Сполука, що має антиоксидантну та детоксикуючу активність

[2-(3'-(Сульфоланілоксі)етил]триметиламоній йодид формули + -O-CH,-CH 2 -N(CH 3 )J Винахід відноситься до області органічної хімії, а саме до нового похідного сульфолану будови І сульфгідрильних, змінних, карбоксильних груп білків крові і таких життєво важливих органів, як печінка, нирки і мозок Сполука, яка пропонується і спосіб и одержання в літературі не описані Найближчим аналогом сполуки, що заявляється, по структурі і дії є N-(3піперидиносульфоланіл-4) N-метилпіперидиній монометил сульфат будови II, що володіє антиоксидантною та детоксикуючою активністю Сполука, яка заявляється може бути використана в КЛІНІЧНІЙ медицині як фармакотерапевтичний засіб для лікування захворювань, в патогенезі яких основне місце займає ініціація процесів перекисного окислення ЛІПІДІВ (ПОЛ) До таких захворювань зокрема відносяться ішемічна хвороба серця, захворювання гепатобіліарної системи, токсичні пошкодження печінки ксенобютиками різної будови і ряд інших патологічних станів Крім цього дана сполука може бути використана і як детоксикуючий агент при отруєнні епіхлорпдрином, який знайшов широке застосування в промисловості, побуті, медичній практиці 1,2] Відомо, ЩО епіхлорпдрин є високореакційноздатною і високотоксичною речовиною [2, 3] Отруєння епіхлорпдрином веде до важких, часто смертельних наслідків, пов'язаних з алкілюванням ним що має антиоксидантну та детоксикуючу активність ) OSO3CS3 О О описаний нами раніше [4] Ця речовина поступається своєю антиоксидантною активністю сполуці, яка заявляється і зовсім не володіє детоксикуючою активністю Ефективними патогенетичними засобами, які застосовуються при патологічних станах з високою активністю ПОЛ є антиоксиданти Проте на сьогодні в арсеналі лікарів є лише ацетат а-токоферолу (вітамін Е), який належить до природних антиоксидантів Ацетат а-токоферолу вибраний нами як аналог по антиоксидантній активності Цей препарат є О 00 ю (О ю 52658 аісгивним антиоксидантом, який приймає участь в диться приклад конкретного виконання захисті різних речовин від окислення і застосовуПРИКЛАД 1 Синтез [2-(3'-сульфоланілокси)ється в медичній практиці при м'язових дистрофіетил] триметиламоній йодиду ях, дерматоміозитах, амютрофічному боковому У двогорлому реакторі ємністю 0,5л, який спосклерозі, порушеннях менструального циклу, сперяджений зворотнім холодильником і крапельною рматогенезу і потенції, мюкардюпатіях, захворюлійкою» розчиняють 41 4г (0,2 моль) 2ваннях печінки, а також при деяких патологічних диметиламшо'2-(3'-сульфоланілокси)етану в станах в педіатричній практиці В цей же час аце180мл метанолу і додають при кімнатній температат а-токоферолу при застосуванні його з лікуватурі із крапельної лійки розчин 56,7г (0,04 моль) льною метою викликає ряд побічних ефектів, таких йодистого метилу у 50мл метанолу Реакційну маяк креатинурію, біль і утворення інфільтратів при су старанно перемішують за допомогою магнітної внутрішньом'язових ІН'ЄКЦІЯХ, алергічні реакції, мішалки при кімнатній температурі три години зниження працездатності Відносна висока варРозчинник випаровують, залишок промивають тість препарату також не сприяє його широкому ефіром (2 х 20мл) Вихід [2-(3'-сульфоланілокзастосуванню в практичній медицині [5, 6] В зв'язси)етил]триметиламоній йодиду 67,7г (97%), темку з цим пошук нових високоефективних фармакопература плавлення 154-156°С Знайдено, % С логічних засобів, які володіють антиоксидантними 30,2, Н - 5,9, N 4,3, S -36,2 C9H2oN03SI Вичислевластивостями є однією з першочергових задач, но, % С - 30,95, Н - 5,77, N - 4,01, S - 36,34 Струякі стоять перед хіміками-синтетиками і фармакоктура даної сполуки підтверджена емпіричним логами аналізом і ІЧ-спектрами, знятими на спектрофотометрі SPECORD-M-80 Наявність смуг поглинання Засобом антидотного лікування отруєнь епіхв спектрах сполуки, яка заявляється при 1090 і лорпдрином, як і іншими отрутами алколюючого 1305см 1 (Vso2), 1170см 1 (Vco), свідчить на котипу дії, є ацетилцистеш [2], який використаний ристь даної структури нами ж еталонний препарат (аналог) по детоксикуючій активності Однак адетилцистеш в ряді випадків може викликати бронхоспазми і провокувати приступи бронхіальної астми, особливо у хворих, які страждають на цю хворобу До недоліків слід віднести і те, що ацетилцистеш має специфічний, неприємний запах і здатний викликати нудоту, а при довгому застосуванні - порушення функцій печінки, нирок, надниркових залоз, білків крові При контакті з металами і гумою препарат втрачає свою активність, утворюючи при цьому сульфіди, які мають характерний запах, а при контакті з повітрям швидко шактивується Втрата активності ацетилцистешу настає також при змішуванні його з розчинами антибіотиків і протеолітичних ферментів [6] При внутрішньом'язовому введенні він викликає різку біль і почервоніння в МІСЦІ введення [7] До побічних ефектів цього препарату слід віднести також пропасницю, блювоту, стоматит, ринорею і кровохаркання [8] Суттєвим недоліком ацетилцистешу як і токоферолу ацетату є ще й те, що він належить до категорії досить дорогих препаратів [5] Ацетилцистеш вибраний нами прототипом сполуки, яка заявляється по детоксикуючій дії В основу винаходу покладено завдання створити речовину нового типу» яка б мала високу антиоксидантну і детоксикуючу активність при низькій токсичності для теплокровних Це завдання досягається речовиною будови І яку отримують взаємодією 2-диметиламшо-2(З'сульфоланілокси)етану з йодистим метилом Для кращого розуміння даного винаходу наво Антиоксидантна активність сполуки вивчалась на моделі ініційованого окислення метилових ефірів ненасичених жирних кислот [9] Джерелом останніх служив фармакопейний препарат - лінетол (виробництво Одеського хімікофармацевтичного об'єднання «Біостимулятор») ПРИКЛАД 2, Визначення антиоксидантної активності [2-(3'-сульфоланілокси)етил Триметиламоній йодиду До 0,05мл лінетолу додавали 0,05мл розчину антиоксиданту (АО) в етиловому спирті або такий же об'єм чистого розчинника у випадку пероксидацм лінетолу без додавання АО Вміст емульгували в 0,5мл 5%-ного водного розчину Tween-80 (Schuchardt Munchen) і ресуспендували в 5,0мл 0,05 молярного калієвого фосфатного буферу, рН=7,0 Об'єм емульсії доводили до 7,5мл дистильованою водою Систему шкубували при 37°С і перекисне окислення ЛІПІДІВ (ПОЛ) індукували додаванням свіжоприготованого розчину FeSO47H2O 2+ до кінцевої концентрації 500мкМ Fe (0,1 мл 1,04%-ного розчину FeSO47H2O в воді) Холостий дослід ставлять без додавання лінетолу, АО і Tween-80 Концентрація АО у приготовлених для досліду розчинах, складала для а-токоферолу 2,14мг/мл, сполуки І - 2,20мг/мл Молярне співвідношення лінетол АО в інкубаційному середовищі складало приблизно 500 1 для всіх досліджуваних АО Аліквоти інкубаційного середовища відбирали через 0, 20, 40 60 хвилин з моменту ініціювання ПОЛ іонами Fe+ для визначення вмісту продуктів ПОЛ, за накопиченням яких визначають інтенсивність процесу пероксидацм лінетолу Ліпоперекиси визначають за накопиченням активних продуктів ПОЛ, які реагують з тюбарбітуровою кислотою (ТЕК) [10] До 0,05мл інкубаційного середовища додають 0,2мл 8,1% додецилсульфату натрію, 1,5мл 2М ацетатного буферу, рН = 3 > 5, 1,5мл 0,8%-ного водного розчину ТБК і доводять дистильованою водою до кінцевого об'єму 4,0мл Дроби шкубують на водяній бані при температурі 95°С на протязі 1 години, охолоджують, додають 1,0мл дистильованої води і вміст пробірок перемішують Забарвлений продукт реакції екстрагують сумішшю н-бутанол , піридин 15 1 по об'єму і центрифугують при 3000 об/хв 5 хвилин на центрифузі ЦУМ-1 Оптичну густину верхнього органічного шару вимірюють на спектрофотометрі 52658 СФ-46 при 532нм, в кюветах з І = 10мм, відносно холостого досліду Всі реагенти, що використовуються, кваліфікації «х,ч » Дані виражають в одиницях оптичної густини і обробляють статистичне за допомогою критерій Ст'юдента Одержані в експерименті дані представлені в таблиці 1 Таблиця 1 Антиоксидантна активність сполуки, що заявляється і еталону в од відн густини Сполука Контроль (без додавання антиоксиданту) Ацетат а-токоферолу (еталон) Рі Сполука, яка заявляється Рі Р2 Примітка Строки вивчення в хвилинах 20 40 0 60 0,091 ± 0 , 0 0 6 7 0,136 ± 0 , 0 0 8 8 0,304 ± 0 , 0 1 1 0394 ± 0,0075 0,093 ± 0 , 0 1 1 >0,5 0,066 ± 0,0068 0,05 0,095 ± 0,0056 < 0,002 0,064 ± 0,0049 < 0,001 < 0,001 0,216 ± 0 , 0 0 8 4 < 0,001 0,118 ± 0 , 0 0 5 4