Кислий (2r,3r)-тартрат (r)-3-n,n-дициклоаміно-8-фтор-3,4-дигідро-2н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, його моногідрат, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 Сіль, ЩО ЯВЛЯЄ собою кислий (2R.3R)тартрат ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду 2 Сіль, ЩО ЯВЛЯЄ собою моногідрат кислого (2R,3R)-TapTpaTy (Р)-3-г\І,г\І-дициклобутиламіно-8фтор-3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду 3 Сіль за будь-яким з пп 1-2, яка існує у кристалічній формі 4 Сіль за будь-яким з пп 1-3 для терапевтичного використання 5 Сіль за будь-яким з пп 1-3 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування розладів ЦНС і пов'язаних з ними порушень медичного характеру 6 Сіль за п 5 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування розладів ЦНС і ВІДПОВІДНИХ їм порушень медичного характеру пов'язаних з активністю антагоніста 5-НТід рецептора 7 Сіль за п 6 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування депресії 8 Сіль за п 6 для виробництва лікарського засобу, який використовують для профілактики або лікування тривожних станів 9 Сіль за п 6 для виробництва лікарського засобу, Даний винахід відноситься до нової солі, а саме до кислого тартрату (R)-3-N,Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, (2R.3R)формі тартрату, і особливо - його моногідрату який використовують для профілактики або лікування нетримання сечі 10 Фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт, фармацевтично прийнятний розріджувач, наповнювач або інертний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт містить сіль за будь-яким з пп 1-3 11 Фармацевтична композиція за п 10 для перорального введення 12 Спосіб одержання солі, зазначеної у будьякому з пп 1-3, який відрізняється тим, що послідовно виконують стадії I) розчинення (Р)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8фтор-3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду у відповідному розчиннику, необов'язково, при нагріванні, II) додавання (2R,3R)-BHHHOI КИСЛОТИ, ВІДПОВІДНО розчиненої у придатному водному органічному розчиннику або неводному органічному розчиннику, III) витримки отриманого розчину на холоді для кристалізації, IV) необов'язково, перекристалізації в придатному водному органічному розчиннику, якщо на стадії II) використовують неводний органічний розчинник, з одержанням солі, визначеної в будь-якому з пп 2 або З 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що у випадку для одержання солі, визначеної в пп 2 або 3, здійснюють перекристалізацію кислого (2R,3R)-TapTpaTy ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8фтор-3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду у відповідному водному органічному розчиннику 14 Спосіб за будь-яким з пп 12 або 13, у якому як водний органічний розчинник використовують водний ацетон Винахід також відноситься до способів одержання цієї солі, використання її у виробництві фармацевтичних препаратів, до використання цієї солі в медицині і засобів лікування за допомогою цієї солі, особливо її монопдратної форми О 1 со ю 53720 Сполучення (R) -5-карбамоіл-3-І\І,І\Ідициклобутиламіно-8-фтор-З, 4-дипдро-2Н-1бензопіран, яке може бути також названим (R)-3М,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран -5-карбоксамідом, і його фармацевтичне прийнятні солі описані в заявці WO 95/11891 Описана пдрорхлоридна сіль (R)-3-N,Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду є гігроскопічною і тому фізично нестабільна як у процесі її виробництва, так і в процесі збереження Сутність винаходу Несподівано було виявлено, що сіль - кислий тартрат^)-3-г\І,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, (2R,3R)^opMa тартрату, у формі 2 безводної солі або як у формі напівпдрату, так і моногідрату, фізично більш стабільна при збереженні, ніж пдрорхлоридна сіль зазначеного сполучення, тому що тартратні форми сполучень не схильні абсорбувати воду в такій же мірі, як пдрорхлоридна сіль цих же сполучень Ця властивість абсорбувати воду також є проблемою при збереженні і у процесі виробництва, наприклад, твердих фармацевтичних дозувальних форм, таких як таблетки і тверді желатинові капсули Добра розчинність і здатність безводних тартратів розчинятися, властиві монопдратним тартратам, виражені навіть більш помітно, особливо, для (2R, 3R)-TapTpaTy моногідрату Вода міцно зв'язана з кристалічною решіткою і не вивільняється навіть при нагріванні до 70°С Ця температура значно вище тієї, котра звичайно використовується, наприклад, у процесі гранулювання, при виготовленні таблеток і твердих желатинових капсул Добра розчинність і здатність до розчинення, властиві тартратам, з погляду використовуваних орально лікарських засобів, разом з низьким ступенем гігроскопічності в умовах нормальної вологості, робить монопдратну форму і, зокрема, (2R,3R)-TapTpaT моногідрат, найбільш придатною формою тартратної солі з погляду гарантії високої якості Таким чином, несподівано було показано, що моногідрат кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)-3-N,Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду має фізичну стабільність в умовах нормальної вологості, а також придатний для тривалого збереження і з ним легше працювати при виробництві різних твердих фармацевтичних дозувальних форм ВІДПОВІДНО, даний винахід стосується солі кислого тартрату ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8фтор-3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, солі кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)-3-N,Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду і, особливо переважно - моногідрату кислого (2R, 3R)-TapTpaTy (R) -3-N.Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду Даний винахід включає кислий тартрат (R)-3г\І,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбо-ксаміду, у формі (2R.3R)тартрату, (2S,3S)-TapTpaTy і (2R,3S)-TapTpaTy Солі даного винаходу можуть використовуватися як селективні антагоністи 5-НТід рецептора при лікуванні розладів ЦНС і зв'язаних з ними порушень медичного характеру Прикладами таких розладів є депресія, тривожні стани, обесивнокомпульсивний розлад (OCD), анорексія, булімія, старече слабоумство, мігрень, удар, хвороба Альцгеймера, КОГНІТИВНІ розлади, шизофренія, переданий по материнській лінії розлад шизофренічного характеру, розладу сну, нетримання сечі, передменструальний синдром, гіпертонія і больовий синдром Прикладами таких терапевтичних порушень є порушення терморегуляції, порушення в сексуальній сфері, порушення в 4 серцевосудинній системі і порушення в шлунково-кишковій системі Нова сіль кислий тартрат (R)-3-N, Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду, зокрема, (2R.3R)форма тартрату, і більш конкретно моногідрат зазначеного тартрату, що існує переважно, в основному, у кристалічній формі, можуть послужити основою для готування різних дозувальних форм для перорального, парентерального, ректального та ш видів введення Прикладами таких складів є таблетки, пігулки, гранули, капсули (наприклад, тверді желатинові капсули), водні розчини і суспензії Звичайно активний інгредієнт буде складати в композиції від 0,0001 до 99% за вагою, більш переважно від 0,001 до 30% за вагою Для складання фармацевтичних композицій, що містять активний інгредієнт даного винаходу, у формі штучних дозувальних одиниць для орального застосування, активний інгредієнт можна змішувати з твердим наповнювачем, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалями, такими як картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідним целюлози, зв'язуючим, наприклад, желатином або ПОЛІВІНІЛпіролідоном, і змащувачем, таким як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, поліетиленгліколь, воски, парафін і т п , і потім пресувати в таблетки Активний інгредієнт можна гранулювати разом з наповнювачами, використовуючи водний або органічний розчин єднального агента, і потім піддавати сушінню і просіванню на ситі до таблетування Якщо вимагаються таблетки з покриттям, то серцевину, приготовлену як описано вище, можна піддати обкоченню в концентрованому розчині цукру, який може містити смолу, желатин, тальк, дюксид титану і т п Або ж таблетку можна покрити оболонкою на основі полімеру, відомого для фахівців у даній області і який розчиняється в летучому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників У такі покриваючі оболонки може бути доданий барвник для того, щоб без праці розрізняти таблетки, що містять різні КІЛЬКОСТІ активного інгредієнта При виготовленні твердих желатинових капсул активний інгредієнт може бути виконаний у вигляді гранул і може бути змішаний з наповнювачами, зазначеними вище для таблеток Для виготовлення м'яких желатинових капсул активний інгредієнт можна змішувати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем Супозиторії для ректального застосування 53720 можуть бути виготовлені шляхом розчинення або суспендування аісгивного інгредієнта в розплавленій основі супозиторія, наприклад, Witepsol®, з наступною відливкою і охолодженням Желатинові ректальні капсули можуть містити активний інгредієнт у суміші з рослинною олією або парафіновою олією і можуть містити якінебудь полімери і/або барвник, згадані вище Водні розчини для парентерального або перорального введення одержують розчиненням активного сполучення даного винаходу у воді, регулюючи рН і іонну силу за допомогою звичайних буферних засобів, таких як лимонна кислота, фосфорна кислота або ІНШІ подібні кислоти або їхні звичайно використовувані солі, карбонат натрію, гідрокарбонат або ІНШІ подібні солі/ або соляна кислота або гідроксид натрію У випадку парентеральних розчинів стерильність забезпечується кінцевою тепловою стерилізацією або, наприклад, стерильною фільтрацією Люфілізація, що приводить до відтворення продукту у твердому вигляді, також може бути використана Прийнятні добові дози солі даного винаходу при терапевтичному лікуванні людей складають близько 0,001 - 100мг/кг маси тіла Спеціальні способи одержання кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)-3-N, г\І-дициклобутиламіно-8фтор-3,4-дипдро-2Н-1 -бензопіран -5-карбоксаміду, (2S,3S)-TapTpaTy або (2R,3S)-TapTpaTy, ВІДПОВІДНО, І особливо їхніх моногідратів, являють собою ще один аспект даного винаходу Спосіб одержання нової сольової форми кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)-3-N,Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду, особливо його моногідрати, 7 передбачає наступні послідовно слідуючі стадії і) розчинення ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8фтор-3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксаміду у відповідному органічному розчиннику, необов'язково, при нагріванні, м) додавання (2R,3R)-BHHHOI КИСЛОТИ, розчине ної у відповідному водному органічному або неводному органічному розчиннику, їм) витримку отриманого розчину на холоді для кристалізації, iv) необов'язково перекристалізацію з водного органічного розчинника, якщо на стадії м) використовують неводний органічний розчинник, з одержанням монопдратної тартратної солі ВІДПОВІДНІ (2S, 33)-тартрат і (2R, 33)-тартрат одержують, використовуючи на стадії м) вище (2S,3S)-BHHHy кислоту і (2R,3S)-BHHHy кислоту, ВІДПОВІДНО Більш докладний опис способу одержання представлено в прикладах 1 і 2 Виходячи з безводної форми або суміші безводної форми і напівпдрату кислого (2R.3R)-, (2S.3S)або (2R,3S)-TapTpaTy (R)-3-N,Nдициклобутиламіно -8-фтор-3,4- дипдро- 2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду, отриманого будь-яким придатним способом, перекристалізацією зазначеного тартрату з ВІДПОВІДНОГО водного органічного розчинника одержують моногідрат даного винахоДУ Придатними розчинниками для розчинення ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро2Н-1-бензопіран-5-карбо-ксаміду можуть бути органічні розчинники, такі як тетрапдрофуран, діетиловий ефір, ацетон, етанол, метанол та ІНШІ спирти Придатними водними органічними розчинниками, використовуваними при кристалізації або перекристалізації, можуть бути спирти, нітрили, складні ефіри або кетони, наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил або ацетон, переважно ацетон Приклад 1 Кислий (2R,3R)-TapTpaT (R) -3-N.Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду ^)-3-г\І,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4дипдро-2Н-1 -бензопіран-5-карбоксамід (1 ООмг, 0,31ммоль) розчинили в тетрапдрофурані (1мол) при нагріванні і розчин розбавили діетиловим ефіром (25мол) До цього розчину додали розчин (2R,3R)-BHHHOI кислоти, приготовлений шляхом розчинення 55мг (0,35ммоль) (2R,3R)-BHHHOI КИСЛОТИ в тетрапдрофурані (1мол) і розведення діетиловим ефіром (25мол) Отриманий молокоподібний розчин відфільтрували і витримали протягом ночі в холодильнику Твердий осад відфільтрували і висушили у вакуумній печі з одержанням 142мг зазначеного сполучення у вигляді білих кристалів (вихід 98%) Тпл 174-180°С (DSC) (диференціальна скануюча калориметрія) Обчисл для C22H23N2O8 5,6 С 56,4/ Н 6,2, N 6,0 Знайдено С 56,2, Н 5,9, N Приклад 2 Моногідрат кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)-3М,М-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду ^)-3-г\І,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4дипдро-2Н-1-бензопіран-5-карбоксамід (2,0м, б.Зммоль) розчинили в тетрапдрофурані (5мол) при нагріванні і розчин розбавили діетиловим ефіром (400мол) До цього розчину додали розчин (2R,3R)-BHHHOI кислоти, приготовленої шляхом розчинення 1,1м (6,9ммоль) (2R,3R)-BHHHOI кислоти в тетрапдрофурані (15мол) і розведення діетиловим ефіром (ЗООмол) Отриманий чистий розчин витримували в холодильнику протягом 1-2 днів Твердий кристалічний осад відфільтрували і піддали перекристалізації з 1,5% водного ацетону (400мол) з одержанням 2,6м зазначеного сполучення у виді кристалів, що іскряться, (вихід 85%) Тпл 174-180°С (DSC) Анал обчисл для C22H25FN2O9 С 54,3, Н 6,4, N 5,8 Знайдено С 54,4, Н 6,3, N5,6 Спосіб аналізу, використаний для продуктів, отриманих по прикладах 1 і 2 Точку плавлення (Т пл ) визначали за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (DSC) Визначення вмісту води Термогравіметричне дослідження Виконані термогравіметричні виміри показали, що безводна форма кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)3-М,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н1-бензопіран-5-карбоксаміду, отримана в прикладі 1, мала початкову втрату ваги 0,997% вага/вага Початкова втрата ваги, що складає 4,104% для 53720 моногідрату кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R)-3-N,Nдициклобутиламіно-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду, отриманого в прикладі 2, близько порівнянна з теоретичним вмістом води в моногідраті Рентгенодифракція Дані по інтенсивності рентгенівського випромінювання збирали на монокристальному MACH3/CAD 4 дифрантометрі (Enraf-Nonius, 1994), обладнаному графітовим монохроматичним СиК(а) випромінювачем і сцинтиляційним лічильником з системою пропорційного підрахунку Структура була визначена прямими методами, SIR 92 (Altomare, Cascarano, Giocovazzo & Guaghardi, 1992) і уточнена за допомогою повноматричних методів найменших квадратів, LFSM (Hansen & Coppens, 1974) і пакета програмного забезпечення MolEN (Straver & Schierbeck, 1994) Усі неводневі атоми були виділені анізотропічно, тоді як водневі атоми, не втягненні в короткі міжмолекулярні контакти, установлювалися, виходячи з останньої різниці Фур'є, і забезпечувалися параметрами ізотропічної перестановки, Цэо - 0.06А2 Положення водневих атомів, що беруть участь у Н-зв'язках, легко знаходили за допомогою фіксованого ізотропічного температурного фактора U|S0 = 0.06А2, за винятком воднів води в кристалах, для яких використовуваний фактор був U|S0 = 0.07А 8 карбоксаміду, а також і з вологовбиранням НСІсолі, було прийнято як міра відносної фізичної стабільності для ВІДПОВІДНИХ продуктів Дослідження вологовбирання, абсорбції і десорбції вологи ВІДПОВІДНО виконувалися за допомогою VTI мікротерез, Model MB 300 W (VTI Corporation, USA) , підключених до IBM PC Відносну вологість (RH) на цих терезах перевіряли за допомогою аналізатора точки роси Приблизно Юмг речовини висушували до постійної ваги при 60°С и потім піддавали східчастому впливу відносних вологостей від 5 до 90% при 25°С с кроковим інтервалом 5% Профіль десорбції також був отриманий На фіг 2 показана крива вологовбирання НСІсіллю ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4дипдро-2Н-1 -бензопіран-5-карбоксаміду Як видно з графіка, НСІ-сіль поглинає значну КІЛЬКІСТЬ ВОЛОГИ при відносно високих значеннях відносної вологості При ВІДНОСНІЙ вологості 85% НСІ-сіль поглинула -20% вага/вага і все ще показувала здатність до поглинання вологи На фіг 2 також показана крива вологовбирання безводною формою (ангідратом) кислого (2R, 3R)тартрату ^)-3-М,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор-3,4дипдро-2Н-1 -бензопіран-5-карбоксаміду Як видно з графіка, безводна форма (анпдрат) легко абсорбує вологу При RH 90% абсорбується близько 4,2% (вага/вага) Профіль десорбції (верхня частина кривої) показує, що поглинена волога міцно зв'язана і що зразок утворив моногідрат На фіг 2 показана крива вологовбирання моногідрату кислого (2R,3R)-TapTpaTy (R) -3-N.Nдициклобутиламіно-8-Фтор-З, 4-дипдро-2Н-1бензопіран-5-карбоксаміду Як видно з графіка, моногідрат абсорбує тільки 2,5% (вага/вага) при RH 90% Значне поглинання вологи відзначене тільки при RH приблизно 60% або вище Профіль десорбції показує, що поглинання вологи оборотне На фіг 1 показана тривимірна структура і абсолютна конфігурація ^)-3-г\І,г\І-дициклобутиламшо-8-фтор-3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5карбоксаміду в зв'язку з частиною (2R.3R)тартрату і молекулою води Визначення стабільності Вологовбирання моногідрату кислого (2R.3R)тартрату (R) -3-г\І,г\І-дициклобутиламіно-8-фтор3,4-дипдро-2Н-1 -бензопіран-5-карбоксаміду, зіставлене з вологовбиранням безводної форми кислого (2R,3R)-TapTpaTy ^)-3-г\І,г\І-дициклобутиламіно8-Фтор-З, 4-дипдро-2Н-1-бензопіран-5 вода (2R,3R}~ частина тартрату CIS СП Фіг. 1 5- карбоксаміц 53720 10 25.00 т Профілі вологовбирання для —*— безводний тарарат — • — тногідрат тарзрзіу НС1 Незаштрихованими символами показані профілі дєсорбціх 20.00 15,00 10.00 5.00 а оо0.00 Ю 00 2000 30.00 КО 00 SO00 Відносна 6000 вологість Фіг. 2 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 70.00 9000 10000