Сульфатна сіль n,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1ілметил)-1н-індол-3-іл]етиламіну та/або її сольвати, фармацевтична композиція на її основі, спосіб одержання фармацевтичної композиції і спосіб лікування

1.Сульфатная соль N, N- диметил-2-15-(1,2,4триазол-1 -илметил)-1 Н-индол-3-ил]этиламина и/или ее сольваты в качестве агонистов 5-НТ-і ре цепторов. 2. N, М-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3-ил]этиламина сульфатная соль (2:1) по п. 1 общей формулы I вой полости после введения значение рН, равное, по меньшей мере, 7,5, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, пригод ная для интраназального введения, содержащая соль общей формулы I, или ее фармацевтически приемлемый сольват в сочетании с одним или бо лее фармацевтически приемлемым носителем. 8. Композиция по п.7, которая выполнена в форме водного раствора. 9. Композиция по п.8, которая выполнена в форме раствора в стерильной апирогенной воде. 10. Композиция по п.8 или 9, содержащая соль в концентрации от 1 мг/мл до 200 мг/мл. 11. Композиция по п. 10, содержащая соль в кон центрации от 10 мг/мл до 190 мг/мл. 12. Композиция по п.11, содержащая соль в кон центрации около 189 мг/мл. 13. Композиция по любому из пп. 7-12, выполнен ная в форме единичной дозы, содержащая актив ный ингредиент в количестве от 0,1 мг до 100 мг. 14. Композиция по п. 13, в которой объем единич ной дозы составляет от 50 до 200 мкл. 15. Способ получения соли общей формулы I или ее сольвата, который включает: (А) взаимодействие N, Ы-диметил-2- [5-( 1,2,4триазол-1 -илметил)-1Н-индол-3 -ил]этиламина структурной формулы II см О со СО о О N см . СНз и ее фармацевтически приемлемые сольваты. 3. Соль по п. 2 в виде гидрата. 4. 0,7 гидрат соли по п.2. 5. Фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент в сочетании с одним или бо лее фармацевтически приемлемым носителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ин гредиента она содержит сульфатную (соль) N,Nдиметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1 Н-индол3-ил]этиламина, в фармацевтически приемлемом количестве. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 в твердой форме, пригодная для сублингвального введения, содержащая соль общей формулы I, или ее фар мацевтически приемлемый сольват, один или бо лее фармацевтически приемлемых буферных агентов, способных придавать среде внутрирото (11) ОІ (II) с приблизительно 0,5 молярным эквивалентом серной кислоты в подходящем растворителе, или (В) обработку соли соединения формулы II, отличной от сульфата (2:1) формулы I, подходящей сульфатной солью. 16. Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешение соли общей формулы I или ее фармацевтически приемлемого сольвата с фармацевтически приемлемым носителем. 27908 17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 16, описанной в пунктах 8-14, который включает: (A) растворение соли общей формулы I или ее фармацевтически приемлемого сольвата в воде, или (B) смешение одного молярного эквивалента со единения общей формулы II с 0,5-0,7 молярными эквивалентами концентрированной серной кисло ты в воде. 18. Способ лечения и/или профилактики клинических состояний, для которых показано применение селективного агониста 5-НТі-подобных рецепторов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соли общей формулы I или ее фармацевтически приемлемого сольвата. Данное изобретение относится к определенной соли фармацевтически-активного агента. Более конкретно, изобретение относится к сульфату замещенного триазола, который действует на 5гидрокситриптаминовые (5-НТ) рецепторы, являясь селективным агонистом так называемых "5НТі -подобных" рецепторов. Следовательно, это соединение полезно в лечения клинических состояний, для которых показано применение селективных агонистов этих рецепторов. Агонисты 5-НТі-подобньіх рецепторов, которые проявляют селективную сосудосуживающую активность, недавно описаны как вещества, используемые в лечении мигрени (см. например, A.Dolnicks et al., The Lancet, 1988, Vol.l, I309-II). Соль данного изобретения, проявляющая селективную активность агониста 5-НТі-подобньіх рецепторов, является, согласно данному изобретению, полезной в лечении мигрени и сопровождающие ее состояний; например, "мигренной" головной боли, головной боли, обусловленной сосудистыми расстройствами или давлением, и детской мигрени. В заявке ЕР-А-0497512, опубликованной 5 августа 1992 года, описывается класс замещенного имидазола, триазола и производных тетразола, которые, как утверждается, являются селективными агонистами 5-НТі-подобных рецепторов и, следовательно, конкретно используются в лечении мигрени и сопровождающих ее состояний. В данном изобретении предлагается сульфатная соль М,М-диметил-2-/5-(1,2,3-триазол-1илметил)-1 Н-индол-3-ил/этиламина. В частности, изобретение предлагает N, N -диметил-2-/5-( 1,2,4триазол-1 -илметил )-1 Н-индол-3-ил/этил-амина сульфатную соль (2:1) структурной формулы I: отличии от многих лекарств, которые, как известно, имеют неприятный вкус, соль формулы I является сравнительно безвкусной. Поэтому другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая сульфатную соль формулы і, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемый сольват в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Композиции, соответствующие данному изобретению, представляют собой, соответственно формы, содержащие единичную дозу, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы устройства для аутовпрыскивания или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения, или для зведення ингаляцией или инсуффляцией. Приготовление композиций данного изобретения может быть осуществлено известными методами, например, как описано в Remington's Pharmacentical Sciences, 17ts Ed., 1985. Например, для получения твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, такими общепринятыми ингредиентами таблеток, как микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, вторичный кислый фосфат кальция или смолы, или другими фармацевтическими наполнителями, например, водой, для образования твердой, предварительно обработанной композиции, содержащей гомогенную смесь соли вышеуказанной формулы I. Когда ссылаются на эти предварительно обработанные гомогенные композиции, это означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно внутри композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на формы, содержащие равно-великие дозы, такие как таблетки, драже и капсулы. Эта твердая предварительно обработанная композиция затем делится на формы единичной дозы, типы которых описаны выше, содержащие от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента данного изобретения. Жидкие формы, в которые соль данного изобретения может быть включена для перорального или интраназального введения, включают водные растворы, сиропы с улучшенным вкусом, водные или масляные суспензии и эмульсии улучшенного вкуса с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические растворители. Общепри и ее фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты, в частности 0,7-гидрат. Фармацевтически приемлемые соли N,N диметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1-илметил )-1 Н-индол3-ил/этиламина в общем включены в объем заявки ЕР-А-0497512. В действительности раскрыты полугидротоксалаты, сукцинаты и бензоаты. Однако, нигде в заявке ЕР-А-0497512 нет описания конкретной соли вышеуказанной структурной формулы I или ее фармацевтически приемлемых сольватов. Было найдено, что соль вышеуказанной структурной формулы I обладает благоприятными свойствами в некоторых отношениях, что делает ее особенно приемлемой для использования в качестве фармацевтического средства. Например, в 27908 нятые диспергирующие или суспендирующие агенты для вещных суспензий включают синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, акация, альгинат, декстран, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Подходящий уровень доз в лечении мигрени составляет приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день и особенно предпочтительно приблизительно от 0,05 до 5 мг/кг в день. Композиции могут вводиться от 1 до 4 раз в день. В одном воплощении композиции в соответствии с данным изобретением представлена фармацевтическая композиция в твердой форме, приспособленная для подъязычного применения и содержащая соль формулы I, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемый сольват; один или более фармацевтически приемлемый буфферный агент, способный придавать среде внутриротовой полости после применения композиции значение рН, равное, по меньшей мере, 7,5; и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Несмотря на то, что подъязычная область внутриротовой полости невелика, она богата кровеносными сосудами и лимфатическими узлами. Поэтому абсорбция некоторых молекул протекает быстро и системное терапевтическое действие может достигаться очень быстро. Дополнительным преимуществом подъязычного способа применения является то, что в этом случае лекарства могут поступать в большой круг кровообращения непосредственно, минуя печень, где они могут метаболизироваться иначе. Однако большинство коммерчески доступных лекарств представляют собой амины и, следовательно, являются основными В физиологической среде внутриротовой полости, где естественная рН будет составлять от 6,2 до 7,4, диссоциированное состояние таких основных лекарств оказывает неблагоприятное действие на приемлемую скорость их абсорбции из внутриротовой полости. Из литературы известно (см. Rathbone and Handraft, Int. T.Pharmasentic's 1991, 74, 9-24), что увеличение рН буккальной композиции может увеличивать внутриротовую абсорбцию основных лекарств, которые содержатся в ней. По этой причине композиции данного изобретения для подъязычного введения содержат буфферный агент, способный придавать среде внутриротовой полости после применения композиции значения рН, равное, по меньшей мере 7,5. Примеры типичных композиций в твердой форме, которые могут быть приспособлены для подъязычного введения, включают таблетки, особенно лиофилизированные таблетки, такие как с и с т е м а Zi d i s ( R ) , о п и с а н н а я в п а т е н т е США № 4371516; капсулы, включая капсулы твердого наполнения, мягкие желатиновые капсулы и твердые желатиновые капсулы жидкого наполнения; порошки и гранулы. Предпочтительной композицией данного изобретения для подъязычного введения является композиция в форме таблетки Законченной композицией данного изобретения для подъязычного применения будет компо зиция любого подходящего размера и формы, которая приемлема для подъязычного введения В том случае, когда композиция выполнена в форме таблетки, типичный вес таблетки будет составлять от 50 до 500 мг. Предпочтительным весом таблетки является вес около 220 мг. Композиция для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением включает один или более буфферных агентов, способных придавать среде внутриротовой полости после введения композиции значение рН, равное, по меньшей мере 7,5. Как показано выше, известно, что внутриротовая абсорбция основных лекарств может быть повышена, если рН внутриротовой полости повышена. Твердая композиция данного изобретения для подъязычного введения может, таким образом, обладать тем преимуществом, что когда она вводится во внутриротовую полость, рН внутриротовой среды повышается и, следовательно, может повышаться абсорбция лекарства относительно введения лекарства, выполненного в виде соответствующей несбуфферированной композиции. К природе буфферного агента, используемого в композиции для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением, в целом, нет никаких ограничений, при условии, что он является фармацевтически приемлемым и способен обеспечить достижение значения рН внутриротовой полости после при введения композиции, равное, по меньшей мере 7,5. Квалифицированному специалисту известно большое количество буфферных агентов, которые могут удобно использоваться в данном случае. Примеры соответствующих буфферных агентов включают глицин/гидроокись натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и их смеси. Предпочтительная буфферная система включает смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия. Количество буфферного агента, которое должно вводиться в композицию для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением, будет в большой степени зависеть от требуемой рН конечной композиции. Как будет показано, важно обеспечить такое количество примененного буфферного агента, которое сохраняет более высокий уровень рН среды внутриротовой полости после введения композиции в физиологически приемлемых пределах. Например, было найдено, что когда используется буфферная система, содержащая карбонат натрия и бикарбонат натрия, требуется поддерживать рН композиции данного изобретения ниже приблизительно 9,6, так как при значении рН выше этого уровня возникает некоторое раздражение внутриротовой полости, приводящее к ощущению жжения во рту. Таким образом, в тех случаях, когда используется смесь карбоната и бикарбоната натрия, количество карбоната натрия в конечной композиции, рассчитанное на безводный карбонат натрия или на эквивалентное количество водного карбоната натрия, будет соответственно составлять от 5 до 20 %, предпочтительно приблизительно 10 % по весу; и количество бикарбоната натрия будет соответственно составлять от 15 до 35 %, предпочтительно 30 % веса законченной композиции. 27908 Фармацевтически приемлемыми наполнителями, вводимыми в композицию данного изобретения для подъязычного применения, могут соответственно являться наполнители, широко применяемые для композиций подъязычного введения. Соответствующие наполнители описаны, например, в Remington's Pharmacentica) Sciences ранее и обычно включают связывающие агенты, такие как кукурузный крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, уплотняющие агенты, такие как целлюлоза, лактоза и маннит; и дезинтегрирующие агенты, такие как натриевый гликолят крахмала и натрий карбоксиметилцеллюлоза. Так как композиция данного изобретения подъязычного применения приспособлена для введения через рот, вкус законченной композиции является фактором, который необходимо принимать во внимание. Многие буфферные агенты имеют неприятный вкус. Например, буфферная система, содержащая смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия, как было найдено, придает неприятный вкус композиции, содержащей эту систему. Поэтому введение агентов, придающих сладкий и/или приятный вкус, в композицию данного изобретения может быть весьма полезным. Подходящие подслащивающие агенты включают водорастворимые натуральные подсластители, такие как моносахариды, ди-сахариды и полисахариды, например, ксилоза, рибоза, глюкоза, галактоза, фруктоза, декстроза, сахароза, инертный сахар, мальтоза, частично гидролизованный крахмал или твердый кукурузный сироп и сахаристые спирты, такие как сорбитол, ксилит, маннит, дигидрохалкон, солод и stevia rebandina (стевиазид); водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, т.е. натриевая и кальциевая соли сахарина, цикламатные соли, сахарин в форме свободной кислоты и синтетические подсластители 3,4дигидро-б-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он, 2,2-диоксид, особенно его калиевая (ацесульфат-К), натриевая и кальциевая соли; подсластители на основе дипептидов, такие как метиловый эфир ее аспартил-яг-фенилаланина и их смеси. Предпочтительным подслащивающим агентом является сахарин натрия. В общем случае, количество применяемого подслащивающего агента будет изменяться в зависимости от требуемого сладкого вкуса отдельной композиции и, при необходимости, до маскировки неприятного вкуса. В качестве примера, когда используют в качестве подслащивающего агента сахарин натрия, количество его в композиции данного изобретения составляет от 0 до 10 % от веса композиции для подъязычного применения, и предпочтительно приблизительно 5 % по весу. Примеры вкусовых агентов, используемых для введения в композицию данного изобретения для подъязычного применения, включают синтетические ароматные масла, фруктовые эссенции, натуральные ароматные масла, полученные из таких источников как растения, листья и цветы, а также смеси вышеуказанных компонентов. Особые примеры включают масло мяты, эвкалиптовое масло, коричное масло и масло грушанки (метилсалици лат); цитрусовые масла, полученные из таких источников, как лимон, апельсин, виноград, цитрус померанцеволистный и грейпфрут; фруктовые эссенция, полученные из таких источников, как яблоко, клубника, вишня и ананас; экстракты, также как экстракт колы. Особенным вкусовым агентом является Pippermint NAFCO / P05.5I. Как и количество подслащивающего агента, количество применяемого вкусового агента определяется индивидуально, но будет, в частности, зависеть от степени неприятного вкуса, который необходимо маскировать. В общем случае, подходящее количество вкусового агента в окончательной композиции для подъязычного применения в соответствии с данным изобретением составляет от 0 до 10 %, предпочтительно приблизительно 3 % веса. При необходимости в композицию для подъязычного введения согласно данному изобретению может быть включен фармацевтически приемлемый краситель. Типичным красителем, используемым в международной практике, является голубой алюминиевый лак Blue FD LC N2. Краситель соответственно может быть включен в окончательную композицию в количестве от 0 до 1,0 %, предпочтительно приблизительно 0,25 по весу. Разумным подбором пропорций индивидуальных компонентов, составляющих композицию данного изобретения для подъязычного введения можно получить окончательную композицию, проявляющую преимущественное свойство сохранения рН среды внутриротовой полости, равной по меньшей мере 7,5, предпочтительно, по меньшей мере 9,0, в течение длительного периода. Композиция для подъязычного введения в соответствии с данным изобретением может быть легко изготовлена посредством множества стандартных способов, которые известны квалифицированному специалисту. Типичные хорошо известные способы включают метод прямого прессования и метод влажного гранулирования. Композиции для перорального введения могут иметь некоторые недостатки в лечении таких состояний, как мигрень, так как такие состояния часто сопровождаются тошнотой, которая затрудняет для пациента -пероральное применение композиции. Парентеральное введение обычно имеет преимущество быстрой абсорбции лекарства, но этот способ введения может быть неприемлем для некоторых пациентов, особенно если композиция выполнена в форме, приспособленной для употребления без контроля врача. Установлено, что соль формулы I обладает неожиданно высокой растворимостью в воде, что делает ее удобной для приготовления композиций, особенно композиций для интраназального введения, для которых необходимы относительно концентрированные водные растворы активного ингредиента. Было определено, что растворимость соли формулы І в воде в пересчете на свободное основание составляет приблизительно 170 мг/мл. Для сравнения, например, растворимость соли бензойной кислоты 4,4-диметил-2-/5-(1,2,4триазол-1 -илметил)-1 Н-индол-3-ил/этиламина (пример 18 заявки ЕР-А-0497512) в сравнимых ус 27908 ловиях составляет, как было найдено, приблизительно 40 мг/мл. Кроме того, сульфат в соответствии с данным изобретением, как было установлено, обладает неожиданно низкой тоничностью. Теоретически тоничность (tenicity) данного раствора в виде его осмолярности в миллиосмомолях может быть вычислена с применением следующего уравнения: С X т= 1000 м X і/ где Т теоретическая тоничность; С - концентрация раствора в мг/мл; N - количество ионов на молекулу соли; М - молекулярный вес соли. Применением вышеуказанного уравнения к соли формулы I, приведенной ранее, теоретическая тоничность ее водного раствора с концентрацией 189 мг/мл (эквивалента 160 мг/мл свободного основания) может быть вычислена следующим образом: Т = _1§9_х_1000_х__3_ 636,76 мОсмл или Т = 891 мОсмл. Однако при фактическом измерении доступными практическими способами (например, с помощью осмометра, использующего хорошо известную методику, основанную на снижении точки замерзания) тоничность водного раствора соли формулы I с концентрацией 189 мг/мл (эквивалентна 160 мг/мл свободного основания) составляет фактически, как было определено, только 340 мОсмл. Эта непредвиденно низкая тоничность водных растворов сульфата соединения данного изобретения может быть рационалистически объяснена при помощи одной или целого ряда механистических интерпритаций. Одним из возможных объяснений может являться то, что ионы свободного основания соединяются в мицеллии в процессе диссоциации соли, в результате чего количество "частиц" в растворе будет уменьшаться, снижая таким образом величину параметра N в уравнении теоретической тоничности, представленном выше. Равновероятны однако и другие объяснения, но понятно, что ни одно из этих объяснений не будет истолковано как ограничивающее область данного изобретения каким бы то ни было образом. Практически следствие низкой тоничности растворов соли в соответствии с данным изобретением относительно вычисленной величины реализуется в последовательном снижении местного раздражения в тех участках тела, на которых эти растворы применяются. Это действие особенно заметно на участках, обладающих особенно чувствительными мембранами, таких как интраназальная полость. Таким образом, ввиду этого свойства в сочетании с высокой растворимостью, как указано выше, сульфат формулы I является идеальным соединением для приготовления водных композиций для интраназального введения. Влияние тоничности на раздражающее действие ионных растворов может быть проиллюстрировано на примере водных растворов хлорида натрия различных концентраций. В самом деле, водный раствор хлорида натрия с тоничностью 900 мОсмл (сравните теоретическую тоничность равную 891 мОсмл для форм соли формулы I, приведенной выше при концентрации 189 мг /мл (эквивалента концентрации 160 мг/мл свободного основания) при интраназальном введении вызывает заметное ощущение пощипывания. Такой раствор является очень гипертоническим. С другой стороны, переносимость водного раствора хлорида натрия с тоничностью 305 мОсмл сравните наблюдаемую действительную тоничность равную 340 для соли формулы I, представленной выше при концентрации 189 мг/мл эквивалентна концентрации 160 мг/мл свободного основания при назальном введении является полностью приемлемой. При тоничности 305 мОсмл водный раствор хлорида натрия является изотоническим. Таким образом, так как наблюдаемая действительная величина тоничности сульфата данного изобретения при концентрации 160 мг/мл (выраженная в пересчете на свободное основание) составляет 340 мОсмл, то это означает, что при данной концентрации ее водный раствор является только очень слабо гипертоническим. По представленным выше причинам, можно сделать вывод; что соль данного изобретения является особенно ценной для интраназального применения. В предпочтительном воплощении композиции данного изобретения поэтому представлена фармацевтическая композиция, адаптированная для интраназального применения, которая содержит сульфат (соль) формулы I, представленной выше, или ее (его) фармацевтически приемлемый сольват в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Композиции для интраназального введения в общем случае могут быть представлены в форме жидкости или сухого порошка. Хорошие композиции для интраназального введения должны быть достаточно стабильными - химически и физически, быть равномерно распределены в точно измеренных дозах даже после длительного хранения с возможными колебаниями температур в пределах от 0 до 40°С. Соответственно активный ингредиент должен быть совместим с наполнителями, использованными в композиции и не должен подвергаться агрегации, которая бы привела бы к потери возможности доставки точной дозы, например, высаживанию из жидкой композиции или спеканию порошка. Для предельного увеличения удерживания композиции для интраназального введения внутри назальной полости пациента после применения, особенно жидкой композиции необходимо обеспечить доставку единичной дозы активного ингредиента в относительно небольшом несущем объеме, например 50 - 200 мл, предпочтительно около 10Q мл. Это может обусловить использование лекарственного средства высоких концентраций, поэтому активные ингредиенты с высокой растворимостью являются предпочтительными. Очевидно, что активный ингредиент должен быть выполнен в форме, которая легко абсорбируется через слизистую оболочку носа, но которая не оказывает какого бы то ни было побочного действия, такого как раздражение. Как показано выше, установлено, что для интраназального введения соль данного изобрете 27908 ния может быть успешно применена в форме раствора. В общем случае растворы будут водными; они могут быть приготовлены с использованием одной воды (например, стерильной пирогенной воды) или с использованием воды и фармацевтически приемлемого сорастворителя (например, этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, такой как PEG 400). Такие растворы могут дополнительно содержать другие наполнители, такие как консерванты (например, хлорид бензал-кония и фенилэтиловый спирт), буфферные агенты, агенты для достижения требуемой тоничности (например, хлорид натрия), агенты для увеличения вязкости, агенты для повышения абсорбции, вкусовые агенты (например, ароматизирующие вкусовые агенты, такие как ментол, эвкалиптол, камфора и метилсалицилат в количествах от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,5 % вес/вес.) и подслащивающие агенты (например, сахарин или сахарин натрия в количествах от приблизительно 0,01 % вес/вес, предпочтительно в пределах от 0,01 до 2 % вес/вес). Предпочтительно, растворы, соответствующие данному изобретению будут стерильными и не будут содержать консервантов. Стерильные композиции могут быть приготовлены при помощи хорошо известных методов, например, асептической обработкой или стерилизацией компонентов. Растворы применяют непосредственно в назальную полость общепринятыми средствами, например, капельницей, пипеткой или аэрозолью. Композиции могут быть предложены в форме, содержащей единичную или множественную дозу. В последнем случае необходимо обеспечение средствами дозирования. В случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто введением пациенту соответствующего предварительно определенного объема раствора. В случае аэрозоля это достигается, например, посредством дозирующего раздельного нагнетания. Интраназальное введение может быть осуще ствлено посредством аэрозольной композиции, в которой соединение находится в емкости под давлением с подходящим разбрызгивающим ве ществом, таким как хлорфторуглерод (CFC), на пример, дихлор-дифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; гид-рофторуглерод (HFC), например, 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан; гидрохлорфторуглерод (НСГС), например, хлордифторметан, 1,1,1хлордифторметан, 1,1-дихлор-2,2,2-трифторэтан, 1-хлор-1,2,2,2-тетрафторэтан или 1,1,1дихлорфторэтан; двуокись углерода; или другие соответствующие газы. Контроль дозы может осуществляться дозирующим клапаном. Альтернативно для получения необходимого аэрозоля может быть использовано пьезоэлектрическое устройство. Предпочтительная фармацевтическая композиция, приспособленная для интраназального введения и содержащая соль данного изобретения, будет представлять собой водный раствор. Таким образом, данное изобретение предлагает по существу изотонический водный раствор соли формулы I, представленной выше; а также использование такого раствора для приготовления фармацевтических композиций, адаптированных для интраназального введения. Водные растворы соли данного изобретения, адаптированные для интраназального введения будут иметь рН, по существу заключенную в области от 4 до 8. Предпочтительная рН водных растворов соли данного изобретения для интраназального введения будет заключаться между 5 и 7. При концентрации 160 мг/мл (в пересчете на свободное основание) рН водного раствора сульфата формулы I, представленной выше, равна, как было найдено, приблизительно 5,8. Это является особенным преимуществом, так как такие растворы не требуют регулирования рН перед использованием. Растворы большинства кислотных солей, с величиной рН, выходящей за пределы приемлемой области, будут нуждаться в регулировании рН использованием других наполнителей, в частности буфферных агентов, и это, в свою очередь, будет оказывать неблагоприятное влияние на фармацевтические свойства образующегося раствора, вследствие увеличения тоничности. Тем не менее, если необходимо регулирование рН водных растворов соли формулы, оно может быть осуществлено общепринятыми способами, такими как дозированное добавление фармацевтически приемлемой кислоты или основания. Показано, что водные растворы сульфата, согласно изобретению могут быть легко получены растворением соли в воде. В соответствии с другим способом, такие растворы могут быть получены смешением I молярного эквивалента N,Nдиметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1 -илметил )-1 Н-индол3-ил/этиламина с 0,5 - 0,7 молярными эквивалентами концентрированной серной кислоты, предпочтительно с 0,5 молярного эквивалента серной кислоты в воде. Водные растворы соли для интраназального введения согласно данному изобретению в идеальном случае будут содержать соль в концентрации от 1 мг/мл до 200 мг/мл, предпочтительно от 10 мг/мл до 190 мг/мл. Соль данного изобретения для интраназального введения может быть легко представлена в форме, содержащей единичную дозу. Хорошая композиция единичной дозы для интраназального введения содержит активный ингредиент в количестве от 0,1 мг до 100 мг, приемлемо, в пределах от 1 до 60 мг, предпочтительно от 2 до 40 мг, которое может быть введено либо в одну, либо в обе ноздри. Идеально введение от 1 до 35 мг активного ингредиента одной дозой в одну ноздрю. Типичная композиция единичной дозы может быть выполнена в виде единственной дозы, помещенной в запаянный (закрытый) объем, например, пузырек из стекла или пластика, который может заполняться и запечатываться при использовании доступных технологических методов. В другом случае запаянный пузырек из пластика может быть изготовлен технологией: форма-заполнениезапечатывание. В идеальном случае - пузырек и компоненты фармацевтической композиция являются устойчивыми к нагреванию. Запаянный пузырек может быть стерилизован, например, выдерживанием в автоклаве при температуре 121 °С не менее 15 минут, либо облучением контейнера 27908 гамма-излучением с последующим стерильным фильтрованием раствора и затем помещен в удобное средство введения перед применением. Предпочтительный объем единичной дозы составляет от 50 до 200 мкл, например 100 мкл. Предпочтительные средства доставки для введения композиции интраназального введения согласно данному изобретению включают устройство многократной дозы Bespak, доступное через Bespak Kings Lynn (Великобритания); и особенно впрыскивающее устройство единичной дозы Volois "Monospray", описанное, например, в заявке WOА-3/00172. Согласно еще одному аспекту, данное изобретение предлагает способ получения сульфатной соли формулы I, представленной выше, или его сольвата, включающий взаимодействие N,Nдиметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1 Н-индол3-ил/-этиламина структурной формулы II: с приблизительно 0,5 молярного эквивалента серной кислоты в подходящем растворителе. Процесс преимущественно проходит при перемешивании реагентов при комнатной температуре в водной среде, обычно в присутствии, низшего спирта, такого как этанол или изопропанол. Соль формулы I, представленной выше, или ее сольват может быть также получен солевым обменом, который включает обработку соли соединения формулы II, представленной выше, отличной от сульфатной соли (2:1) формулы I, соответствующей сульфатной солью. Примеры соответствующих сульфатов, которые могут использоваться в вышеуказанном солевом обмене включают сульфаты металлов, такие как сульфат натрия или сульфат серебра, и сульфированные ионнообменные смолы. Реакция может быть легко проведена в водной среде. Соединение формулы II, представленной выше, могут быть получены одним из множества способов, которые известны квалифицированному специалисту. Так как соединение формулы II содержит ядро индола, удобным способом его получения является хорошо известный синтез индола Фишера, который осуществляют взаимодействием гидразина формулы III: ( Гц ) с соединением формулы IV: или его карбонилзащищенной формой. Подходящие карбонилзащищенные формы соединения формулы включают диметил- и диэтилацетали. Реакция удобно протекает при перемешивании реагентов в присутствии 4 % серной кислоты при повышенной температуре, обычно около 90°С. Гидразин-производное формулы III может быть получено из соответствующего анилина формулы V: диазотированием с последующим восстановлением. Диазотирование легко протекает при использовании нитрита натрия/конц. HCI, и образующийся диазопродукт восстанавливают тут же при использовании например, хлорида олова/ІІ//конц.НСІ, сульфита натрия/конц. HCI или сульфита натрия/конц. Нг SO4. Анилин-производное формулы V может быть получено восстановлением соответствующего нитро-соединения формулы VI. обычно проведением гидрирования с использованием катализатора гидрирования, такого как палладий на угле в присутствии донора водорода, такого как формиат аммония, или другим способом - обычным каталитическим гидрированием или использованием хлорида олова (II). Нитро-соединение формулы VI может быть получено взаимодействием натриевой соли 1,2,4триазола с нитробензилгалогенидом, например, 4нитробензилбромидом, в N,N диметилформамиде при комнатной температуре. Другой способ получения соединения VI заключается во взаимодействии нитробен-зилгалогенида, например, 4-нитробензилбромида, с 4-амино1,2,4-триазолом, с последующим деаминированием образующейся соли триазола при обработке азотной кислотой и последующей нейтрализацией. Данная трансформация, которая может осуществляться в два раздельных этапа или, преимущественно, в одном реакторе с объединением обоих стадий, легко протекает в условиях, анало 27908 гичных описанным в публикации:Т.Огд.Спет. 1989, 54, 731. В качестве еще одного аспекта данное изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики клинических состояний, при которых показано применение селективных агонистов 5HT-i-подобных рецепторов; способ включает введение пациенту при необходимости такого лечения эффективного количества соли формулы I, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемого сольвата. В отдельном воплощении способа согласно изобретению соль формулы I или ее фармацевтически приемлемый сольват вводится в форме раствора, предпочтительно, в форме водного раствора, адаптированного для интраназального введения. Данным изобретением предлагается также использование соли формулы I, приведенной выше, или ее фармацевтически приемлемого сольвата для производства лекарственного средства, приемлемо - раствора и предпочтительно - водного раствора, адаптированного для интраназального введения, для лечения и/или профилактики клинических состояний, при которых показано применение селективного агониста 5-НТУ подобных рецепторов. Способность испытуемых соединений связывать 5-НТі-подобньіе рецепторы измеряли в мембранах, полученных из свиней хвостатых. Связывание определяли, используя 2 нМ сульфата 5гидрокситриптаминкреатинина, 5-[1,2"3H(N)] в качестве радиолиганда. Цианопиндолол (100 нМ) и месулергин (100 нМ) включали в анализ для блокирования 5-HT-IA и 5-HTic связывающих центров соответственно. Концентрация соединений в примерах, необходимая для установления 50% специфического связывания (IC50), составляет 0,015 мкМ. Активность испытуемых соединений в качестве агонистов 5-НТі-подобных рецепторов измеряли исходя из их способности сокращения подкожной вены сафены белых новозеландских кроликов. Агонистическая потенция измерялась как ІодюЕСбо (рЕСбо) из графика зависимости процентного 5-НТ (1 мкм) ответа относительно концентрации агониста. Было обнаружено, что соединения показывают pECso значения в данном анализе, равные 6,6. Для иллюстрации данного изобретения приведены следующие примеры, не ограничивающие область данного изобретения. Получение 1 Стадия (і): Бромид 1-(4-нитробензил)-4-амино4Н-1,2,4-триазола. Смесь 4-амино-1,2,4-триазола (250 г, 2, моля) и 4-нитробензилбромида (Tanssen, 99 %, 617,5 г, 2,83 моля) в изопропиловом спирте (5,66 л) доводят до кипения при перемешивании. Смесь становится прозрачной, после чего почти немедленно требуемая соль триазола кристаллизуется при кипении. Смесь перемешивают при кипении 7,5 часов, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день смесь охлаждают до 0 - 5°С, выдерживают 1 час, продукт фильтруют, промывают небольшим количеством изопропилового спирта, затем сушат под вакуумом при температуре 50°С, в результате че го получают соль триазола, указанную в заглавии (808 г, 95 %) в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 199°С (разл.). Стадия (ii): 1-(4-Нитробензил)-1,2,4-триазол. Раствор нитрита натрия (206 г, 2,98 моля) в воде (840 мл) добавляют в течение 70 минут к суспензии полученной на предыдущей стадии соли триазола (под поверхность) (808 г, 2,69 моля) в воде (5,61 л) и концентрированной соляной кислоты (505 мл) при температуре 0 - 5°С. Светложелтую суспензию перемешивают при температуре менее 5°С в течение 15 минут, а затем дают ей нагреться до температуры 25°С в течение 1 часа. рН полученного бесцветного раствора доводят до 9 добавлением водной гидроокиси аммония (380 мл, 18 ), сохраняя температуру менее 30°С. Смесь охлаждают до 0 - 5°С и перемешивают 1 час. Твердый осадок выделяют фильтрацией, промывают водой (400 мл), содержащей водную гидроокись аммония (20 мл, 18 ) и сушат под вакуумом при температуре 50°С, в результате чего получают 535 г (97 % выход) нитросоединения, указанного в заглавии, т.пл. 102 - 103°С. Стадия (ііі): 1-(4-Аминобензил)-1,2,4-триазол. Полученное на предыдущей стадии нитросоединение (803 г, 3,9 моля), формиат аммония (1,16 кг, 18,4 моля) и 10 % Pd/C (28 г) в метаноле (8 л) перемешивают под атмосферой азота и нагревают до 30°С. Нагревание прекращают и используют охлаждение для контроля экзотермической реакции посредством сохранения температуры на уровне 35 - 45°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 20°С и удаляют катализатор фильтрацией через фильтр Hiflo. Фильтр промывают метанолом (2л). Фильтрат упаривают, остаток разбавляют этилацетатом (12 л) и водой (1,57 л). Нижний водный слой обрабатывают водным раствором гидроокиси аммония (10 мл, 18 N) до получения раствора с рН, равно 9. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (2x6 л и 3 л). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1,57 л), сушат и упаривают под вакуумом, в результате чего получают 679 г (99 % выход) амина, указанного в заглавии, т.пл. 127 - 128РС. Стадия (iv): 1\1,М-диметил-2-/5-(1,2,4-триазол1 -илметил)-1 Н-индол-3-ил/этиламин. Раствор нитрита натрия (16,7 г, 0,24 моля) в воде (22,7 мл) добавляют под поверхность в раствор амина, полученного на предыдущей стадии (40 г, 0,24 моля), в соляной кислоте (65,3 мл) в воде (162 мл), поддерживая температуру реакционной массы менее 5°С. Раствор перемешивают при температуре 0 - 5°С в течение 1 часа. Раствор добавляют к суспензии сульфата натрия (72,4 г, 0,57 моля) в воде, охлажденной до 5 - 10°С под атмосферой азота. Раствор красной окраски перемешивают при температуре 5 - 10°С в течение 10 минут, дают ему нагреться до 20°С в течение 20 минут и затем нагревают до 70°С в течение 45 минут. Раствор перемешивают при температуре 70°С в течение 2,5 часов и охлаждают до 65°С. После этого к раствору добавляют в течение 15 минут концентрированную серную кислоту (56,8 мл), поддерживая температуру раствора на уровне 70 - 80°С. Раствор снова перемешивают при температуре 70°С под атмосферой азота в тече 27908 ниє 2 часов, а затем дают ему охладиться до 20°С и оставляют на ночь. Полученный раствор гидразина нагреварют до 25°С, после чего добавляют к нему 4-(N,N -диметиламино)-1,1-диметоксибутан (44,3 г, 0,28 моля) в течение 15 минут, поддерживая температуру менее 35°С. Раствор перемешивают при температуре 30 - 35°С в течение 30 минут. Смесь нагревают до 90°С в течение 30 минут и выдерживают при температуре 90 - 93°С в течение 15 минут. Смесь охлаждают до 15°С, добавляют ускоритель фильтрования Hiflo, а затем гидроокисью аммония (200 мл, 18 N) доводят рНдо11 - 12. Смесь фильтруют, и фильтрат и Hiflo экстрагируют этилацетатом (5 х 300 мл). Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на кремнеземе (500 г) смесью эти л ацетат: метанол (80:20), изменяя состав смеси до соотношения этилацетат:метанол = 50:50. Фракции, содеращие продукт, упаривают под вакуумом, в результате чего получают 27,8 г (45 % выход) соединения, указанного в заглавии, в форме свободного основания. Пример 1 М,М-диметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1-илме-тил )1Н-индол-3-ил/этиламин. 0,5 сульфат. 0,7 гидрат. К раствору Ы,М-диметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1илметил)-1Н-индол-3-ил/этиламина (0,63 г, 2,34 ммоля) в воде (0,73 мл) и изопропиловом спирте (15,9 мл) при перемешивании добавляют серную кислоту (1 N , 1,17 мл). Полученный раствор высаживают, затем охлаждают до 0°С. Реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают диэтиловым эфиром (100 мл), а затем сушат при температуре 60°С под вакуумом, в результате чего получают 0,5 сульфатную соль, указанную в заглавии (0,68 г), т.пл. 233 - 234°С (Найдено: С 54,45; Н 6,35; N 21,23; S4.66. Ci5Hi9N5.0,5 H2SO4 0,7 Н2О. Вычислено С 54,43; Н 6,52; N21,16; S4.84). Пример 2 Буфферная таблетка для подъязычного применения, содержащая 50 г (в пересчете на свободное основание) активного ингредиента М,1\1-диметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1 Н-индол-3-ил/этиламин 0,5 сульфат 0,7 гидрат 0,056 мг Avicel PH200 91,194 мг Крахмал 1500 22,0 мг Бикарбонат натрия 67,5 мг Безводный карбонат натрия 20,0 мг Краситель ( Blue FD LC No2 Aluminium Lake) 0,55мг Сахарин натрия 11,0 мг. Вкусовой агент (мята перечная Pepermint NAEFCO/P05.51) 6,6мг Стеарат магния 1,1мг Общий вес 220,0 мг Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают в подходящем смесителе. Полученную смесь смазывают стеаратом магния и прессуют на прессе для таблеток. Пример 3 Буфферная таблетка для подъязычного применения, содержащая 20 г (в пересчете на свободное основание) активного ингредиента N, М-диметил-2-/5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1 Н-индол-3-ил/этиламин 0,5 сульфат 0,7 гидрат 22,34 мг Avicel PH200 68,91мг Крахмал 1500 22,0 мг Бикарбонат натрия 67,5 мг Безводный карбонат натрия 20,0 мг Краситель ( Bluel FD LC No2 Aluminium Lake) 0,55мг Сахарин натрия 11,0 мг Вкусовой агент (мята перечная NAEFCO/P05.51) 6,6 мг Стеарат магния 1,1мг Общий вес 220,0 мг Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают в подходящем смесителе. Полученную смесь смазывают стеаратом магния и прессуют на прессе для таблеток. Примеры 4 и 5 Стерильная композиция для интраназального введения Пример 4 Пример 5 Соединение формулы (И) 0,85 мг Серная кислота 170 мг (концентрированная) ВР 0,155 мг 30,9 мг Вода для инъекции Ph. Eur. до 1 мл. Соединение формулы (II) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Раствор доводят до нужного объема. Раствор может быть расфасован для интраназального введения, например, разливом в пузырьки, при герметизации и стерилизации выдерживанием пузырьков в автоклаве при температуре 121 °С не менее 15 минут, или стерилизован фильтрацией и асептически перенесен в стерильные контейнеры. Примеры 6 и 7 Композиция для интраназального введения, содержащая консервант Пример 6 Пример 7 Соединение формулы (II) 0,85 мг 170 мг Серная кислота (концентрированная) ВР 0,155 мг 30,9 мг Фенилэтиловый спирт USP 4,0 мг Хлорид бензалкония USNF 0,2мг Очищенная вода В.Р. до 1 мл. Соединение формулы (II) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой, фенилэтиловый спирт и хлорид бензалкония добавляют к полученной смеси и раствор доводят до объема. Аналогичным образом получают композиции, содержащие 1, 5, 10, 50, 80, 100 и 150 мг/мл соединения формулы (II). Композиции могут вводиться в объеме 100 мкл содержащем единичную дозу, равную 0,1, 1, 5, 10 или 17 мг соединения формулы (II), в одну или обе ноздри пациенту, страдающему легкой или сильной мигренью. Примеры 8 и 9 Стерильная композиция для интраназального введения Пример 3 Пример 9 27908 Композиции разливают в пузырьки по 100 мкл, пузырьки герметизируют и стерилизуют выдерживанием в автоклаве с температурой 121 °С в течение не менее 15 минут. Растворы могут быть стерилизованы фильтрацией и асептически перенесены в стерильные емкости. Композиции могут вводиться в объеме 100 мкл, содержащем единичную дозу, равную 0,5, 5, 10 или 16 мг соединения формулы (II), в одну ноздрю пациенту, страдающему легкой или сильной мигренью. Примеры 16 и 17 Стерильная композиция для интраназального введения Пример 16 Пример 17 Соединение формулы (II) 160 мг 160 мг Серная кислота (конц.) ВР 29,1мг 29,1мг Сахарин натрия ВР 10 мг 20 мг Вода для инъекции Ph. Eur до 1 мл до 1 мл Соединение формулы (II) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой, доводят раствор до приблизительно 90 % необходимого объема, растворяют в нем сахарин и доводят объем до окончательной необходимой величины. Композиции разливают в пузырьки по 100 мкл, пузырьки герметизируют и стерилизуют выдерживанием в автоклаве с температурой 121 °С в течение не менее 15 минут. Растворы могут быть стерилизованы фильтрацией и асептически перенесены в стерильные емкости. Композиции могут вводиться в объеме 100 мл, содержащем единичную дозу, равную 16 мг соединения формулы (II), в одну ноздрю пациенту, страдающему легкой или сильной мигренью. Соединение формулы (I) 1 мг 200 мг Вода для инъекций Ph. Eur. до 1 мл. Соединение формулы (I) растворяют в воде и доводят объем до необходимой величины. Раствор может быть расфасован для интраназального введения, например, разливом в пузырьки, с герметизацией и стерилизацией пузырьков выдерживанием в автоклаве с температурой 121 °С не менее 15 минут или стерилизован фильтрацией и асептически перенесен в стерильные контейнеры Примеры 10 и 11 Альтернативная композиция для интраназального введения Пример 10 Пример 11 Соединение формулы (I) 1 мг 200 мг Хлорид бензотония 0,2 мг 0,2 мг Очищенная вода В Р. до 1 мл до 1 мл Соединение формулы (I) растворяют в воде, добавляют хлорид бензотония и доводят объем раствора до необходимой величины. Примеры 12-15 Стерильная композиция для интраназального введения Пример 12 Пример 13 Соедин ени е формул ы (II) 5 мг 50 мг Серная кислота (конц.) ВР 0,91 мг 9,1 мг Вода для инъекции Ph Eur. до 1 мл до 1 мл Пример 14 Пример 15 Соединение формулы (И) 100 мг 160 мг Серная кислота (конц) ВР 18,2 мг 29,1 мг Вода для инъекций Ph. Eur до 1 мл до 1 мл Соединение формулы (II) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Объем раствора доводят до нужной величины. 10 27908 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку УО ?.