Похідні 1-[2-(заміщений вініл)]-3,4-дигідро-5н-2,3-бензодіазепіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб одержання фармацевтичної композиції та спосіб лікування захворювань центрально

1 Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы R и R независимо друг от друга представляют собой Сі 4 алкил, или R3 и R4 вместе образуют метилен, их стереоизомеры, возможные смеси и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли 2 Производные по п 1, о т л и ч а ю щ и е с я тем, что R представляет собой Сі А алканоил, R1 представляет собой фенил или нафтил, содержащий в качестве заместителя Сі А алканоиламиногруппу или Сі 4 алкоксигруппу, R2 представляет собой водород или этил, R3 и R4 независимо представляют собой Сі 4 алкил 3 Соединения общей формулы (І) по п 1, представляющие собой 1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1-[2-(1-нафтил)винил]-4-метил-7,8-диметокси-3,4дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, их стереоизомеры, возможные смеси и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли 4 Способ получения производных 1 -[2(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5Н-2,3бензодиазепина общей формулы (I) R 2 CH, с—н R1 где R представляет собой водород или Сы алканоил, R1 представляет собой фенил, который может содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, Сі А алкиламино-, ди(Сі А алкил)амино-, Сі А алканоиламиногруппу, Сі 4 алкил, Сі 4 алкоксигруппу, метилендиокси и гидроксил, либо нафтил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксил, Сі 4 алкил и Сі 4 алкокси, R представляет собой водород или Сі А алкил, с—н R1 где R, R , R , R и R такие же, как указано в п 1, включающий восстановление 5Н-2.3бензодиазепина общей формулы (II) 1 2 3 4 О ю ю 45954 (2) (2) с—н 1 R 1 2 3 4 где R , R , R и R - такие же, как указано выше, комплексным гидридом металла и/или комплексом борана и, при необходимости, последующее ацилирование полученного таким образом соединения общей формулы (I), где R-водород, a R1, R2, R3 и R4 такие же, как указано выше 5 Способ по п 4, отличающийся тем, что при восстановлении 5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы (II), комплексным гидридом металла и/или комплексом борана реакцию осуществляют в растворителе 6 Способ по п 5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель или смесь растворителей, которые не взаимодействуют с применяемым восстановительным агентом или взаимодействуют с ним очень медленно 7 Способ по любому из пп 4 или 6, отличающийся тем, что при восстановлении 5Н-2.3бензодиазепина общей формулы (II) комплексным гидридом металла и/или комплексом борана в качестве восстановительного агента используют борогидрид натрия, гидрид лития-алюминия или комплекс борана с триметиламином 8 Способ по любому из пп 4-7, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале от +10°С до 100°С 9 Способ получения производных 1 -[2(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5Н-2,3бензодиазепина общей формулы (I) CH, R2 с—н R1 где R, R1, R2, R3 и R4 такие же, как указано в п 1, включающий восстановление соединения общей формулы (II) с—н R1 где R представляет собой нитрофенил, который может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, гидрокси- Сі 4 алкил- и Сі 4 алкоксигруппу, a R, R2, R и R4 такие же, как указано выше, гидратом гидразина в присутствии катализатора с получением 1-[2-(замещенный винил)]-3,4дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), где R представляет собой аминофенил, (Сі 4 алкил)аминофенил, ди(Сі &, алкил)аминофенил или (Сі 4 алканоил)аминофенил, при этом указанные группы могут иметь один или два одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси- Сі 4 алкил- и Сі 4 алкоксигруппу, a R, R2, R3 и R - такие же, как указано выше, и, при необходимости, ацилирование полученного таким образом аминосоединения, а также, при желании, растворение полученного таким образом соединения общей формулы (I) или превращение полученного основания общей формулы (І) в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль 1 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что при восстановлении соединения общей формулы (I) гидратом гидразина в присутствии катализатора в качестве катализатора используют палладий, платину или никель Ренея 11 Способ по п 9, отличающийся тем, что восстановление соединения общей формулы (I) гидратом гидразина проводят в органическом растворителе 12 Способ по п 11, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель или смесь растворителей, которые не взаимодействуют с применяемым восстановительным агентом или взаимодействуют с ним очень медленно 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель, выбранный из группы, включающей низшие спирты, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, диметилформамид, дихлорметан и их смеси 14 Способ по любому из пп 9-13, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале от +10°С до 100°С 15 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы, содержащая в качестве активного компонента эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), охарактеризованного в п 1, его стереоизомера или фармацевтиче 45954 ски приемлемой соли, полученной присоединением кислоты, в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим носителем 16 Фармацевтическая композиция, по п 15, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит 1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1-[2-(1-нафтил)винил]-4-метил-7,8-диметокси-3,4дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, 1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин, или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли 17 Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что используют соединение общей формулы (I), его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли 18 Способ лечения заболеваний центральной нервной системы, отличающийся тем, что пациенту назначают эффективное количество соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты Настоящее изобретение относится к новым производным 1-[2-(замещенный винил)]-3,4дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, способу его получения, фармацевтическому составу, применению указанных производных бензодиазепина для лечения заболеваний и приготовления фармацевтических составов, пригодных при лечении заболеваний содержать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, Сі А алкиламино-, ди-(Сі А алкил)-амино-, Сі А алканоиламиногруппу, Сі 4 алкил, Сі 4 алкоксигруппу, метилендиоксил и гидроксил, либо нафтил, который может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксил, Сі 4 алкил и Сі 4 алкокси, R2 представляет собой водород или Сі А алкил, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Сі 4 алкил, или R3 и R4 вместе образуют метилен, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения Предпочтительными соединениями общей формулы (1) являются такие соединения, в которых R представляет собой Сі А алканоил, R1 представляет собой фенил или нафтил, содержащий в качестве заместителя Сі А алканоиламиногруппу или Сі 4 алкоксигруппу, R2 представляет собой водород или этил, a R3 и R4 независимо представляют собой Сі 4 алкил В частности, предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются следующие производные 1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин, 1-[2-(1-нафтил)-винил]-4-метил-7,8-диметокси3,4-дигидро-5Н -2,3-бензодиазепин, 1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- бензодиазепин, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения Употребляемый в описании и формуле изобретения термин "низшие" относится к группам или соединениям с числом атомов углерода от 1 до 4 Термин "алкил" относится к линейным или разветвленным группам, имеющим такое же число атомов углерода, например, таким, как метил, этил, н-пропил, и т п Термин "алкокси груп па" относится к эфирным группам, содержащим алкилы с линейной или разветвленной цепью, например, таким как метокси-, этокси-, изопропоксигруппа и др Термин "алканоиламино-" относится к линейным или разветвленным алифатическим карбоксильным кислым амидным группам (например, Термин "атом галогена" включает все четыре атома галогена, т е фтор, хлор, йод и бром Как известно, в литературе описаны производные 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, содержащие в качестве заместителей атом водорода, фенил, нафтил, замещенный фенил, фурил или тиенил в 1 положении основной цепи молекулы [ 1 - 1 3 ] Известное соединение 1-(4-аминофенил)-4метил-7,8-метиленди-окси-5Н-2,3-бензодиазепин (которое имеет также название GY-KI-52466) представляет собой антагонист не-NMDAглутаминовой кислоты, проявляющий спазмолитическую и противоишемическую активность, однако длительность его действия довольно коротка, что является недостатком с т о ч к и зрения возможности его терапевтического применения Задачей изобретения является получение новых производных 2,3-бензодиазепина, сравнимых с известными бензодиазепинами по действию на центральную нервную систему, однако, превосходящих их по длительности воздействия Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением характеризуются следующими признаками В соответствии с настоящим изобретением получены новые производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы (I), R 2 CH, с—н R1 где R представляет собой водород или Сі а ы піл алканоилп SHUHJ I, R1 представляет собой фенил, который может 45954 8 лы (1) в фармацевтически приемлемую соль кислотного присоединения В соответствии с изобретением вариант (а) способа включает восстановление комплексным гидридом металла и/или комплексом борана 5-Н2,3-бензодиазепина общей формулы (1) и, при необходимости, ацилирование полученного таким образом соединения общей формулы (1), содержащее в качестве R водород Для селективного восстановления соединений общей формулы (1) можно использовать следующие восстановительные агенты борогидрид натрия, гидрид литияалюминия, боран и комплексы борана Восстановление предпочтительно проводят в растворителе В качестве растворителей можно использовать воду, низшие спирты, низшие карбоксильные кислоты, растворители эфирного типа, ароматические углеводороды, хлорированные алифатические углеводороды, пиридин или их смеси Растворитель или смесь растворителей, которую В изобретении предложен также способ полуиспользуют в данном случае, зависит от выбранчения производных 1-[2-(замещенный винил)]-3,4ного восстановительного агента дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения соединений общей формулы (1) могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, галоговодородами, такими как хлористый или бромистый водород, серной, фосфорной или пергалоидными кислотами, такими как хлорная кислота), органическими карбоновыми кислотами (например, фумаровой, уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, гидроксималеиновой, аскорбиновой, лимонной, яблочной, салициловой, молочной, коричной, бензойной, фенилуксусной, пара-амино-бензойной, парагид роксибензойной, пара-аминосалициловой кислотой и д р ) , алкилсульфоновыми кислотами (например, метансульфокислотой, этансульфокислотой) или арилсульфоновыми кислотами (например, пара-толуолсульфоновой, парабромфенилсульфоновой, нафтилсульфоновой, сульфанильной кислотами) (1), включающий а) восстановление общей формулы (2), R2 5Н-2,3-бензодиазепина CH (2) с—н R1 где R , R , R и R4 как указано выше, комплексным гидридом металла и/или комплексом борана, и, при необходимости, последующее ацилирование полученного таким образом соединения общей формулы (1), где R - водород, a R , R2, R3 и R4 такие же, как указано выше, или б) восстановление соединения общей формулы (1), где R1 представляет собой нитрофенил, который может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, гидрокси-, Сі 4 алкил- и Сі 4 алкоксигруппу, а R, R2, R и R4 такие же, как указано выше, гидратом гидразина в присутствии катализатора с получением 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5Н2,3-бензодиазепина общей формулы (1), где R1 представляет собой аминофенил, (Сі 4 алкил)аминофенил, ди-(Сі &, алкил)-аминофенил или (С1-4 алканоил)-аминофенил, при этом указанные группы могут иметь один или два одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, нитро-, амино-, метилендиокси-, Сі 4 алкил- и Сі А алкоксигруппу, a R, R2, R и R4 - такие же, как указано выше, и, при необходимости, ацилирование или алкилирование полученного таким образом аминосоединения, а также, при желании, растворение полученного таким образом соединения общей формулы (1) или превращение полученного основания общей форму1 2 3 Восстановление проводят при температуре от 0°С до 100°С с использованием предпочтительно от 1,1 до 25 молярных эквивалентов восстановительного агента В соответствии с изобретением предпочтительный пример осуществления варианта (а) способа включает добавление от 1,5 до 2,0 эквивалентов эфирата боротрифторида к раствору или суспензии производного 5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы (2) в сухом дихлорметане при температуре от 10°С до 15°С, добавление к раствору полученного таким образом комплекса 1,1 эквивалента комплекса борана-триметиламина и перемешивание полученной реакционной смеси при 25°С в течение от 0,5 до 4 ч Органическую фазу затем обрабатывают карбонатом натрия, промывают водой, сушат, выпаривают, кристаллизуют требуемый продукт, фильтруют и при необходимости подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, например, низшего спирта, или суспендируют в подходящем растворителе В соответствии с изобретением другой предпочтительный пример осуществления варианта (а) способа включает растворение или суспендирование соединения общей формулы (2) в сухом тетрагидрофуране, охлаждение до температуры от 0°С до 5°С, добавление 1 моль-эквивалента гидрида лития-алюминия и перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч Комплекс затем подвергают разложению и выпаривают органическую фазу Из остатка получают требуемый 3,4-дигидро-5Н-2,3бензодиазепин либо на хроматографической колонке, либо путем кристаллизации и, при желании, превращают его в соответствующее ацилпроизводное В соответствии с изобретением другой пример осуществления варианта (а) способа включает растворение или суспендирование в метаноле исходного основания общей формулы (2), добавление избытка концентрированной хлористоводородной или уксусной кислоты и введение борогидрида натрия к полученному таким образом 45954 10 хлориду или ацетату После обработки реакционнеобходимости очищают путем перекристаллизаной смеси требуемое 3,4-дигидро-соединение поции или растирания в порошок в растворителе В лучают путем кристаллизации и, при желании, качестве растворителя можно использовать спирт, превращают его в соответствующее ацилпроизводу или их смеси водное Если желательно провести алкилирование, его осуществляют известными методами, предАцилирование можно осуществить известныпочтительно с ал кил галогенидами в индиффеми в литературе методами, предпочтительно, рерентном растворителе в присутствии агента, свяакцией с галогенидами карбоновых кислот или их зывающего кислоту, при температуре от ангидридами комнатной до точки кипения растворителя ПредВ соответствии с изобретением в примере выпочтительно можно использовать следующие располнения варианта (б) способа получают произтворители алифатические спирты, кетоны, нитриводные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-ди-гидролы, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид 5Н-2,3-бензодиазепина общей формулы (1), вклюили диметилсульфоксид В качестве агента, свячающий бензодиазепина общей формулы (1), где 1 зывающего кислоту, предпочтительно используют R представляет собой аминофенил, моно- или карбонат или гидрокарбонат щелочного металла ди-(Сі 4 алкил)-аминофенил, который может соили 1 - 2 эквивалента низшего третичного амина держать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, включающей Полученные, как указано выше, производные галоген, нитро-, метилендиокси-, гидрокси-, Сі 4 аминостирилбензодиазепина при необходимости алкил- и Сі 4 алкоксигруппу, путем восстановления ацилируют Ацилирование проводят с помощью 1 соответствующего производного нитрофенила - 2 эквивалентов галогенангидрида кислоты или общей формулы (1) гидратом гидразина в присутангидрида кислоты Реакцию предпочтительно ствии катализатора и, при необходимости, ацилипроводят в присутствии агента, связывающего рования или алкилирования полученного аминокислоту, предпочтительно низшего алифатическосоединения Для восстановления нитрогруппы го третичного амина или в пиридине Предпочтииспользуют метод селективного восстановления, тельно проводить реакцию в растворителе (накоторый не приводит к насыщению винильной пример, в алифатическом кетоне, нитриле, группы Описание способа восстановления таких тетрагидрофуране, диоксане, пиридине), однако соединений в литературе неизвестно Было обнареакцию можно провести также без растворителя, ружено, что использование гидразингидрата в в избытке реагента присутствии катализатора может быть применено Соединения общей формулы (2), использодля селективного восстановления соединений ванные в качестве исходных веществ, являются подобного типа Известно, что гидразингидрат в новыми и могут быть получены по способу, опиприсутствии катализатора использовали для пресанному в литературе [17] Температуры их плаввращения в аминосоединения только таких нитроления указаны ниже соединений, которые не содержали других групп, Новые соединения общей формулы (1) в соспособных к восстановлению [14-16] ответствии с изобретением обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности, Восстановление предпочтительно осуществактивностью по отношению к центральной нервляют в присутствии органического растворителя ной системе Эти соединения образуют сильные Предпочтительно можно использовать следующие связи с центрами, специфичными по отношению к растворители или их смеси низшие спирты, диокгомофталазинам (2,3-бензодиазепинам) [19], в сан, тетра-гидрофуран, бензол, хлороформ, дирезультате чего можно предположить, что, принихлорметан, диметилформамид, диметилсульфокмая во внимание аналогичную абсорбцию и метасид и пиридин Предпочтительно проводить болизм 2,3-бензодиазепинов, они будут проявлять реакцию в избытке 90 - 100%-ного гидрата гидразначительную активность in vivo по отношению к зина В качестве катализатора предпочтительно центральной нервной системе использовать палладий на костяном угле, платину или никель Рэнея Реакцию проводят при темпеВеличины К,, определенные с использованием ратуре от 0° С до точки кипения растворителя, 5нМ 3Н-гиризопама [1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8предпочтительно от + 10°Сдо+ 100°С диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина] представлены в таблице 1 Величину К, рассчитывали по слеВ соответствии с изобретением предпочтидующей формуле тельный пример выполнения варианта (б) способа включает суспендирование в метаноле производK,=IC50 (1 + Ь1), ного 1-нитростирил-5Н-2,3-бензодиазепина общей K D формулы (2) и осуществление его взаимодейстгде Ко - константа диссоциации меченого комвия с 2 - 4, предпочтительно 3 эквивалентами 98 плекса лиганд-рецептор, [L] - концентрация мече100%-ного гидразингидрата, в присутствии в каченого лиганда и ICso - половина максимально ингистве катализатора никеля Рэнея при комнатной бирующей концентрации испытуемого образца температуре в течение 1 - 2 ч Сырой продукт отделяют от реакционной смеси известными метоТаблица 1 дами Если полученное соединение труднорастворимо в метаноле, так что происходит Соединение (№ примера) К, (мол /л) частичное его отделение, предпочтительно промыть катализатор несколько раз растворителем, в 5 7,85 + 0,51 • 10 й результате чего продукт легко будет растворен 18 6,07 + 2,15- 10 й (например, хлороформом) Сырой продукт при 11 Продолжение табл 1 Соединение (№ примера) 21 22 гиризопам К, (мол /л) 313 + 0,74- 10 й 5,33+1,20- 10 й 4,00- 10 й Новые соединения в соответствии с изобретением значительно снижают спонтанную двига 45954 12 тельную активность (СДА) мышей после внутрибрюшинного или орального применения Ингибирующее действие на СДА, а также величина кратковременного токсического эффекта (умершие/обраб указаны в скобках) новых соединений приведены в таблице 2 Эксперименты проводили по методу Ирвина [19] Таблица 2 Соединение (№ примеров) 1 2 3 5 20 22 23 26 27 34 41 гириэопам п о 1000 + - (0/5) ++ + + (0/5) +++ ++ + (0/5) + - (0/5) ++ + - (0/5) в б 300 + -(0/5) ++ + (0/5) ++ + + (1/5) + + (1/5) + + (0/5) + - (0/5) + - (0/5) + + - (90/5) + + (0/6) Доза (мг/кг) п о 300 в 0 + 0 +++ + ++++ + б 100 ++++++ + ++++ + п о 100 0 +0 ++++0 ++ + в б 30 0 0 0 ++++0 +0 + Обозначения + + сильное, + умеренное + - небольшое снижение СДА, 0 отсутствие эффекта В противоположность известным веществам, молекулы которых имеют аналогичную химическую структуру, соединения в соответствии с изобретением характеризуются значительным потенцированием стереотипии, вызванной амфетамином, проявляя, таким образом, вероятную активность в качестве антидепрессанта Потенцирование стереотипии, индуцированной введением амфетамина оценивали по шкале Constall'a и Naylor'a [20] Результаты представлены в таблице 3 Таблица 3 Соединение (№ примера) 7 8 9 10 14 22 27 28 30 33 34 39 Потенцирование*, % 90,2 113,14 141,18 176,47 112,94 113,14 183,33 92,55 100 201,63 92,03 112,75 40 99,67, * 10мг/кг і р + амфетамин Змг/кг s с Соединения общей формулы (1) проявляют также умеренную антиконвульсивную активность Антиконвульсивная активность была измерена на мышах по методу Goodman'a [21] Конвульсии, вызванные введением 50мг/кг і v пентетразола, ингибировали на 30 - 40% и 50 - 55% после і р применения 30мг/кг соединений, полученных в примерах 10,11,13,19, 28, 35, 40 и примерах 34 и 38, соответственно Действие соединений на glutamatergic передачу исследовали на срезе гиппокампа по методу Tarnawa [22] Были получены срезы гиппокампа мозга крысы толщиной 400мкм, которые находились в камере мембранного типа в условиях, имитирующих физиологические Была проведена коллатеральная стимуляция по Schaffer'y и измерены потенциалы полей пирамидальных клеток области СА1 гиппокампа В качестве нейротрансмиттера в этом процессе участвует глутамат, действующий главным образом посредством АМРА рецепторов Известный антагонист АМРА, соединение, называемое GYKI-52466, ингибирует с концентрационной зависимостью потенциалы полей СА1 Полученные результаты представлены в таблице 4 13 45954 14 Таблица 4 Соединение (No примера) Концентрация GYKI-52466 39 40 41 21 22 50мкМ 50мкМ 50мкМ 50мкМ 50мкМ 50мкМ через 30 мин после примен 94,5 ± 2,07 85,3 ±15,09 14,8 ±7,10 79,5 ±10,10 16,1 ±13,4 4,7 ±0,84 Ингибирование (%) через 60 мин после примен 100 ± 0 100 ± 0 25,8 ± 3,04 100 ± 0 33,7 ± 7,60 37,0 ±9,19 после 30 мин промыв 84,6 ± 7,37* 97,5 ± 0,98 35,4 ± 2,67 98,6 ± 2,67 61,1 ±4,56 74,3 ±11,53 р < 0,05 в сравнении с значением, соответствующим 60 мин Соединения в примерах 39 и 41 обладают по меньшей мере такой же активностью, как молекулы GYKI-52466 Однако, в случае применения последнего соединения, ингибирование, наблюдаемое после промывки, длившейся 30 мин, оказалось значительно ниже, чем ингибирование, измеренное после инкубационного периода, длившегося 60 мин, в то время, как в случае соединений из примеров 41 и 49 30-минутная промывка не привела к снижению эффекта Эти результаты показывают, что длительность воздействия последних соединений превосходит длительность воздействия GYKI-52466 Следующие три испытуемые образца показали, что ингибирование, наблюдаемое после промывки, оказалось даже выше ингибирования, измеренного после инкубационного периода Ингибирование потенциалов полей гиппокампа подтверждает возможность терапевтического применения новых соединений в качестве антиишемических и нейропротективных средств [23] Таким образом, результаты проведенных нами экспериментов показали, что длительность воздействия новых соединений превосходит длительность воздействия известных веществ аналогичного действия Предлагаемое изобретение включает также фармацевтические составы, содержащие в качестве активного компонента соединение общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим наполнителем Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением может быть получен известными методами путем смешения активного компонента с подходящим инертным твердым или жидким наполнителем и перевода смеси в галеновую форму Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением можно применять орально (например, в виде таблеток, гранул, гранул с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), парентерально (например, в виде раствора для инъекций) или ректально (например, в виде суппозитория) В качестве наполнителя для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, напри мер, лактозу, кукурузный и картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновую кислоту или ее соли и т п В качестве наполнителя мягких желатиновых капсул можно использовать, например, растительные масла, жиры, воска или многоатомные спирты подходящей консистенции В качестве наполнителя для растворов и сиропов можно использовать, например, воду, многоатомные спирты (полиэтиленгликоль), сахарозу или глюкозу Растворы для инъекций могут содержать, например, воду, спирты, многоатомные спирты, глицерол или растительные масла Суппозитории можно приготовить с помощью, например, масел, восков, жиров или многоатомных спиртов подходящей консистенции В дополнение к этому фармацевтические составы могут содержать вспомогательные компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности, например, смачивающие агенты, подслащающие и ароматизирующие вещества, соли, вызывающие изменение осмотического давления, буферы и т п Фармацевтические составы могут содержать также другие активные компоненты Суточная доза соединений общей формулы (1) может изменяться в широком интервале в зависимости от нескольких факторов, например, активности активного компонента, состояния и возраста пациента, тяжести заболевания и т п Предпочтительно оральная доза составляет от 0,1 до 500мг/сутки Следует подчеркнуть, что вышеуказанная доза носит справочный характер и применять состав можно только в дозах, назначенных врачом-терапевтом Настоящее изобретение включает также использование соединений общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения для получения фармацевтических составов, воздействующих, в частности, на центральную нервную систему Настоящее изобретение включает также способ лечения расстройств центральной нервной системы, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения Более подробно изобретение описано в последующих примерах его реализации, которые, однако, не ограничивают область изобретения 15 45954 16 Новые соединения, полученные в соответстпосле чего смесь перемешивали в течение 1 ч вии с изобретением, были исследованы методами Органическую фазу отделили, промыли четыре 1 элементного анализа, ИК-спеїсгроскопии, H-NMR раза порциями дистиллированной воды по 30мл, (ядерного магнитного резонанса) и массвысушили и подвергли выпариванию Кристаллиспеїсгроскопии Протоны насыщенных связей наческий осадок суспендировали в 10мл этанола, ходятся исключительно в транс-положениях отфильтровали, промыли три раза, порциями по 1мл, этанолом и высушили при 80 - 100°С Было Пример 1 получено 1,76г требуемого продукта Т пл 166 1-(3,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8168°С метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин К раствору 2,04г (5,6 ммолей) 1-(3,4Для очистки сырой продукт кипятили в 10мл диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-2,3этанола, охлаждали, фильтровали, промывали бензопирила в 40мл безводного дихлорметана тремя порциями по 1мл этанола и сушили В редобавили 1,0мл (8,4 моля) эфирата бортрифторизультате было получено 1,69г (82,4%) конечного да при охлаждении проточной водой, а затем 0,45г продукта Т пл 168-170°С (6,16 моль) комплекса триметиламина борана Другие соединения общей формулы (1), где R Реакционную смесь перемешивали при темперапредставляет собой водород, полученные по спотуре 25°С в течение получаса и затем добавили собу, описанному в примере 1, представлены в 30мл 10%-ного водного раствора карбоната натаблице 5 трия по каплям при охлаждении проточной водой, Таблица 5 Пр № 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 R1 3-хлорфенил 3 , 4-метилендиоксифенил 4-гидроксифенил З-этокси-4-гидроксифенил 2,4,6 -триметоксифенил 4-диметиаминофенил 3,4 -метилендиоксифенил 4-диметиламинофенил 4-диметиламинофенил 3-гидроксифенил фенил З-изопропил-4 -метоксифенил 2-бромфенил 3,4-диметоксифенил R2 Н Н н н н н н н н н н н н этил R3 R4 СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз -СН2-СН2 с2н5 с2н5 СНз СНз СНз СНз -СН 2 СНз СНз Пример 16 1-(2,3-диметоксистирил)-4-метил-7,8метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин гидрохлорид 1,5г (4,12 ммолей) 1-(2,3-диметоксистирил)-4метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепина восстанавливали, как указано в примере 1, затем остаток после выпаривания растворили в этилацетате и к раствору добавили 10мл 10%-ного этилацетата, насыщенного газообразным хлоридом водорода Отделенный продукт отфильтровали, промыли три раза порциями по 5мл этилацетата и высушили при 80 - 100°С Было получено 0,76г (45,8%) требуемого продукта Тпл 193- 195°С(разл) Пример 17 1-(2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бенэодиазепин К суспензии 1,1 г (3,0 ммолей) 1 -(2,4диметоксистирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н2,3-бензодиазепина в 15мл безводного тетрагидрофурана охладили до температуры от 0°С до 5°С и добавили 0,114г (3,0 моля) гидрида литияалюминия Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 ч, снова охладили до температуры от 0°С до 5°С и подвергли разло СНз СНз ЭфираВРз, моль 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 2,0 1,5 2,0 2,0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,75 Т пл, °С Крист Выход 105-107 163-164 160-162 138-139 144-146 145-147 181 -183 156-158 149-151 106-108 120-121 149-151 130-131 157-158 80% эт сп 61,0 76,5 43,0 50,0 80,0 76,6 86,0 76,2 78,6 46,0 65,0 77,7 50,0 59,0 ЭТ СП 50% эт сп 50%эт сп ЭТ СП 50%эт сп ЭТ СП ЭТ СП ЭТ СП ЭТ СП ЭТ СП ЭТ СП ЭТ СП ЭТ СП жению путем добавления 0,36мл 10%-ного водного раствора тартарата калия-натрия Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С, осадок отфильтровали, фильтрат высушили и выпарили при пониженном давлении Сырой продукт подвергли перекристаллизации из 10мл этанола, отфильтровали, промыли три раза порциями по 1мл этанола и высушили при 80 - 100°С Было получено 0,84г (76%) требуемого продукта Тпл 176 178°С Пример 18 1-(2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин В качестве исходного вещества использовали 1-(2,4-диметоксистирил)-4-метил-7,8-диметокси5Н-2,3-бензодиазепина, которое подвергли операциям, описанным в примере 17, с тем отличием, что сырой продукт, полученный после выпаривания, очищали на хроматографической колонке, в качестве адсорбента использовали Kieselgel 60 с частицами размером 0,063 - 2мм, элюент бензолметанол-МЬЦОН (8 2 0,2) После выпаривания фракций был получен конечный продукт в кристаллической форме Выход 53% Тпл 118 120°С 17 45954 18 Пример 19 1-(4-нитростирил)-4-метил-5-этил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 1-(2,4-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8метилендиокси-3,4-ди-гидро-5Н-2,3Выход 64,5% Тпл 168-169°С (разл )(этсп) бензодиазепин Пример 27 Сырой продую", полученный после выпарива1-стирил-4-метил-5-этил-7,8-метилендиоксиния соединения в примере 17, растворили в 7мл 3,4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепин хлороформа, добавили 0,7мл уксусного ангидрида Выполняют операции, указанные в примере и полученную смесь кипятили в течение 2 ч Затем 24, за исключением того, что после добавления смесь охладили до комнатной температуры, добаборогидрида натрия и завершения реакции смесь вили 10мл воды и добавили гидрокарбонат натрия выпаривают и сырой продукт, осажденный водой, до достижения рН = 7 - 8 Органическую фазу отподвергают перекристаллизации из этанола Выделили, водную фазу экстрагировали три раза ход 40,0% Тпл 153-154°С хлороформом, порциями по 5мл, экстракты объеПример 28 динили и промыли дважды дистиллированной 1-(3,4-дихлорстирил)-4-метил-7,8-диметоксиводой порциями по 10мл, высушили и выпарили 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин при пониженном давлении Остаток после выпаВыполняют операции, как указано в примере ривания подвергли перекристаллизации из этано24, и затем реакционную смесь обрабатывают, как ла Было получено 0,8г (65%) конечного продукта указано в примере 27 Выход 54,0% Тпл 132 Тпл 185-187°С 133°С (этсп) В примерах 20 - 23 были получены соединеПример 29 ния по способу, описанному в примере 19 1-(3-хлорстирил)-4-метил-7,8-метилендиокси3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин Пример 20 1-стирил-3-ацетил-4-метил-7,8-диметокси-3,4Выполняют операции, как указано в примере дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 24, и затем реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 27 Выход 40,0% Тпл 114 Выход 50,0% Тпл 118-120°С 117°С(этсп) Пример 21 1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8Пример 30 диметоксиЗ,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-7,8диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин Выход 56,0% Т пл 85 - 87°С Пример 22 2,6г (7,07 моля) соединения, полученного в примере 25, перемешивали в 13мл уксусного ан1-(2,4-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8гидрида в течение 1 ч при 25°С, добавили 50мл диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин дистиллированной воды и перемешивали смесь Выход 58,0% Тпл 72 - 74°С (эт сп ) еще 1 ч Отделенный желтый осадок отфильтроПример 23 вали, промыли трижды дистиллированной водой 1-(2,3-диметоксистирил)-3-ацетил-4-метил-7,8порциями по 15мл и высушили при температуре метилендиокси-3,4-ди-гидро-5Н-2,3от 80 до 100°С Было получено 2,68г сырого пробензодиазепин дукта, который подвергли перекристаллизации из Выход 60,0% Тпл 125-128°С (этсп) 13мл горячего этанола Было получено 2,62г Пример 24 (90,6%)конечного продукта в чистом виде 1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-метилендиоксиТпл 182-184°С 3, 4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин К суспензии 3,6г (10,3 ммолей) 1 -(4В примерах 31 - 32 были получены соединенитростирил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3ния по способу, описанному в примере 30 бензодиазепина в 130мл метанола добавили Пример 31 17,7мл (0,218 молей) концентрированной соляной 1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-7,8кислоты при перемешивании К полученному расметилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин твору через несколько минут добавили 9,8г (0,259 Выход 91,0% Тпл 188-190°С (этсп) моль) гидроборида натрия порциями в течении 30 Пример 32 мин, и смесь продолжали перемешивать еще 30 1-(4-нитростирил)-3-ацетил-4-метил-5-этилмин Затем к полученной суспензии оранжевого 7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин цвета добавили 150мл дистиллированной воды по Выход 88,0% Тпл 184-185°С каплям, отфильтровали сырой продукт, промыли Пример 33 четыре раза дистиллированной водой порциями 1- (4-аминостирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4по 20мл и высушили при температуре от 80°С до дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 100 °С Было получено 3,37г требуемого продукта 6,95г (18,9 ммолей) 1 -(4-нитростирил)-4Для очистки сырой продукт кипятили в 17мл этаметил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3нола, охлаждали, фильтровали, промывали и субензодиазепина, полученного в соответствии с шили В результате было получено 2,67г (73,8%) примером 25, суспендировали в 170мл метанола, конечного продукта Тпл 175 - 177°С (разл ) добавили 0,7г сухого (что соответствует 1,4г влажного) катализатора никель Рэнея и 3,3мл (66 Соединения в примерах 25 - 29 могут быть молей) 100%-ного гидрата гидразина, после чего получены по способу, описанному в примере 24 перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч Пример 25 Был получен раствор, температура которого вна1-(4-нитростирил)-4-метил-7,8-диметокси-3,4чале поднялась до 40 - 45°С Катализатор отдигидро-5Н-2,3-бензодиазепин фильтровали, промыли три раза метанолом порВыход 65,0% Тпл 173-175°С (разл )(этсп) циями по 15мл, фильтрат выпарили в вакууме, Пример 26 19 45954 20 сырой продукт перенесли на фильтр в 80мл воды, ходное вещество растворилось, началось отделепромыли три раза водой порциями по 15мл и выние конечного продукта и загущение реакционной сушили Было получено 5,46г требуемого продуксмеси Отделенный продукт отфильтровали, прота Для очистки сырой продукт подвергли перемыли три раза диэтиловым эфиром порциями по кристаллизации из 25мл 50%-ного этанола В 15мл и высушили при температуре от 80 до 100°С результате было получено 4,21 г (66,0%) конечного Было получено 1,07г (71,3%) конечного продукта продукта Т пл 152-154°С Т пл 243 - 246°С (разл ) Соединения в примерах 34 - 38 могут быть Используя в качестве исходного вещества сополучены по способу, описанному в примере 33 единение, полученное в примере 36, и выполняя операции примера 39, можно получить конечное Пример 34 вещество с выходом 78% 1 -(4-аминостирил)-4-метил-7,8метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин Соединения в примерах 40 - 41 могут быть получены по способу, описанному в примере 39 Выход 80,0% Тпл 159-161 °С (50% эт сп) Пример 35 Пример 40 1-(4-аминостирил)-4-метил-5-этил-7,81-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метилдиметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3бензодиазепин Выход 75,5% Тпл 155 - 158°С (50% эт сп ) Пример 36 Выход 91,0% Т пл 252 - 255°С (разл ) 1-(4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-7,8Пример 41 диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин 1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метил-5этил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3Выполняют операции, указанные в примере бензодиазепин 33, за исключением того, что вследствие плохой растворимости исходного вещества и конечного Выход 73,5% Тпл 137-140°С (этсп) продукта в качестве растворителя использовали Пример 42 смесь дихлорметана и метанола 2 1 Выход 1-[2-(1-нафтил)-винил]-4-метил-7,8-диметокси81,4% Тпл 253-255°С (разл )(этсп) 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин Пример 37 К раствору 5,35г (14,3 ммолей) 1-[2-(11-(4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-7,8нафтил)-винил]-4-метил-7,8-диметокси-3,4метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина в 30мл ледяной уксусной кислоты добавили раствор 1,76г (46,3 Выход 68,9% Тпл 233-234°С (разл )(этсп) ммолей) борогидрида натрия в 10мл воды по капПример 38 лям при 50°С при перемешивании и затем пере1-(4-аминостирил)-3-ацетил-4-метил-5-этилмешивали реакционную смесь еще 2 ч Продукт 7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин затем размешали в 250мл воды, добавили расВыход 77,1% Тпл 104-106°С (этсп) твор гидроксида аммония для получения щелочПример 39 ной реакции, отфильтровали полученный желтый 1-(4-ацетиламиностирил)-3-ацетил-4-метилосадок, промыли водой и подвергли перекристал7,8-диметокси-3,4- дигидро-5Н-2,3-бензодиазепин лизации из изопропанола В результате было по1,2г (3,56 ммолей) 1-(4-аминостирил)-4-метиллучено 3,75г (70,5%) конечного продукта Тпл 148 7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-152°С бензодиазепина, полученного в соответствии с примером 33, суспендировали в 6мл уксусного В таблице 6 представлены новые исходные ангидрида Суспензию перемешивали в течение 1 вещества для получения соединений в соответстч при комнатной температуре За это время исвии с приведенными примерами Таблица 6 Пр № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 R1 3,4-диметоксифенил 3-хлорфенил 3,4 -метилендиоксифенил 4 -гидроксифенил З-этокси-4-гидроксифенил 2,4,6-триметоксифенил 4-диметиламинофенил 3,4-метилендиоксифенил 4-диметиламинофенил 4-диметиламинофенил 3-гидроксифенил фенил З-изопропил-4-метоксифенил 2-бромфенил 3,4-диметоксифенил 2,3-диметоксифенил 2,4-диметоксифенил 2,4-диметоксифенил R^ Н Н Н Н Н Н н н н н н н н н с2н5 н н н R4 R^ СНз СНз СНз СНз СНз СНз с2н5 -сн 2 -СН 2 -СН 2 СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз СНз с2н5 СНз СНз -СН 2 СНз СНз -СН 2 -СН 2 СНз СНз Т пл °С 206 - 208 178-180 158-160 212-213 120-122 191 -193 170-172 223 - 225 219-222 158-160 220 - 221 143-145 155-157 176-178 158-160 149-150 210-212 151 -153 45954 21 22 Продолжение табл 6 Пр № 24 25 26 27 28 29 42 1 R 4-нитрофенил 4-нитрофенил 4-нитрофенил фенил 3,4 - дихлорфенил 3-хлорфенил 1 -нафти л R^ Н Н СНз СНз с2н5 н н н н Литература 1 HU 168 760 2 HU 198 494 3 HU 206 719 4 Заявка на патент Венгрии № 8398/90 5 Chem Ber 95, 2012, 1962 6 Helv Chem Acta59, 2786, 1976 7 Synthesis, 1973, 159 8 Synthesis, 1977, 1 9 ActaChim Hung, аз, 115, 1974 10 Rec Trav Chim 84, 661, 1965 11 J Chem Soc Chem Comm 1972,823 4 R^ СНз СНз 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 R -СН2-СН2-СН2 СНз СНз СНз СНз II Farmaco-Ed Sc 40, 942, 1985 Chem Pharm Bull 30,3764,1982 Chem Rev 65, 52, 1965 J Am Chem Soc 75, 4334, 1953 Chem Lett 1975, 259 HU 195 788 FEBS Letters 308(2), 215 - 217, 1992 Psychopharmacology, 13, 222, 1968 Eur J Pharmacol 18, 95, 1972 J Pharm Exp Ther ,106, 319, 1952 Acta Physiol Hung , 79, 163, 1992 Eur J Neurosci , 4 (suppl), 1068, 1991 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 Т пл °С 227 - 228 224 - 226 218-220 153-154 168-169 135-137 148-152