к способу ингибирования фактора Ха чело"Алкоксиалкинил" подразумевает радикал века in vitro или in vivo путем введения соединения формулы -ReORa, где Ra обозначает алкил, опрепо данному изобретению деленный выше, и Re обозначает алкинил, определенный выше, например, этоксиэтинил, метокПодробное описание изобретения сипроп-1-инил, пропоксибут-1-инил, этоксипент-1Определения инил, метоксипент-3-инил и т п В данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, если нет иных указаний, следующие "Алкоксикарбонилалкенил" подразумевает ратермины имеют указанное ниже значение дикал формулы -RdC(O)Ra, где Ra обозначает алкил, определенный выше, и Rd обозначает алке"Алкил" относится к одновалентному или нил, определенный выше, например, двухвалентному радикалу с прямой или разветвэтоксикарбоксиэтенил, З-метоксикарбонилпроп-1ленной цепью, состоящей только из атомов углеенил, 4-трет-бутоксикарбонилбут-1-енил, 5рода и водорода, не содержащему двойных свяэтоксикарбонилпент-1-енил, 5-трет-бузей и имеющему 1-6 атомов углерода, такому как, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил токси карбон ил пента-1,4-диенил и т п (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил "Алкоксикарбонилалкинил" подразумевает ра(трет-бутил) и т п дикал формулы -ReC(O)Ra, где Ra обозначает алкил, определенный выше, и Re обозначает алки"Алкенил" относится к одновалентному или нил, определенный выше, например, 3двухвалентному радикалу с прямой или разветвметоксикарбонилпроп-1-инил, 4-третленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащему, по меньшей мебутоксикарбонилбут-1 -инил, 5ре, одну двойную связь и имеющему 1-6 атомов этоксикарбонилпент-1-инил, 5-третуглерода, такому как, например, этенил, проп-1бутоксикарбонилпент-3-инил и т п 22 21 51694 "Арилоксикарбонилалкинил" подразумевает одним или несколькими радикалами галогена, радикал формулы -RdC(O)ORb, где Rb обозначает например, бромэтенил, З-фторпроп-1-енил, бромарильный радикал, определенный выше, и Rd бут-1 -енил, хлорпент-1 -енил, бромпента-1,4обозначает алкенильный радикал, определенный диенил и т п выше, например, феноксикарбоксиэтенил, фенок"Галогеналкинил" подразумевает алкинильный сикарбонилпроп-1-енил, 4-феноксикарбонилбут-1радикал, определенный выше, который замещен енил, 5-нафтоксикарбонил-пент-1-енил, 5одним или несколькими радикалами галогена, феноксикарбонилпента-1,4-диенил и т п например, бромэтинил, З-фторпроп-1-енил, бромбут-1 -енил, хлорпент-1 -енил, бромпента-1,4"Арилоксикарбонилалкинил" подразумевает диенил и т п радикал формулы -ReC(O)ORb, где Rb обозначает арильный радикал, определенный выше, и Re "Галогеналкоксиалкил" подразумевает радиобозначает алкинильный радикал, определенный кал формулы -RaORa, где каждый Ra независимо выше, например, З-феноксикарбонилпроп-1-инил, обозначает алкильный радикал, определенный 4-феноксикарбонилбут-1 -инил, 5выше, который замещен одним или несколькими радикалами галогена на радикале алкокси, нафеноксикарбонилпент-1-инил, 5пример, бромметоксиэтил, хлорэтоксиметил, 3феноксикарбонилпент-3-инил и т п трифторпропоксиметил, бромпропоксиэтил и т п "Амидино" подразумевает радикал -C(NH)NH2 "Галогеналкоксиалкенил" подразумевает радикал формулы -RdORa, где каждый Ra независи"Карбоксиалкенил" подразумевает алкенильмо обозначает алкильный радикал, определенный ный радикал, определенный выше, который завыше, и Rd обозначает алкенил, определенный мещен радикалом карбокси, например, 3выше, который замещен одним или несколькими карбоксипроп-1 -енил, 4-карбоксибут-1 -енил, 4радикалами галогена, например, бромметоксиэтекарбоксипент-1-енил, 5-карбоксипента-1,4-диенил нил, хлорметоксипроп-1-енил, хлорэтоксибут-1ит п енил, З-трифторпропокси-пент-1-енил, хлорэток"Карбоксиалкинил" подразумевает алкинильсипента-1,4-диенил и т п ный радикал, определенный выше, который замещен радикалом карбокси, например, 3"Галогеналкоксиалкинил" подразумевает ракарбсксипроп-і-инил, 4-карбоксибут-і-инил, 5дикал формулы -ReORa, где каждый Ra независикарбоксипент-1-инил, 5-карбоксипент-З-инил и т п мо обозначает алкильный радикал, определенный выше, и Re обозначает алкинил, определенный "Циклоалкил" подразумевает стабильный 3-7выше, который замещен одним или несколькими членный моноциклический циклический радикал, радикалами галогена, например, бромметоксиэтикоторый является насыщенным и который состоит нил, хлорметоксипроп-1-инил, 3только из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогектрифторпропоксибут-1-инил, бромэтокси-пент-1сил и т п инил, хлорметоксипент-3-инил и т п "Диалкиламино" подразумевает радикал фор"Гидроксиалкенил" подразумевает алкенильмулы -NRaRa, где каждый Ra, независимо, обознаный радикал, определенный выше, который зачает алкильный радикал, определенный выше, мещен радикалом гидрокси, например, 3например, диметиламино, метилэтиламино, дигидроксипроп-1 -енил, 4-гидроксибут-1 -енил, 4этиламино, дипропиламино, этилпропиламино и гидроксипент-1-енил, 5-гидроксипента-1,4-диенил тп итп "Диалкиламинокарбонил" подразумевает ра"Гидроксиалкинил" подразумевает алкинильдикал формулы -C(O)NRaRa,rfle каждый Ra незаный радикал, определенный выше, который зависимо обозначает алкильный радикал, опредемещен радикалом гидрокси, например, 3ленный выше, например, диметиламинокарбонил, гидроксипроп-1-инил, 4-гидроксибут-1-инил, 5метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, гидроксипент-1-инил, 5-гидроксипент-З-инил и т п дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбо"Галогеналкоксикарбонилалкил" подразумеванил и т п ет радикал формулы -RaC(O)ORa, где каждый Ra независимо обозначает алкильный радикал, оп"Галоген" подразумевает бром, хлор или ределенный выше, где концевой алкильный радифтор кал замещен одним или несколькими радикалами "Галогеналкил" подразумевает алкильный рагалогена, например, бромэтоксикарбонилэтил, 3дикал, определенный выше, который замещен хлорпропоксикарбонилэ-тил, 4одним или несколькими радикалами галогена, определенного выше, например, трифторметил, бромбутоксикарбонилэтил и т п дифторметил, трихлорметил, 2-трифторэтил, 1"Галогеналкоксикарбонилалкенил" подразумефторметил-2-фторэтил, З-бром-2-фторпропил, 1вает радикал формулы -RdC(O)ORa, где Ra незабромметил-2-бромэтил и т п висимо обозначает алкильный радикал , определенный выше, который замещен одним или "Галогеналкокси" подразумевает радикал несколькими радикалами галогена, и Rd обозначаформулы -ORf, где Rf обозначает галогеналкил, ет алкенил, определенный выше, например, определенный выше, например, трифторметокси, бромметоксикарбонилэтенил, 3дифторметокси, трихлорметокси, 2трифторэтокси, 1-фторметил-2-фторэтокси, 3хлорэтоксикарбонилпроп-1-енил, 4-(2бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-бромэтокси бромэтоксикарбонил)бут-1-енил, 5-(3итп хлорпропоксикарбонил)пент-1 -енил и т п "Галогеналкенил" подразумевает алкенильный "Галогеналкоксикарбонилалкинил" подразумерадикал, определенный выше, который замещен вает радикал формулы -ReC(O)ORa, где каждый Ra 24 23 51694 независимо обозначает алкильный радикал, оптетрагидропиримидинил, присоединенный в поределенный выше, который замещен одним или ложении 1 или 2 несколькими радикалами галогена, и Re обознача"Адамантилалкил" подразумевает радикал h ет алкинил, определенный выше, например 3-(2формулы -RaR , где Ra обозначает алкильный раh хлорэтоксикарбонил)проп-1-инил, 4-(3дикал, определенный выше, и R обозначает адахлорпропэксикарбонил)бут-1-инил, 5-(2мантил, например, адамантил метил, 2адамантилэтил и т п бромэтоксикарбонил)пент-1-инил и т п Тетероциклил" подразумевает стабильный 3"Необязательный" или "необязательно" под10-членный моноциклический или бициклический разумевает, что следующие за этим события или радикал, который является или насыщенным, или обстоятельства могут иметь место или могут не ненасыщенным и который состоит из атомов углеиметь места, и что описание включает случаи, рода и одного-трех гетероатомов, выбранных из когда указанное событие или обстоятельство группы, состоящей из азота, кислорода и серы, имеет место, и случаи, когда они не имеют места где атомы азота, углерода или серы могут быть Например, "необязательно замещенный арил" необязательно окислены, и атом азота может означает, что арильный радикал может быть забыть необязательно кватернизован Гетероцикмещенным или не быть замещенным, и что опилильный радикал может быть присоединен к оссание включает как замещенные арильные радиновной структуре при любом гетероатоме или калы, так и арильные радикалы, не имеющие атоме углерода, который приводит к образованию замещения стабильной структуры Примеры таких гетероцик"Фармацевтически приемлемая соль" включалических радикалов включают (но не только) пиет как кислотно-, так и основно-аддитивные соли перидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2"Фармацевтические приемлемая кислотнооксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2аддитивная сель" подразумевает соли, которые оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4сохраняют биологическую эффективность и свойпиперидонил, пир-ролидинил, пиразолил, пиразоства свободных оснований, которые не являются лидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолибиологически или иным образом нежелательныдинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пими, и которые образованы с неорганическими киридазинил, оксазолил, оксазолидинил, триазолил, слотами, такими как хлороводородная кислота, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфобромоводородная кислота, серная кислота, азотлинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хиная кислота, фосфорная кислота и т п , и органинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндоческими кислотами, такими как уксусная кислота, лил, индолинил, изоиндолинил, три фтору ксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинощавелевая кислота, малеиновая кислота, малонолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимивая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислодазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиата, винная кислота, лимонная кислота, бензойная золил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, кислота, коричная кислота, миндальная кислота, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаметансульфоновая кислота, эта н сул ьфо новая морфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиакислота, п-тол уолсул ьфо кислота, салициловая морфолинилсульфон и оксадиазолил Предпочтикислота и т п тельными гете-роцикл ильными радикалами в данном изобретении являются индолил, имидазо"Фармацевтически приемлемая основнолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридиаддитивная соль" подразумевает соли, которые нил, тиенил, бензотиенил, фурил и 3,4-дигидросохраняют биологическую эффективность и свой2,3-диоксо-1 (2Н)-пиримидинил ства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными Тетероциклилалкил" подразумевает радикал Эти соли готовят добавлением неорганического формулы -RaRg, где Ra обозначает алкильный раоснования или органического основания к свободдикал, определенный выше, и Rg обозначает гетеной кислоте Соли, полученные из неорганических роциклильный радикал, определенный выше, наоснований, включают (но не только) соли натрия, пример, индол инил метил или имидазолилметил и калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, тп цинка, меди, алюминия и т п Предпочтительными "(1,2)-имидазолил" подразумевает имидазонеорганическими солями являются соли аммония, лильный радикал, присоединенный в положении 1 натрия, калия, кальция и магния Соли, полученили 2 ные из органических оснований, включают (но не "(1,2)-имидазолинил" подразумевает 4,5только) соли первичных, вторичных и третичных дигидроимидазолильный радикал, присоединенаминов, циклических аминов и основных ионообный в положении 1 или 2 менных смол, таких как изопропиламин, тримети"Моноалкиламино" подразумевает радикал ламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, формулы -NHRa, где Ra обозначает алкильный этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2радикал, определенный выше, например, метиладиэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексимино, этиламино, пропиламино и т п ламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, "Моноалкиламинокарбонил" подразумевает гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкорадикал формулы -C(O)NHRa, где Ra обозначает замин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пипеалкильный радикал, определенный выше, наприразин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминомер, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, вые смолы и т п Особенно предпочтительными пропиламинокарбонил и т п органическими основаниями являются изопропи"(1,2)-тетрагидропиримидинил" подразумевает 25 ламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин "Терапевтически эффективное количество" подразумевает количество соединения формулы (I), которое при введении человеку, нуждающемуся в этом, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, патологических состояний, характеризующихся тромботической активностью Количество соединения формулы (I), составляющее "терапевтически эффективное количество", будет меняться в зависимости от конкретного соединения, патологического состояния и его тяжести, а также от возраста проходящего лечение человека, но оно может быть определено обычным образом специалистом со средней квалификацией в данной области на основании его собственных знаний и этого описания "Лечение" или "обработка" в применении здесь обозначает лечение патологического состояния человека, которое характеризуется тромботической активностью, и включает в себя (I) профилактику появления этого болезненного состояния у человека, в частности, когда данный человек предрасположен к этому патологическому состоянию, но диагноз еще не показал наличие этого состояния, (II) ингибирование этого болезненного состояния, т е задержку его развития, или (III) ослабление этого болезненного состояния, т е индуцирование регресса (обратного развития) этого патологического состояния Выход каждой из реакций, описанных здесь, выражается в процентах от теоретического выхода Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь в их структуре асимметричные атомы углерода Следовательно, соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров Все такие индивидуальные стереомеры, рацематы и их смеси входят в объем данного изобретения Номенклатура, используемая здесь, является модифицированной формой системы I U Р А С , согласно которой соединения по данному изобретению названы производными бензамидина Например, соединение по данному изобретению, выбранное из формулы (І), т є Где А обозначает -N=, 51694 26 1 2 Z и Z оба обозначают -О-, 1 R обозначает гидрокси, 2 R обозначает -C(NH)NH2, 3 R обозначает 1-метилимидазолин-2-ил, 4 R обозначает водород, 5 6 R и R оба обозначают фтор, 7 9 ib 11 12 R обозначает -N(R )-(C(R )(R ))n-R , где п 9 1 равно 1, R обозначает метил, R обозначает ме11 12 тил, R обозначает метил и R обозначает 13 13 C(O)OR , где R обозначает водород, имеет название 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(1-карбокси-5аминопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин Полезные свойства и методы введения А Полезные свойства Соединения по данному изобретению являются ингибиторами фактора Ха и, следовательно, могут использоваться при болезненных состояниях, характеризующихся тромботической активностью, основанной на роли фактора Ха в каскаде свертывания (см Предпосылки изобретения выше) Первичным показанием для этих соединений является профилактика долгосрочной опасности после инфаркта миокарда Дополнительными показаниями является профилактика тромбоза глубоких вен (DVT) после ортопедической хирургии или профилактика некоторых пациентов после преходящего ишемического приступа Соединения по данному изобретению могут также использоваться при показаниях, для которых в настоящее время применяют кумарин, таких как DVT или другие типы хирургического вмешательства, такие как коронарное шунтирование и чрескожная внутрипросветная ангиопластика Данные соединения могут использоваться также при лечении тромботических осложнений, связанных с острым промиелоцитарным лейкозом, диабетом, множественными миеломами (болезнью Калера), диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, связанным с септическим шоком, инфекцией, связанной с purpura fulmmanas (молниеносной пурпурой), респираторным дистресс-синдромом взрослых, нестабильной стенокардией и тромботическими осложнениями, связанными с протезированием клапана аорты или сосудистым протезированием Данные соединения могут быть использованы также при тромботических заболеваниях, в частности, у пациентов, имеющих высокий риск развития подобного заболевания Кроме того, соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве in vitro и in vivo диагностических средств для избирательного ингибирования фактора Ха без ингибирования других компонентов каскада свертывания В Исследования Первичными биотестами, используемыми для демонстрации ингибирующего действия соединения по данному изобретению на фактор Ха, являются простые хромогенные тесты, включающие только сериновую протеазу, соединение по данному изобретению, которое подлежит тестированию, субстрат и буфер (см , например, Thrombosis Res (1979) Vol 16, рр 245-254) Например, в первичном биотесте могут быть использованы четыре сериновые протеазы человека, свободный фактор 28 27 51694 Ха, протромбиназа, тромбин (На) и тканевый актиданному изобретению или его фармацевтически ватор плазминогена (tPA) Тест на tPA был успешприемлемой соли и 99%-1% по массе подходящено использован ранее для демонстрации нежелаго фармацевтического наполнителя Предпочтительных побочных действий при ингибировании тельно, композиция содержит 5%-75% по массе фибринолитического процесса (см , например, J соединения (соединений) по данному изобретеMed Chem (1993), Vol 36, рр 314-319) нию или его фармацевтически приемлемой соли, а остальная часть является подходящим фармаДругой биотест, используемый для демонстцевтическим наполнителем рации полезности соединений по данному изобретению при ингибировании фактора Ха, показывает Предпочтительным способом введения являактивность этих соединений против свободного ется пероральный, с использованием удобного фактора Ха в обработанной цитратом плазме режима дневных доз, который может корректироНапример, проти вое ве рты вающая эффективность ваться в соответствии со степенью тяжести босоединений по данному изобретению должна ислезненного состояния, подлежащего лечению пытываться с применением либо протромбиновоДля такого перорального введения фармацевтиго времени (РТ), либо активированного парциальчески приемлемую композицию, содержащую соного тромбопластинового времени (аРТТ), тогда единение (соединения) данного изобретения или как селективность этих соединений проверяется его фармацевтически приемлемую соль, готовят тестом тромбинового времени свертывания (ТСТ) включением любых из обычно применяемых наКорреляция К, в первичном ферментативном тесполнителей, таких, как например, маннит, лактоза, те с К, для свободного фактора Ха в обработанной крахмал, преджелатинированный крахмал, стеацитратом плазме будет отсеивать соединения, рат магния, натрий-сахарин, тальк, эфирные прокоторые взаимодействуют с другими компонентаизводные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароми плазмы или инактивируются другими комза, цитрат, пропил галлат фармацевтической понентами плазмы Корреляция К, с удлинечистоты и т п Такие композиции находятся в форнием РТ является необходимой in vitro демонстме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капрацией того, что активность в тесте ингибировасул, порошков, форм замедленного высвобождения свободного фактора Ха переходит в ния активного начала и т п активность в клиническом тесте свертывания Предпочтительно, такие композиции имеют Кроме того, удлинение РТ в обработанной цитраформу капсулы, пилюли или таблетки и, следоватом плазме может быть использовано для изметельно, содержат также разбавитель, такой как рения продолжительности действия в последуюлактоза, сахароза, дикальцийфосфат и т п , разщих фармакодинамических исследованиях рыхляющее вещество, такое как кроскармелоза натрия или ее производные, смазывающее вещеВ отношении дополнительной информации ство, такое как стеарат магния и т п , и связываюотносительно тестов для демонстрации активнощее вещество, такое как крахмал, аравийская касти соединений данного изобретения см R медь, поливинил пиррол идон, желатин, эфирные Lottenberg et al , Methods in Enzymology (1981), Vol производные целлюлозы и т п 80, pp 341-361 и H Ohno et al, Thrombosis Research (1980), Vol 10, pp 579-588 Соединения по данному изобретению или их С Основные методы введения фармацевтически приемлемые соли могут быть Введение соединений по данному изобрететакже приготовлены в виде суппозитория с примению или их фармацевтически приемлемых солей нением, например,~0,5%-~50% активного ингрев чистом виде или в виде подходящей фармацевдиента, помещенного в носитель, который медтической композиции может осуществляться люленно растворяется внутри тела, например, бым из общепринятых способов введения или полиоксиэтиленгликоли и полиэтиленгликоли средств для выполнения подобных использова(PEG), например, PEG 1000 (96%) и PEG 4000 ний Так, введение может быть, например, перо(4%) ральным, назальным, парентеральным, местным, Жидкие фармацевтические композиции для транедермальным или ректальным, в виде твервведения могут быть, например, приготовлены дого вещества, полутвердого вещества, лиофилирастворением, диспергированием и т д соединезированного порошка или в жидких формах, таких ния (соединений) по данному изобретению как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, (~0,5%-~20%) или его фармацевтически приемлемягкие эластичные и твердые желатиновые капмой соли и необязательно фармацевтических сулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоадъювантов в носителе, таком, как например, воли, или т п , предпочтительно в виде стандартных да, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, лекарственных форм, пригодных для простого этанол и т п , для образования раствора или сусвведения точных дозировок Композиции будут пензии включать в себя общепринятый фармацевтичеЕсли желательно, фармацевтическая компоский носитель или наполнитель и соединение по зиция по данному изобретению может также соданному изобретению в качестве активного агента держать минимальные количества вспомогательи, кроме того, они могут включать в себя другие ных веществ, таких как смачивающие или лекарственные средства, фармацевтические эмультирующие агенты, буферные рН агенты, агенты, носители, адъюванты и т д антиоксиданты и т п , такие, как например, лимонная кислота, монолаурат сорбитола, олеат триОбычно, в зависимости от предполагаемого этаноламина, бутилированный гидрокситолуол и способа введения, фармацевтически приемлемые тд композиции будут содержать от около 1% до около 99% по массе соединения (соединений) по Фактические способы приготовления таких 29 стандартных лекарственных форм известны или будут очевидными специалистам в данной области, см , например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed , (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) Композиция, подлежащая введению будет в любом случае содержать терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния, облегчаемого ингибированием фактора Ха, в соответствии с рекомендациями данного изобретения Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет меняться в зависимости от множества факторов, в том числе, от активности конкретного применяемого соединения, его метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств, тяжести конкретного патологического состояния и конкретного субъекта, подлежащего терапии Обычно, терапевтически эффективная дневная доза составляет ~0,14мг-14,3 мг/кг массы тела в день соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно ~0,7мг-~10мг/кг массы тела в день Например, для введения лицу весом 70кг диапазон доз был бы от ~10мг до ~1,0г в день соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, от ~50мг до ~700мг в день, и наиболее предпочтительно, от ~100мг до ~500мг в день Предпочтительные варианты Из соединений данного изобретения, описанных выше в разделе Сущность изобретения, предпочтительными являются несколько групп соединений Одна предпочтительная группа соединений содержит соединения, выбранные из формулы (I) в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде их смесей, или их фармацевтически приемлемые соли Из этой группы соединений предпочтительна подгруппа соединений, где А обозначает -N=, Z1 и Z2, независимо, обозначают -О-, -S- или ОСН2-, R1 и R4, независимо, обозначают водород, галоген или -OR13, R2 обозначает-C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)2R16 или -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13, R3 обозначает уреидо, гуанидино, N(R13)R14, N(H)C(O)R13, (1,2)-тетрагидропиримидинил (не 51694 30 обязательно замещенный алкилом), (1,2)имидазолил (необязательно замененный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом), 5 6 R и R , независимо, обозначают водород, галоген ал кил или галогеналкил, 1 10 11 12 R обозначает -N(R )(R )) n -R (где п=4) R обозначает алкил, арил или аралкил, 10 каждый R , независимо, обозначает алкил 15 13 13 14 15 R -N(R )C(O)N(R )R , -R 13 t3 13 14 N(R )C(NR )N(R )R , 15 15 13 16 15 13 15 -R -N(R )C(NR )R , -R -C(O)OR , -R 13 14 13 13 15 C(O)N(R )R -R -C(R )(C(O)OR )2, -R 13 14 1 13 N(R )R , -R -SR , 15 13 15 16 15 13 -R OR , -R -S(O)2R , -R -OP(O)(OR )2, 10 или каждый R обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, гелогеналкокси, циано, -OR13, -N(R13)R14 -C(O)OR13 13 14 13 i6 C(O)N(R )R , -SR -S(O)2OR и -OP(O)(OR13)2), или каждый R1 обозначает гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано -OR13, C(O)OR13 -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -S(R13), S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2) каждый R11, независимо, обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), R15 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена, 16 и R обозначает алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси , алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) Из этой подгруппы соединений предпочтителен класс соединений, где Z1 и Z2 каждый обозначает -О-, R1 обозначает водород или -OR13, R2 обозначает -C(NH)NH2, R3 обозначает (1,2)-тетрагидропиримидинил необязательно замещенный метилом, (1,2)имидазолил (необязательно замещенный мети 31 51694 32 лом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно заил)окси]бензамидин, мещенный метилом), 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(1-карбокси-54 гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолR обозначает водород, 5 6 2-ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2R и R каждый обозначает галоген, 7 9 10 11 12 ил)окси]бензамидин, R обозначает -N(R )-(C(R )(R ))n-R (где 4-гкдрокси-3-[(4-(1Ч-(1 -карбокси-5-1Ч-(1 п=1), 9 иминоэтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1R обозначает алкил, арил или аралкил, 15 1П метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5-R алкил, Я обозначает дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ,13 13 13 14 15 N(R )C(O)N(R )R -R 4-гидрокси-3-[(4-(1Ч-(1 -карбокси-5-(1Ч-(1 l3 13 16 15 R -N(R )C(NR JR , -R15-C(O)NfR13)R14 иминоэтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1-R 15 f3 1 5 3 1 4 1 1 -R -C(O)OR , метил)имидазол-2-ил)фенокси-3,5^ )R , -R -SR 13 13 C(R )(C(O)OR )2, -I дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин l5 3 15 16 R OR^ , -R -S(O)2R , Другой предпочтительной подгруппой этой 15 13 -R -OP(O)(OR )2, группы соединений является подгруппа, где 10 или R обозначает аралкил (необязательно А обозначает-N=, замещенный одним или несколькими заместите1 2 Z и Z , независимо, обозначают -С-, -S- или лями, выбранными из группы, включающей галоОСН2-, 13 ген, галогеналкил, гидрокси или -OP(O)(OR )2), R1 и R4, независимо, обозначают водород, гаили R10 обозначает имидазолилалкил или инлоген или -OR13, дол илал кил, R2 обозначает -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)2R16 R11 обозначает водород или алкил, 12 13 13 14 или C(NH)N(H)C(O)N(H)R13, R обозначает -C(O)OR или -C(O)N(R )R , 13 14 R3 обозначает уреидо, гуанидино, N(R13)R14, каждый R и R , независимо, обозначает воN(H)C(O)R13, (1,2)-тетрагидропиримидинил (недород или алкил, обязательно замещенный ал килом), (1,2)R обозначает прямую или разветвленную имидазолил (необязательно замещенный ал кицепь алкилена, лом) или (1,2)-имидазолинил необязательно заR16 обозначает алкил или арил мещенный алкилом), Из этого класса соединений предпочтителен подкласс соединений, где R5 и R6, независимо, обозначают водород, галоген алкил или галогеналкил, R1 обозначает-OR13, R3 обозначает (1,2)-имидазолил (необязаR1 обозначает -O-(C(R10) (R 11 )) n -R 12 (где п=1тельно замещенный метилом) или (1,2)6), имидазолинил (необязательно замещенный метикаждый R , независимо, обозначает алкил, лом), R15-R15R5 и R6 оба обозначают фтор, N(R13)C(NRf3)N(R13)R14, ) ( ) ( ) , R9 обозначает водород или алкил, -R15-N(R15)C(NR13)R16, ( -R15-C(O)OR13, -R1510 15 13 3 1 14 1 4 1 13 3 1 3 15 R обозначает алкил, -R -R -C(R )(C(O)OR13)2, -R15C(O)N(R )R 13 13 14 15 13 13 16 3 15 f3 15 16 13 14 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )R или , R OR , -R -S(O)2R , R15N(R )R , -R R -N(Rl3)C(NR13)N(R13)R14, OP(O)(OR13)2, R 1 обозначает водород или алкил, или каждый R обозначает аралкил (необязаR12 обозначает -C(O)OR13 тельно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включаюПредпочтительные соединения этого подщей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, класса соединений включают циано, -OR13, -N(R13)R14 -C(O)OR13 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 13 14 13 i6 C(O)N(R )R , -SR -S(O)2OR и -OP(O)(OR13)2), этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторили каждый R1 обозначает гетероциклилалпиридин-2-ил)окси]бензамидин, кил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(1-карбокси-5выбранными из группы, включающей алкил, галогуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -OR13, 2-ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2C(O)OR13 -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -S(R13), ил)окси]бензамидин, S(O)2OR13 и -OP(O)(OR13)2) 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1каждый R11, независимо, обозначает водород метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5или алкил, дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 -карбокси-1 каждый R13 и R14, независимо, обозначает вометилэтил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2дород, алкил, арил (необязательно замещенный ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси аралкокси, ил)окси]бензамидин, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокар4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 бонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкарбоксиэтил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2киламинокарбонилом) или аралкил (необязательил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2но замещенный галогеном, алкилом, арилом, ил)окси]бензамидин, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкилами4-гидрокси-3-[4-(1\1-(1-карбокси-5но, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, аламинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2коксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиил)фенокси-3,5-дифтсрпиридин-2 33 1^ R 1 N ( R 1Ч 1 - N ( R 1 3 - R 1 3 1 "Ч 1 5 ) R 1 t 3 ) N ( R - N ( R 1 4 O P ( O ) ( O R 1 ) C ( O ) N ( R ) C ( N R C ( O ) N ( R N ( R 3 3 ) R , 1 1 1 ) 2 3 1/1 ) R 1 ) R ) C ( N R 4 - R 3 3 1 3 1 3 - R1 - S R 1 3 , 1 4 4 1^ , - R 1 , ) R 34 Предпочтительные соединения этого подкласса соединений включают 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3метилбутокси)-6-(3-(1-метил)имидазолин-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин и 4-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-3-метилбутокси)6~3-(1-метил)имидазолин-2-ил)фенокси-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин Получение соединений изобретения Для удобства следующее далее описание получения соединений данного изобретения относится к получению соединений формулы (I), где А представляет собой -N= Должно быть понятно, однако, что подобные способы могут быть использованы для получения соединений формул (II), (IV), (V), (VI) и (VII) Должно быть также понятно, что в дальнейшем описании сочетания замести 51694 ламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), R15 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена, R16 обозначает алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) Из этой подгруппы соединений предпочтительным классом соединений является класс соединений где Z1 и Z каждый обозначает -0-, R1 обозначает водород или -OR13, R2 обозначает -C(NH)NH2, R3 обозначает (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный метилом), (1,2)имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный метилом), R4 обозначает водород, R5 и R6 каждый обозначает галоген, R7 обозначает-O-(C(R10) (R11))n-R12 (где=1-6), каждый R10, независимо, обозначает алкил, 1 6 , - R - C ( R - R 1 5 1 O R 3 1 5 f 3 , 1 - C ( O ) O R ) ( C ( O ) O R - R 1 5 1 3 ) 2 - S ( O ) 3 - R 2 R 1 6 , 1 5 - R , , 1 5 - R 1 5 , или каждый R10 обозначает аралкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галогеналкил, гидрокси или OP(O)(OR13)2), или R10 обозначает имидазолилалкил или индол илал кил, R11 обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 или -C(O)N(R13)R14, каждый R13 и R14, независимо, обозначает водород или алкил, R 5 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена, R16 обозначает алкил или арил Из этого класса соединений предпочтительным подклассом соединений является подкласс соединений, где R1 обозначает-OR13, R3 обозначает (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)имидазолинил (необязательно замещенный метилом), R5 и R6 оба обозначают фтор, R9 обозначает водород или алкил, R10 обозначает алкил, -R1513 13 14 15 13 13 16 N(R )C(O)N(R )R , -R -N(R )C(NR )R или R -N(Rt3)C(NR13)N(R13)R14, R 1 обозначает водород или алкил, R12 обозначает -C(O)OR13 1П 11 телей и/или переменных (например, R и R ) на изображенных формулах допустимы только в том случае, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям А Получение соединений формул (la) и (Ib) Соединения формул (la) и (Ib) являются соединениями данного изобретения, описанными выше, в разделе Сущность изобретения, и могут быть получены, как иллюстрируется ниже в Схеме реакций 1, где X представляет собой галоген Y представляет собой бром, хлор или иод, R13 представляет собой алкил или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), и R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 и R11 имеют указанные выше в разделе Сущность изобретения значения (за исключением того; что R в описании R и R не исключением того, является арилом) • О 1 ' С Е А РЕАКЦИЙ 1 ХМ (0) 3 (£ (Г) -1 Г) -1-1 35 51694 СХША РЕАКЦИЙ 1 (продолжение) Аминокислоты формулы являются коммерчески доступными, например, из Aldnch Chemical Co , Sigma Chemical Со или ICN Biomedicals, Inc Соединения формул (В), (D), (F), (Н) и (К) коммерчески доступны, например, из Aldnch Chemical Co или они могут быть получены согласно способам, известным специа-листам в данной области В общих чертах, соединения формул (1а) и (Ib) получают сначала обработкой соединения формулы (А) соединением формулы (В) при стандартных условиях этерификации, например, при температурах -100°С-50°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в присутствии сильной минеральной кислоты, например, газообразной хлористоводородной кислоты с получением соединения формулы (С), которое выделяют из реакционной смеси стандартными способами такими, как удаление растворителя в вакууме Затем полученное соединение формулы (С) обрабатывают соединением формулы (D) в апротонном растворителе, например, ДМСО, в присутствии основания, например, триэтиламина, при 20°С-50°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение приблизительно 2040 часов Затем соединение формулы (Е) выделяют из реакционной смеси стандартными способами, такими как экстракция, фильтрование и удаление растворителя в вакууме Затем полученное соединение формулы (Е) обрабатывают соединением формулы (F) при стандартных условиях алкилирования, например, в апротонном растворителе, например ацетонит 36 риле, в присутствии основания, например, гидрида натрия, при температуре окружающей среды в течение 1-24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов Затем соединение формулы (G) выделяют из реакционной смеси стандартными способами, такими как экстракция, удаление растворителя в вакууме и флэшхроматография Полученное соединение формулы (G) в апротонном растворителе, например, ацетонитриле, обрабатывают эквимолярным количеством соединения формулы (Н) в присутствии основания, например, карбоната цезия, при температуре между приблизительно 20°С и 120°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени, достаточного для завершения желаемой реакции, наблюдаемой при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) Затем соединение формулы (J) выделяют из реакционной смеси стандартными способами, такими как экстракция, удаление растворителя в вакууме и флэш-хроматография Затем полученное соединение формулы (J) в апротонном растворителе, например, ДМСО, обрабатывают эквимолярным количеством соединения формулы (К) в присутствии основания, например, карбоната цезия, при температуре между приблизительно 20°С и 120°С, предпочтительно приблизительно при 35°0, в течение периода времени, достаточного для завершения желаемой реакции, например, в течение приблизительно 13 часов Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем соединение формулы (L) выделяют из реакционной смеси стандартными способами, такими как экстракция, удаление растворителя в вакууме и флэшхроматография Полученное соединение формулы (L) растворяют в безводном алканоле, предпочтительно этаноле, и обрабатывают безводной минеральной кислотой, предпочтительно HCI, с поддержанием температуры реакции между приблизительно 78°С и окружающей температурой в течение 2-24 часов, давая температуре повыситься до окружающей температуры и наблюдая завершение реакции, например, при помощи ТСХ Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в свежей порции безводного алканола, предпочтительно этанола, и затем обрабатывают безводным аммиаком (газ) при температурах от температуры окружающей среды до 100°С в течение около 1-5 часов, предпочтительно в течение около 2 часов Затем соединение формулы (la) выделяют из реакционной смеси стандартными способами выделения, например, удалением растворителя в вакууме и очисткой жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) Альтернативно, вместо обработки полученного, как описано выше, остатка безводным аммиаком полученный остаток может быть обработан соединением формулы NH2OR13 с получением соответствующего соединения формулы (la), где R2 представляет собой -C(NH)N(H)OR Затем полученное соединение формулы (la) гидролизуют при кислых условиях, например, обработкой сильной минеральной кислотой, такой 37 51694 как НСІ, с получением соединения формулы (Ib) Кроме того, во время этой стадии любые полученные таким образом соединения формулы (1а), ко1 торые содержат зфиры, такие как заместитель R , 3 4 6 10 11 13 14 R , R , R\ R , R , R , R ИЛИ R , гидролизуются до соединений, которые содержат соответствующий кислотный заместитель Кроме того, соединения формулы (la) могут быть обработаны при стандартных условиях пе13 13 реэтерификации спиртом формулы R OH, где R обозначает арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) с получением соединений 13 данного изобретения, где R представляет собой необязательно замещенный арил Соединения формулы (la), где R3 представляет собой -C(NH)NH2 или -C(NH)N(H)OR13, получают из соответствующих цианосоединении подобно тому, как описано выше для соединения формулы Кроме того, соединения формулы (la), где R , R3, R4, R5, R6, R9, R10 или R11 содержат группу 14 1А 14 C(O)N(R )R или группу -C(O)OR (где каждый R 3 или R14, независимо, обозначает алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил), могут быть гидролизованы при кислых условиях с получением соответствующих соединений данного изобретения, где R1, R3, R4, R5, R6, R9, R1° или R11 содержат группу-С(О)ОН Кроме того, соединения формулы (la), где R1, 3 R , R4, R5, R6, R9, R10 или R11 содержат группу C(O)OR13, где R13 обозначает водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил, могут быть амидированы при стандартных условиях амидирования с образованием соответствующих соединений формулы (la), где R1, R3, R4; R5, R6, R9, R10 или R11 содержат 14 1А 14 1Д • • і г р у п п у - C ( O ) N ( R ) R , где R и R , независимо, представляют собой водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил Кроме того, соединения формулы (la), где R1, 3 R , R , R5, R6 или R ° содержат нитрогруппу, могут быть восстановлены при стандартных условиях с получением соответствующих соединений формулы (la), где R1, R3, R4, R5, R6 или R10 содержат аминогруппу, которые могут быть обработаны подходящими алкилирующими агентами с получением соответствующих соединений формулы (la) где R1, R3, R4, Rb, RJ или R1° содержат -N(R 13 )R W 14 1А 14 38 или необязательно замещенный аралкил Альтернативно, соединения формулы (la) могут быть дополнительно обработаны карбамоилхлоридами или их эквивалентами с получением соединений 2 данного изобретения, где R представляет собой 16 16 C(NH)N(H)C(O)R , где R описан выше в разделе Сущность изобретения Альтернативно, соединения формулы (la) могут быть дополнительно обработаны соединения16 16 ми формулы R -S(O)2-HMHfla3on, где R описан в разделе Сущность изобретения, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре окружающей среды с получением соеди2 нений данного изобретения, где R представляет 16 собой -C(NH)N(H)S(O)2R Альтернативно, соединения Формулы (la) могут быть дополнительно обработаны подходящим образом 1\1^13-замещенным фенилкарбаматом в полярном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при температуре окружающей среды в течение приблизительно 6-24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 12 часов, с получением соединений данного изобретения, где R^ представляет собой -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13 Кроме того, если соединения формулы (А) уже замещены аминорадикалом при помощи заместителей R9, как описано выше в разделе Сущность изобретения, то такие соединения не требуют алкилирования Стадии 3, описанной выше в Схеме реакций 1 В Получение соединений формулы (N) Соединения формулы (N) являются промежуточными продуктами в получении соединений данного изобретения и могут быть получены, как показано ниже в Схеме реакций 2, где X обозначает галоген, R13 обозначает алкил или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинос є? -і Q -1і карбонилом), и R , R , R и R имеют значения, описанные выше в разделе Сущность изобрете10 11 ния (за исключением того, что в описании R и R R13 не является арилом С Е А РЕАКЦИЙ 2 ХМ 1А или -N(R )C(O)R , где каждый R и R , независимо, представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил Соединения формулы (la) могут быть дополнительно обработаны подходящим галогенангидридом, предпочтительно хлорангидридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоты или эквивалентом с получением соединений данного изобретения, где R2 представляет собой C(NH)N(H)C(O)R13, где R13 представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный арил Гид роке и кислоты формулы (М) коммерчески доступны, например, из Aldnch Chemical Co, Sigma Chemical Со или ICN Biomedicals, Inc , или могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области Соединения формулы (D) коммерчески доступны, например, из Aldnch Chemical Co , или могут быть получены 39 51694 40 согласно способам, известным специалистам в С Е А Р А Ц И 3 (продолжение) ХМ Е К И данной области В общих чертах, соединение формулы (N) получают обработкой соединения формулы (М) в апротонном растворителе, таком как ДМФ, соединением формулы (D) в присутствии основания, например, карбоната цезия, при температуре меN9 жду приблизительно температурой окружающей .с. среды и 50°С, предпочтительно при приблизительно 45°С Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение приблизительно 24 часов - приблизительно 72 часа, предпочтительно в течение приблизительно 72 часов Затем соединение формулы (N) выделяют из реакционной смеси стандартными способами выделения, такими как экстракция, удаление растворителя в вакууме и флэш-хроматография Затем соединение формулы (N) может быть обработано аналогично соединению формулы (Е), как описано выше, в Схеме реакций 1, с получением соединений данного изобретения, втом числе соответствующих соединений, где R13 представляет собой водород или арил (посредством гидролиза или переэтерификации) С Получение соединений формулы (Q) Соединения формулы (Q) являются промежуточными продуктами в получении соединений данного изобретения и могут быть получены, как показано ниже в Схеме реакций 3, где X представляет собой галоген, и R1, R3, R4, R9, R11, R13 и R имеют значения, описанные выше в разделе Сущность изобретения, и R17 представляет собой алкил, арил или аралкил С Е А РЕАКЦИЙ 3 ХМ (0) Соединения формулы (О) получают согласно способам, описанным выше в Схеме реакций 1 Соединения формулы (Р) коммерчески доступны, например, из Aldrich Chemical Co , или они могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области В общих чертах, соединения формулы (Q) получают сначала растворением соединения формулы (О) в апротонном растворителе, например, метиленхлориде, в присутствии органической кислоты, например, трифторуксусной кислоты (ТФА) и перемешиванием полученного раствора при температуре окружающей среды в течение приблизительно 1 часа - приблизительно 10 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1,5 часа Затем растворитель удаляют и полученный остаток растворяют з водном растворе спирта, предпочтительно смеси метанол/вода, в присутствии основания, например, карбоната кадия, пока не достигается рН10-12 Затем полученный раствор обрабатывают соединением формулы (Р) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до завершения реакции, например, анализируя аликвоту смеси при помощи ВЭЖХ на желательные продукты Затем соединение формулы (Q) выделяют из реакционной среды стандартными способами выделения, такими как экстракция, удаление растворителя в вакууме и хроматография Другие амидинил-кислоты формулы (Р) могут быть использованы в этой схеме реакций для получения соответствующих соединений формулы (Q) Затем соединения формулы (Q) могут быть обработаны аналогично соединению формулы (L) в Схеме реакций 1 выше с получением соответствующего соединения данного изобретения D Получение соединений формул (Іс) и (Id) Соединения формул (Іс) и (Id) являются со 41 11 1Я 1Д 1 '"i 42 10°С, и затем обработкой раствора минеральной кислотой, предпочтительно HCI, в течение приблизительно 15 минут-1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 15 минут Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 10-20 часов, предпочтительно в течение 20 часов Затем летучие растворители удаляют в вакууме и затем полученный остаток растворяют в спирте, предпочтительно в абсолютном этаноле Затем полученный раствор охлаждают до приблизительно 20°С-0°С, предпочтительно до -10°С и обрабатывают безводным аммиаком (газом) при температуре окружающей среды в течение приблизительно 15 минут - приблизительно 1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 15 минут Затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ~1 часа-3 часов, предпочтительно в течение ~2 часов, и затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют Затем полученный остаток растворяют в водной минеральной кислоте, например, в водном растворе HCI, и нагревают с обратным холодильником в течение ~2 часов-4 часов, предпочтительно в течение ~4 часов Затем соединение формулы (Ic) выделяют из реакционной смеси стандартными способами выделения, такими как очистка при помощи БЭЖХ 51694 единениями данного изобретения и могут быть получены, как показано ниже в Схеме реакций 4, где X представляет собой галоген, и R1, R3 R4, R9, 1R R , R , R , R и R имеют значения, описанные выше в разделе Сущность изобретения, и R17 представляет собой алкил, арил или аралкил СЕ А Р А Ц И 4 ХМ ЕК И Затем соединение формулы (Ic) может быть растворено в водном спиртовом растворителе, например, в смеси метанол/вода К полученному раствору добавляют алкилацетимидат, предпочтительно этилацетимидат, в присутствии сильного органического основания, такого как карбонат калия Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ~1 часа-~3 часов, предпочтительно в течение 1 часа, при температуре окружающей среды Затем соединение формулы (Id) выделяют из реакционной смеси стандартными способами выделения, такими как фильтрование и хроматография HN . fid) Соединения формулы (О) получают согласно способам, описанным вышев Схеме реакций 1 В общих чертах, соединения формул (Ic) и (Id) получают сначала растворением соединения формулы (О) в апротонном/спиртовом растворителе, например, смеси этанол/метиленхлорид, и затем снижением температуры раствора до приблизительно -20°С-0°С, предпочтительно до Кроме того, все соединения по данному изобретению, которые существуют в виде формы свободного основания или свободной кислоты, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обработкой подходящей неорганической или органической кислотой или подходящим неорганическим или органическим основанием Соли соединений данного изобретения могут быть также превращены в форму свободного основания или в форму свободной кислоты или в другую соль Следующие конкретные получения и примеры даны в качестве руководства для помощи в использовании данного изобретения и не предназначены для ограничения объема данного изобретения Получение 1 Соединение формулы (С) А Раствор 2-аминоизомасляной кислоты (3,3г, 32ммоль) в абсолютном этаноле (100мл) охлаждали до -78°С и барботировали HCI (газ) в течение 10 минут Колбу закупоривали мембраной и перемешивали при температуре окружающей среды После 14 часов смесь концентрировали з вакууме с получением 5,3г (выход 99%) этил-2 44 43 51694 аминоизобутирата в виде белого твердого веще4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонилэтил)аминоства, ЯМР (CDCI3) 8,9 (ушир с, 3), 4,1 (кв,2), 1,7 2,3,5,6-тетрафторпиридин (с,5), 1,3 (т,3) м д С Подобным образом получали следующие В Подобным образом получали соединение соединения этил-2-1\1-метиламинопропионат 4-г\1-(1-этоксикарбонил-3-метилбутил)амино2,3,5,6-тетрафторпиридин, С Подобным образом получали следующие соединения 4-1\1-(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)аминоэтил-2-метил-2-аминопропионат, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, этил-2-метилэтил-2-аминопропионат, 4-г\1-(1-этоксикарбонил-2-метилбутил)аминоэтил-2-(2-метилпропил)-2-аминопропионат, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, этил-2-(1-метил пропил)-2-аминопропионат, 4-1\1-(1-этоксикарбонил-2-меркаптоэтил)аминоэтил-2-(гидроксиметил)-2-аминопропионат, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, зтил-2-(1-гидроксиэтил)-2-аминопропионат, 4-1\1-(1-этоксикарбонил-3этил-2-(меркаптометил)-2-аминопропионат, метилтиопропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этил-2-(2-метилтиоэтил)-2-аминопропионат, 4-1\1-(1-этоксикарбонил-2-гидроксиэтил)аминоэтил-2-(карбоксиметил)-2-аминопропионат, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, этил-2-(аминокарбонилметил)-24-1\1-(1-этоксикарбонил-2аминопропионат, гидроксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этил-2-(2-карбоксиэтил)-2-аминопропионат, 4-1\1-(1-этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)аминоэтил-2-(2-аминокарбонилэтил)-22,3,5,6-тетрафторпиридин, аминопропионат, 4-1\1-(1-этоксикарбонил-2аминокарбонилэтил)амино-2,3,5,6этил-2-(3-гуанидинопропил)-2тетрафторпиридин, аминопропионат, этил-2-(4-гуанидинобутил)-2-аминопропионат, 4-1\1-(1-этоксикарбонил-3этил-2-(4-аминобутил)-2-аминопропионат, карбоксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этил-2-(4-амино-3-гидроксибутил)-24-1\1-(1-этоксикарбонил-3аминопропионат, аминокарбонилпропил)амино-2,3,5,6метил-2-(4-(ІЧтетрафторпиридин, третбутоксикарбониламино)бутил-24-1\1-(1-этоксикарбонил-2-имидазол-4аминопропионат, илатил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, метил-2-(имидазол-4-илметил)-24-1\1-(1-этоксикарбонил-2аминопропионат, фенилметилэтил)амино-2,3,5,6тетрафторпиридин, метил-2-(фенилметил)-2-аминопропионат, метил-2-((4-гидроксифенил)метил)-24-М-(1-этоксикарбонил-2-индол-3аминопропионат, илатил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, метил-2-(индол-3-илметил)-24-1\1-(1-этоксикарбонил-4аминопропионат, гуанидинобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, метил-2-(2-меркаптоэтил)-2-аминопропионат, 4-М-(1-этоксикарбонил-4-аминобутил)аминометил-2-(2-гидроксиэтил)-2-аминопропионат, 2,3,5,6-тетрафторпиридин метил-2-(3-аминопропил)-2-аминопропионат, Получение 3 метил-2-(3-уреидопропил)-2-аминопропионат, Соединения формулы (G) метил-2-(2,2-дикарбоксиэтил)-2А К раствору 4-N-(1 -этоксикарбонил-1 аминопропионат метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридина Получение 2 (3,1 г, 9,8ммоль) в ацетонитриле (70мл) добавляли гидрид натрия (0,8г, 20ммоль, 60% дисперсия в Соединения формулы (Е) минеральном масле) После прекращения выдеА К раствору этил-2-аминоизобутирата (2,0г, ления газа добавляли иод метан (1,25мл, 2,8г, 12ммоль) в сухом ДМСО (125мл) добавляли пен20ммоль) и полученную смесь перемешивали при тафторпиридин (1,6мл, 2,4г, 14,4ммоль) и триэтитемпературе окружающей среды в течение 2 чаламин (8,3мл, 6,1 г, бОммоль) Полученную смесь сов Затем смесь выливали в 200мл воды и 200мл перемешивали при температуре окружающей этилацетата Водный слой отделяли и экстрагиросреды в течение 40 часов, затем выливали в вали еще 100мл этилацетата Объединенные ор300мл воды и 300мл этилацетата Водный слой ганические экстракты сушили над MgSO4, фильтотделяли и экстрагировали еще 100мл этилацетаровали и концентрировали в вакууме с та Объединенные органические экстракты прополучением коричневого масла Очистка флэшмывали водой (250мл), затем солевым раствором хроматографией на силикагеле давала 2,2г (вы(250мл), сушили над MgSC^, фильтровали и конход 68%) 4-г\1-метил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 центрировали в вакууме с получением 3,5г (выход метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридина в 92%) 4-N-(1-этоксикарбонил-1-метилэтил)аминовиде прозрачной бесцветной жидкости ЯМР 2,3,5,6-тетрафторпиридина в виде кристалличе(CDCI3) 4,2 (кв,2), 3,1 (с,3), 1,6 (с,6), 1,3 (т,3) м д ского твердого вещества, ЯМР (CDCI3) 5,0 (уширс,1), 4,2(кв,2), 1,7 (с,6), 1,3 (т,3) м д В Подобным образом получали следующие В Подобным образом получали следующие соединения 4-г\1-(1-трет-бутоксикарбонил-5-(г\1третбутоксикарбонил) аминопент-1-ил)амино2,3,5,6-тетрафторпиридин соединения 4-г\1-этил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-г\1-пропил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 46 45 51694 4-І\І-бутил-І\І-(1 -этоксикарбонил-1 ме с получением желтого масла, которое отверметилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, ждалось при стоянии Перекристаллизация из 4-г\1-фенил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 смеси 30% этил ацетат/гексан давала 2,4г (выход метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 68%) 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-1\1-(1 4-1\1-бензил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-3,5,6метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, трифторпиридин-2-ил)окси]-бензонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества ЯМР 4-1\1-(3-этоксикарбонил)пропил-г\1-(1(CDCI3) 7,6-7,1 (м,8), 5,2 (с,2), 4,2 (кв,2), 3,1 (с,3), этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-2,3,5,61,6 (с,6), 1,3 (т,3) м д тетрафторпиридин, 4-1\1-(4-диметиламинокарбонил)бутил-1\1-(1В Подобным образом получали следующие этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-2,3,5,6соединения тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1третбутоксикарбонил-5-(г\І-трет4-1\1-(4-диметиламинобутил)-1\1-(1 бутоксикарбониламино)пентил)амино-3,5,6этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-2,3,5,6трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, тетрафторпиридин, 4-г\1-пропил-1\1-(1-этоксикарбонил-34-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1метилбутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этоксикарбонил)этил)-амино-3,5,6трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2метилпропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, С Подобным образом получали следующие 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2соединения метилбутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-этил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-3,5,64-1\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, меркаптоэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-34-бензилокси-3-[(4-(М-пропил-М-(1метилтиопропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этоксикарбонил-1-метилэтил)мино-3,5,6трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2гидроксиэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-бутил-г\1-(14-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-3,5,6гидроксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-24-бензилокси-3-[(4-(М-фенил-Ы-(1карбоксиэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-3,5,6трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-1\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2аминокарбонилэтил)амино-2,3,5,64-бензилокси-3-[(4-(М-бензил-М-(1тетрафторпиридин, этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-3,5,6трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-3карбоксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(Ы-(34-1\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-3этоксикарбонилпропил)-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 аминокарбонилпропил)амино-2,3,5,6метилэтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2тетрафторпиридин, ил)окси]бензонитрил, 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2-имидазол-44-бензилокси-3-[(4-(І\І-(4илэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, аминокарбонилбутил)-М-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-24-1\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2ил)окси]бензонитрил, фенилметилэтил)амино-2,3,5,6тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(М-(4-аминобутил)-М-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-3,5,64-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-2-индол-3трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, илэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-1\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-44-бензилокси-3-[(4-(М-пропил-М-(1гуанидинобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин, этоксикарбонил-3-метилбутил)амино-3,5,6трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-г\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил-4аминобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-метилпропил)амино-3,5,6Получение 4 трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, Соединения формулы (J) А К раствору 4-[1\1-метил-1\1-(1-этоксикарбонил4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(11-метилэтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридина этоксикарбонил-2-метилбутил)амино-3,5,6(2,2г, б.бммоль) в ацетонитриле (60мл) добавляли трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 2-бензилокси-5-цианофенол (1,5г, б.бммоль) и 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1карбонат цезия (2,8г, 8,6ммоль) Полученную этоксикарбонил-2-меркаптоэтил)амино-3,5,6смесь перемешивали при 40°С в течение 2 дней трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, Затем смесь охлаждали до температуры окру4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1жающей среды и выливали в 200мл 0,5М водного этоксикарбонил-3-метилтиопропил)амино-3,5,6раствора КОН и 200мл этилацетата Водный слой трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, отделяли и экстрагировали еще 100мл этилацета4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1та Объединенные органические экстракты проэтоксикарбонил-2-гидроксиэтил)амино-3,5,6мывали 0,5М водным раствором КОН (200мл), трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, затем солевым раствором (200мл), сушили над 4-бензилокси-3-[(4-М-метил-М-(1MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууэтоксикарбонил-2-гидроксипропил)амино-3,5,6 48 47 51694 трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)амино-3,5,6гидроксиэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)океси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-2-аминокарбонилэтил)аминогидроксипропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил 3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, )окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-3-карбоксипропил)амино-3,5,6карбоксиэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-3-аминокарбонилпропил)аминокарбоксиэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-23,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-2-имидазол-4-илэтил)амино-3,5,6аминокарбонилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3этоксикарбонил-2-фенилметилэтил)амино-3,5,6карбоксипропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3этоксикарбонил-2-индол-3-илэтил)амино-3,5,6аминокарбонилпропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(14-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2этоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино-3,5,6имидазол-4-илэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-44-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2гуанидинобутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2фенилметилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2-индолметилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-23-илэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-4метилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2гуанидинобутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-4метилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2гуанидинобутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, ил)окси]бензонитрил 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 Получение 5 метилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2Соединения формулы (L) ил)окси]бензонитрил, А К раствору 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І(1-этокси-карбонил-1-метилэтил)амино)-3,5,64-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 трифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрила (2,4г, метилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-24,5ммоль) в ДМСО (50мл) добавляли 3-((1 ил)окси]бензонитрил, метил)имидазолин-2-ил)фенол (0,Зг, 4,5ммоль) и 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 карбонат цезия (1,9г, 5,8ммоль) Полученную метилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2смесь перемешивали при 35°С Затем после 13 ил)окси]бензонитрил, часов смесь охлаждали до температуры окру4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 жающей среды и выливали в 200мл воды и 200мл метилэтокси)амино-3,5,6-трифторпиридин-2этилацетата Водный слой отделяли и экстрагироил)окси]бензонитрил, вали еще 100мл этилацетата Объединенные ор4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 ганические экстракты промывали 0,5М водным метилэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2раствором КОН (200мл), затем солевым раствоил)окси]бензонитрил, ром (200мл), сушили над MgSO4, фильтровали и 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3концентрировали в вакууме с получением 4метилбутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 ил)окси]бензонитрил, метилэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-24-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2метилпропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2ил)окси]бензонитрила в виде твердой пены ЯМР ил)окси]бензонитрил, (CDCI3) 7,4-7,0 (м,12), 5,0 (с,2), 4,2 (кв,2), 3,9 (т,2), 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-23,5 (т,2), 3,1 (с,3), 2,8 (с,3), 1,6 (с,6), 1,3 (т,3) м д метилбутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, В Подобным образом получали следующие соединения 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2меркаптоэтокси)-3,5,6-трифторпиридин-24-бензилокси-3-[(4-(г\1-(1-третбутоксикарбонилил)окси]бензонитрил, 5-(г\1-третбутоксикарбонил)аминопент-1-ил)амино)6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,54-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, метилтиопропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2 49 4-бензилокси-3-[(4-(ІЧ-(1 -третбутоксикарбонил-5-(І\Ітретбутоксикарбонил)аминопент-1-ил)амино)-6-(3(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси]-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1этоксикарбонил)этиламино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил С Подобным образом получали следующие соединения 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-этил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-пропил-1\1-(1этоксикарбокил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-бутил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-фенил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-бензил-1\1-(1этоксикарбонил-1-ме-илэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(ІЧ-(3этоксикарбонилпропил)-М-(1-этоксикарбонил-1метилэтил)амино)-6-(3-(1-метил и-мидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(Ы-(4аминокарбонилбутил)-М-(1 -этокси карбон и л-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензонитоил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-(4-аминобутил)-М-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-пропил-М-(1этоксикарбонил-3-метилбутил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-метилпропил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-метилбутил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-меркаптоэтил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-3-метилтиопропил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 51694 50 этоксикарбонил-2-гидроксиэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-гидроксипропил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-М-метил-М-(1этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-аминокарбонилэтил)амино)-6(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1этоксикарбонил-3-карбоксипропил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-3-аминокарбонилпропил)амино)6-(3-(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-имидазол-4-илэтил)амино)-6-(3(1 -метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-фенилметилэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-2-индол-3-илэтил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси,)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1этоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбокил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил) 52 51 51694 окси]бензонитрил, 3-илэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2-ил)фенокси)3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-24-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-4ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2окси]бензонитрил, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-24-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-4ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2окси]бензонитрил, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензонитрил 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3метилбутокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2Получение 6 ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)Соединения формулы (N) окси]бензонитрил, А К раствору этил-2-гидрокси-4метилвалерата (0,50г, 2,5ммоль) в сухом ДМФ 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2(25мл) добавляли пентафторпиридин (0,31мл, метилпропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-20,47г, 2,8ммоль) и карбонат цезия (1,1 г, З.Зммоль) ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)Полученную смесь нагревали до 45°С и перемеокси]бензонитрил, шивали при этой температуре в течение 10 дней, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2затем выливали в 100мл воды и 100мл этилацетаметилбутокси)-6-(3(1-метил имидазол ин-2та Водный слой отделяли и экстрагировали еще ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)500мл этмлацетата окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2Объединенные органические экстракты промеркаптоэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2мывали водой (100мл), затем солевым раствором ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2(100мл), сушили над MgSC^, фильтровали и конил)окси]бензонитрил, центрировали в вакууме с получением 0,87г (выход 99%) 4-(1-этоксикарбонил-3-метилбутил)окси4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-32,3,5,6-тетрафторпиридина в виде прозрачной метилтиопропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2желтой жидкости ЯМР (CDCI3) 5,2 (д 1), 4,3-4,1 ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2(м,3), 2,0 (м,1), 1,8 (м,1), 1,3 (м,3), 1,0 (м,6) м д ил)окси]бензонитрил, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2В Подобным образом получали следующие гидроксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2соединения ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-3-метилбутил)оксиил)окси]бензонитрил, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-24-(1-этоксикарбонил-2-метилпропил)оксигидроксипропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-2-метилбутил)оксиил)окси]бензонитрил, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-24-(1-этоксикарбонил-2-меркаптоэтил)оксикарбоксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-3-метилтиопропил)оксиил)окси]бензонитрил, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-24-(1-этоксикарбонил-2-гидроксиэтил)оксикарбоксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-2-гидроксипропил)оксиил)окси]бензонитрил, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-24-(1-этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)оксиаминокарбонилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-2ил)окси]бензонитрил, аминокарбонилэтил)окси-2,3,5,6,тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3карбоксилпропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-24-(1-этоксикарбонил-3-карбоксипропил)оксиил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)окси]бензонитрил, 4-(1-этоксикарбонил-3аминокарбонилпропил)окси-2,3,5,64-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3тетрафторпиридин, аминокарбонил-пропокси)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,54-(1-этоксикарбонил-2-имидазол-4дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил, илэтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-24-(1-этоксикарбонил-2-фенилметилэтил)оксиимидазол-4-илэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-2-индол-3-илэтил)оксиил)окси]бензонитрил, 2,3,5,6-тетрафторпиридин, 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-24-(1-этоксикарбонил-4-гуанидинобутил)оксифенилметилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-22,3,5,6-тетрафторпиридин, ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-(1-этоксикарбонил-4-аминобутил)оксиил)окси]бензонитрил, 2,3,5,6-тетрафторпиридин 4-бензилокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2-индолПолучение 7 53 Соединения формулы (Q) А К раствору 4-бензилокси-3-[(4-(1Ч-(1-третбутоксикарбонил-5-(І\І-третбутоксикарбониламино)пентил)амино)-6-(3-(1метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрила (600мг, 0,74ммоль) в 25мл CH2CI2 добавляли 25мл ТФА Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, затем все летучие компоненты удаляли в вакууме Остаток растворяли в 25мл смеси 3 2 метанол/вода и добавляли К2СО3 до рН11 (1,05г, 7,4ммоль) и затем амидинилсульфоновую кислоту (275мг, 2,22ммоль) Через 30 минут брали пробу и анализировали при помощи ВЭЖХ на колонке С18 Dynamax с градиентом 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой для демонстрации завершения реакции Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления растворителя и полученный водный раствор экстрагировали дважды ацетонитрилом Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, фильтровали через колонку целита и концентрировали с получением 800мг 4бензилокси-3-[(4-(І\І-(карбокси-5гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензонитрила в виде масла В Подобным образом получали следующее соединение 4-бензилокси-3-[(4-(І\І-(карбокси-5гуанидинилпентил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил С Подобным образом получали следующее соединение 4-бензилокси-3-[(4-(г\І-метил-І\І-(карбокси-5гуанидинопентил)-амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрил Пример 1 Соединения формулы (la) А Раствор 4-бензилокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрила (0,98г, 1,46ммоль) в абсолютном этаноле (40мл) охлаждали до -78°С и барботировали в смесь HCI (газ) в течение 15 минут Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, затем концентрировали в вакууме без нагревания с получением белой пены Пену растворяли в абсолютном этаноле и нагревали с обратным холодильником при осторожном барботировании ІЧНз (газ) в смесь После 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме Очистка при помощи ВЭЖХ на колонке С18 Dmamax с градиентом 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой давала соль трифторуксуснсй кислоты 4гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтил)амино-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидина в виде белого твердого вещества ЯМР (ДМСО-de) 10,2 (ушир с,1), 9,0 (ушир, с,2), 8,7 (ушир, с,2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,2), 51694 54 3,9-4,2 (м,6), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,5 (с,3), 1,1 (т,3) м д В Подобным образом получали другие соединения данного изобретения 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-5гуанидинопентил)амино-6-(3-(1-метил имидазол ин2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ЯМР (ДМСО-de) 11,1 (ушир с,1), 10,3 (ушир с,1), 9,1 (ушир с,2), 8,9 (ушир с,2), 7,07,7 (м,10), 6,6 (д,1), 4,3 (м,1), 4,0 (м,2), 3,9 (м,2) 3,9 (м,2), 3,0 (с,3), 1,8 (м,2), 1,5 (м,4) м д 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3метилбутоки-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси]-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, ЯМР (flMCO-d6) 10,2 (с,1), 9,0 (ушир с,2) 8,8 (ушир с,2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,1), 5,2 (м,1), 4,2 (кв,2), 3,9-4,1 (м,4), 2,9 (с,3), 1,7-2,0 (м,3), 1,2 (т,3), 1,0 (с,3), 0,95 (с,3) м д , 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ЯМР (ДМСО-de) 10,2 (ушир с,1), 9,0 (ушир с,2), 8,8 (ушир с,2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,2), 4,4 (кв,2), 3,8-4,2 (м,5), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,4 (д,3), 1,2 (т,3) м д С Подобным образом получали следующие соединения 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-этил-1\1-(1-этсксикарбонил1-метилэтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-пропил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-бутил-г\1-(1 этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-фенил-1\1-(1 этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-бензил-1\1-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-(3-этоксикарбонилпропил)N-(1-этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)-фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-(4-аминокарбонилбутил)-М(1 -этоксикарбонил-1 -метилэтил)амино-6-(3-(1 метил имидазол ин-2-ил)-фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-(4-аминобутил)-М-(1этоксикарбонил-1-метилэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-пропил-Ы-(1этоксикарбонил-3-метилбутил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-2-метилпропил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5 55 дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1 этоксикарбонил-2-метилбутил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонил-2-меркаптоэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксикарбокил-3-метилтиопропил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонил-2-гидроксиэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксигкарбокил-2-гидроксипропил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонил-2-карбоксиэтил)амино-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 этоксикарбонил-2-аминокарбонилэтил)амино-6-(3(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-3-карбоксилпропил)амино-6-(3-(1метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-3-аминокарбонилпропил)амино-6(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-2-имидазол-4-илэтил)амино-6-(3(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-2-фенилметилэтил)амино-6-(3-(1метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-2-индол-3-илэтил)амино-6-(3-(1метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбснил-4-гуанидинобутил)амино-6-(3-(1метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1 этоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино-6-(3-(1метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 51694 56 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -этоксикарбонил-1 метил это кс и)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпирилин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3метилбутокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2метилпропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2метилбутокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2меркаптоэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3метилтиопропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2гидроксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2гидроксипропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2карбоксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2карбоксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2аминокарбонилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2 57 ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3карбоксилпропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-3аминокарбонилпропокси)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2имидазол-4-илэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2фенилметилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-2-индол-3илэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2-ил)фенокси)3,5-дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-4гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1-этоксикарбонил-4гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин Пример 2 Соединения формулы (Ib) А Раствор соли трифторуксусной кислоты 4гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1 -этоксикарбонил-1 метилэтил)амино-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидина (0,Юг, 0,11ммоль) в 12мл 6н водной HCI перемешивали при 65°С в течение 1 часа Затем его охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ацетонитрилом и трифторуксусной кислотой и очищали ВЭЖХ на колонке С18 Dynamax с градиентом 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой с получением соли трифторуксусной кислоты 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 -карбокси-1 -метилэтил)амино-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидина в виде белого твердого вещества ЯМР (ДМСО-сУТФУ) 10,2 (ушир с,1), 9,0 (ушир с,2), 8,8 (ушир с,2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,2), 4,1 (м,2), 3,9 (м,2), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,4 (с,3) м д В Подобным образом получали следующие соединения 4-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-3-метилбутокси)6-(3-(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ЯМР (ДМСО-de) 9,0 (ушир с,2), 8,8 (ушир с,2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,1), 5,2 (м,1), 3,9-4,1 (м,4), 2,9 (с,3), 1,72,0 (м,3), 1,0 (с,3), 0,95 (с,3) м д 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1 карбоксиэтил)амино-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, ЯМР (flMCO-d6) 10,2 (ушир с,1), 9,0 (ушир с,2), 8,8 (ушир с,2), 7,3-7,6 (м,6),7,0 (д,2), 4,3 (кв,2), 4,1 (м,2), 3,9 (м,2), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,4(д,3)мд С Подобным образом получали следующие соединения 51694 58 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-этил-1\1-(1 -карбокси-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-пропил-Ы-(1 -карбокси-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-rHflpoKCH-3-[(4-(N-6yrHn-N-(1 -карбокси-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-фенил-Ы-(1 -карбокси-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-бензил-1\1-(1 -карбокси-1 метилэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-(3-карбоксипропил)-М-(1карбокси-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-(4-аминокарбонилбутил)-М(1 -карбокси-1 -метилэтил)амино)-6-(3-(1 метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-(4-аминобутил)-М-(1карбокси-1-метилэтил)амино)-6-(3-(1метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-пропил-М-(1-карбокси-3метилбутил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)феноки)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1-карбоксилметил пропил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1-карбокси-2метилбутил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1-карбокси-2меркаптоэтил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1-карбокси-3метилтиопропил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1-карбокси-2гидроксиэтил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1-карбокси-2гидроксипропил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол ин2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(г\1-метил-1\1-(1-карбокси-2карбоксиэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(М-метил-Ы-(1-карбокси-2карбоксиэтил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2 51694 60 59 ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-26-(3-(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5ил)окси]бензамидин, дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(І\І-метил-І\І-(1-карбокси-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2аминокарбонилэтил)амино)-6-(3-(1меркаптоэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5ил)фенокси)-3,5-дифторпиридфторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, дин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-34-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-3карбоксилпропил)амино)-6-(3-(1метилтиопропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5ил)фенокси)-3,5-дифторпиридифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, дин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-34-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2аминокарбонилпропил)амино)-6-(3-(1гидроксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2имидазол-4-илэтил)амино)-6-(3-(1гидроксипропокси)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин-2дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2фенилметилэтил)амино)-6-(3-(1карбоксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2индол-3-илэтил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол инкарбоксиэтокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-22-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-44-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2гуанидинобутил)амино)-6-(3-(1 -метил имидазол инаминокарбонилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-22-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1\1-метил-1\1-(1-карбокси-44-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-3гуанидинобутил)амино)-6-(3-(1-метил имидазол инкарбоксипропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-22-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин-2ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-64-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-3(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5аминокарбонилпропокси)-6-(3-1дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, метил имидазол ин-2-ил,фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-6(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,54-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-2-имидазол-4дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, илэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-6ил)окси]бензамидин, (3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и]-6фенилметилэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5ил)фенокси,)-3,5-дифторпири-дин-2дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-64-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-2-индол-3(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5илэтокси)-6-(3-(1-метил имидазол-2-ил)фенокси)дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, 3,5-дифторпири-дин-2-ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-64-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-4(3-(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,5гуанидинобутокси)-6-(3-(1 -метил имидазол ин-2дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин-2ил)окси]бензамидин, 4-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-6(3-(1-метил имидазол ин-2-ил)фенокси)-3,54-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-4дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, гуанидинобутокси)-6-(3-(1 -метил имидазол-2ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин-24-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-1 - мети л это кс и)-6ил)окси]бензамидин (3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5дифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, Пример 3 4-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-3-метилбутокси)Соединения формулы (Ic) 6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5А Раствор 4-бензилокси-3-[4-1Ч-(1-третдифторпиридин-2-ил)окси]бензамидин, бутоксикарбонил-5-(М-третбутоксикарбонил)амино)пентил)-6-(3-(14-гидрокси-3-[(4-(1 -карбокси-2метил)имидазол-2-ил)фенокси)-3,5метилпропокси)-6-(3-(1-метил имидазол ин-2дифторпиридин-2-ил)окси]бензонитрила (890мг, ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин-21,1ммоль) в 15мл смеси 11 этаил)окси]бензамидин, нол/мети л енхл ори д охлаждали до -10°С и барбо4-гидрокси-3-[(4-(1-карбокси-2-метилбутокси)