(-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція

1 (-)Цис-6(3)-феніл-5([?)-[4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-ол Dтартрат 2 Спосіб одержання сполуки (-)цис-6(Э)-фен1л5(R)-[4-(2-mpon ід ин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8тетрапдронафталін-2-ол D-тартрату, який відрізняється тим, що він включає а) розчинення рацемічного або частково оптично збагаченого цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-олу в киплячому водному етанолі з одержанням розчину, б) додання до указаного розчину еквімолярної КІЛЬКОСТІ D-винноі кислоти, розчиненої в водному етанолі, з одержанням другого розчину, в) охолодження указаного другого розчину та 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є остеопорозом 5 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є серцево-судинним захворюванням при пперліпідемм 6 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указане захворювання є захворюванням передміхурової залози 7 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є пперхолестеринемією 8 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є ожирінням 9 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є раком молочної залози 10 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є ендометрюзом 11 Фармацевтична композиція, що включає (-)цис6(3)-феніл-5(Р)-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-ол D-тартрат в ефективній КІЛЬКОСТІ та фармацевтично прийнятний носій Цей винахід стосується /-/цис-6/Э/-фен1л-5/Р/[4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл] -5,6,7,8тетрапдронафталш-2-ол D-тартрату, що корисний як агоніст естрогену, та способу його одержання Одержання /-/цис-6/3/-феніл-5/Р/[4-/2пірол ід инш-1-ілетокси/феніл]-5,6,7,8тетрапдронафталш-2-олу в виді вільної основи та його солі з Р-/-/-1,1'-біназтил-2,2'-дмлпдрофосфатом /R-dmap/ описано в Патентній Заявці США з серійним номером 08/369,954, текст якої включений тут як посилання Завданням цього винаходу є сіль винної кис лоти /-/цис-6/3/-феніл-5^/-[4-/2-піролідин-1ілетокси/феніл] -5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-ол D-тартрат Іншим завданням цього винаходу є спосіб одержання/-/цис-6/3/-феніл-5^/-[4-/2-піролідин-1ілетокси/феніл] -5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-ол D-тартрату, який включає 1 розчинення рацемічного або частково оптичне збагаченого /-/цис-6/3/-феніл-5^/-[4-/2піролідин-1-ілетокси/феніл] -5,6,7,8тетрапдронафталш-2-олу в киплячому водному етанолі з одержанням розчину, (46) 16 12 2002, Бюл № 12, 2002 р (72) Чіу Чарльз К , US, Мельтц Морган , US ( 7 3 ) П Ф А Й З Е Р І Н К , US (56) U S 3 2 7 4 2 1 3 , 2 0 0 9 1966 U S 3 2 7 7 1 0 6 , 0 4 10 1 9 6 6 W O 96/21656, 18 0 7 1996 О (О (О ю 51676 кової кровотечі, полегшення ендометрюзу, допомоги в оваріальному розвитку, лікуванні вугрів, зменшення надлишкового росту волосся на ТІЛІ у жінок/гірсутизм/, профілактики та лікування серцево-судинних захворювань, профілактики та лікування атеросклерозу, профілактики та лікування остеопорозу, лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози та ожиріння при карциномі передміхурової залози /prosianc carcinoma obesity/, і пригнічення післяпологової лактації Ця сполука також діє благотворно на рівень ЛІПІДІВ плазми та, таким чином, корисна при лікуванні та профілактиці пперхолистеринемм При тому, що сполука цього винаходу є агоністом естрогену в кістках, вона є антиестрогеноы в тканині молочної залози і тому може бути корисна КІЛЬКОСТІ /-/цис-6/3/-феніл-5/Р/-[4-/2-піролідин-1при лікуванні та профілактиці раку молочної заілетокси/феніл] -5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-ол лози D-тартрату Регуляція та профілактика ендометрюзу Рацемічний /-/цис-6/3/-феніл-5/Р/-[4-/2Схема ендометрюзу, викликаного хірургічним втручанням, ідентична описаній в роботі Jones, піролідин-1-ілетокси/феніл] -5,6,7,8Acta Endoermol /Copenh/ 106 282-8 Використовутетрапдронафталш-2-ол містить 2 асиметричних ють дорослих самок щурів Charles River Spragueвуглеці, що відповідають двом оптичне активним Davley CD® /200 - 240г/ Роблять навскісний вентсполукам Попередньо виконують розділення цьоральний розтин шкіри та мускулатури стінки тіла го рацемату за допомогою кристалізації солі R-/-/Вирізають сегмент правого роговидного відростка 1,1'-бінафтил-2,2'-дмлпдрофосфатом /R-bmap/, як матки /nghi uterine horn/, мюметрій ВІДДІЛЯЮТЬ ВІД описано в Патентній Заявці США з серійним номеендометрія та розрізують сегмент вздовж Секції ром 08/369,954 Так як R-bmap не є сіллю, придатендометрію 5 х 5мм з епітеліальною висилкою, ною для фармацевтичного застосування, R-bmap з'єднаною зі стінкою тіла, пришивають чотирма продукт необхідно додатково перевести в вільну кутами до м'яза, використовують поліефірну нитку основу та зрештою в фармацевтичне придатну /Ethiflex 7 - 0®/ Критерієм життєздатності транссіль плантата є накопичення рідини, аналогічне тому, Знайдено, що D-винна кислота утворює в водщо відбувається в матці в результаті естрогенної ному етанолі сіль 1 1 з рацемічним або частково стимуляції оптичне збагаченим /-/цис-6/3/-феніл-5^/-[4-/2піролідин-1-ілетокси/феніл] -5,6,7,8Через три тижні після трансплантації ендометріальної тканини /+3 тижні/ проводять лапарототетрапдронафталш-2-олом мію тварин, вимірюють за допомогою циркуля Після охолодження потрібний /-/ ізомер ВІДДІоб'єм експлантата /довжина х ширина х висота/ в ЛЯЄТЬСЯ в виді речовини та його легко збирають, мм та починають обробляння Тваринам вводять забезпечуючи таким чином фармацевтично припідшкірно на протязі 3 тижнів від 10 до датну сіль /-/цис-ізомера з високим виходом та 1000мг/кг/день сполуки ВІДПОВІДНО до цього виначистотою за допомогою одностадійної реакції Пеходу Тваринам, які несуть ендометріальні експлареважним розчинником для цієї процедури є воднтати і служать як контрольні, на протязі 3 тижнів ний етанол, переважною сумішшю є 95% водний вводять підшкірно 0,1мл/день кукурудзяної олії етанол Після закінчення 3-й тижневого періоду обробленЦей винахід легко здійснити шляхом розчиня /+6 тижнів/ проводять лапаротомію тварин та нення рацемічного або частково оптично збагачевимірюють об'єм експлантата Через ВІСІМ ТИЖНІВ ного /-/цис-6/3/-феніл-5^/-[4-/2-піролідин-1ПІСЛЯ припинення оброблення /+14 тижнів/ тварин ілетокси/феніл] -5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-олу умертвляють, знову вимірюють експлантат Проз еквімолярною КІЛЬКІСТЮ D-винноі кислоти в кипводять статистичний аналіз об'єму експлантата за лячому водному етанолі, переважно 95% етанолі допомогою аналізу відхилень КІЛЬКІСТЬ розчинника повинна бути достатньою для повного розчинення солі Знайдено, що ця КІЛЬВплив на вагу простати КІСТЬ складає від 10 до 15мл на грам рацемічної Тримісячним самцям щурів Spragne-Dawley сполуки щоденно на протязі 14 днів вводять шляхом підшкірної ін'єкції або наповнювач /10% етанол в воПісля охолодження до кімнатної температури ді/, або естрадюл /30мкг/кг/, або тестостерон потрібний /-/ цис-ізомер ВІДДІЛЯЄТЬСЯ в виді речо/1мг/кг/, або сполуку ВІДПОВІДНО ДО винаходу цього вини Цей продукт має оптичну чистоту біля 95% /п = 6/на групу/ Через 14 днів тварин умертвляПромивання 95% етанолом при КИП'ЯТІННІ ЗІ звороють, вирізають простату та визначають вагу волотним холодильником дає продукт з оптичною чисгої простати Визначають середнє значення ваги тотою більше 99% та визначають статистичне значення /р < 0,05/, Сполука цього винаходу є цінним агоністом використовуючи t-крнтерій Стюдента, в порівнянні естрогену і корисна для оральної контрацепції, з групою, обробленою наповнювачем полегшення симптомів мене-паузну профілактики загрозливого або звичного викидня, полегшення Сполука цього винаходу зменшує вагу простадисменореї, полегшення дисфункцюнальної матти в порівнянні з наповнювачем Тестостерон не 2 додання до указаного розчину еквімолярної КІЛЬКОСТІ D-винноі кислоти, розчиненої в водному етанолі, з одержанням другого розчину, 3 охолодження указаного другого розчину, та 4 збір продукту, одержаного на стадії З Іншим аспектом цього винаходу є створення фармацевтичної композиції, яка вкллчає /-/цис6/3/-феніл-5/Р/-[4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл] 5,6,7,8-тетрапдронафталш-2-ол D-тартрат та фармацевтичне прийнятний носій Ще одним аспектом цього винаходу є створення способів лікування або профілактики захворювань або симптомів, які піддаються лікуванню або профілактиці за допомогою агоністів естрогену, що включають введення ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, ефективної 51676 ний рецептор естрогену людини, hER Розчин сполуки готують в TD-0 3 з 4% ДМСО та 16% етанолу Тритований естрадюл розчиняють в TD-0,3 таким чином, щоб кінцева концентрація в дослідженні складала 5нМ Такой за допомогою TD-0,3 розбавляють hER, таким чином, щоб загальний білок складав 1,10мкг в кожній досліджуваній комірці Використовуючи планшети для мікротитрування в кожен інкубат додають 50мил неактивного естрадюлу /неспецифічне зв'язування/ або розчину сполуки, 20мил тритованого естрадюлу та ЗОмкл розчинів hER Кожен планшет містить в трьох екземплярах повне зв'язування та різні концентрації сполуки Планшети шкубують на протязі ночі при 4°С Потім реакцію приєднання припиняють, додаючи та перемішуючи ЮОмл 3% пдроксіапатиту в ЮмМ Tns, рН7,6 і шкубуючи на протязі 15 хвилин при 4°С Суміші центрифугують та осад промивають чотири рази за допомогою 1% Tnton-X100 в ЮмМ Trie, рН7,6 Осади пдроксіапатиту суспендують Есоесіпі А та вимірюють радіоактивність, застосовуючи спосіб бета-сцинтиграфм Визначають значення для всіх тричі виміряних точок /число імпульсів за Проводять двосторонню оварюектомію або хвилину, імп /хв/ Розраховують специфічне симуляцію хірургічного втручання /sham surgery/ у зв'язування шляхом віднімання КІЛЬКОСТІ ІМП /ХВ 4 - 6-місячнкх самок /S-D/ щурів та дають їм віднодля неспецифічного зв'язування /визначеного як витися від анестезії Щоденно на протязі 28 днів імпульси, які залишаються після розділення реакщурам вводять за допомогою підшкірної ін'єкції ційної суміші, що містить рекомбінантний рецепабо орально через шлунковий зонд різні дози тор, радіоактивний ліганд та надлишок неміченсво /наприклад, 10 - 1000мкг/кг/день/ сполуки цього ліганда/ від загальної КІЛЬКОСТІ ІМП /ХВ /визначеної винаходу Всі сполуки зважують і розчиняють в як імпульси, які залишаються після розділення 10% етанолі в стерильному сольовому розчині реакційної суміші, що містить лише рекомбінантЧерез 28 днів щурів убивають, відрізають стегна і ний рецептор, радіоактивний ліганд/ Здатність звільняють від м'яса Стегно поміщають на прилад сполуки визначають за допомогою визначень ІС50 Hologic, QPRIOOOW/Hologic, Inc Waltham, MA/та /концентрація сполуки, необхідна для 50% інгібувизначають густину кісткової мінеральної речовивання загального специфічного зв'язування тритони в периферичній частині стегна на ДІЛЯНЦІ 1 ваного естрадюлу/ Визначають специфічне зв'я2см ВІД дальнього кінця стегна, використовуючи зування в присутності різних концентрацій сполуки одержане від Hologic програмне забезпечення з та розраховують як відсоток специфічного зв'язувисокою розділовою здатністю Густину кісткової вання від загального специфічного зв'язування мінеральної речовини визначають за допомогою радіоактивного ліганда Дані подані як відсоток відокремлення мінерального вмісту кістки на ДІінгібування сполукою /лінійна шкала/ відносно конЛЯНЦІ периферичної стегнової кістки Кожна група центрації сполуки /логарифмічна шкала/ містить, принаймні, 6 тварин Для кожної тварини здержують середнє значення густини кісткової Вплив на загальний рівень холестерину мінеральної речовини т а , використовуючи 1 Вплив сполуки за цим винаходом на загальний критерій, визначають статистичні відхилення /р 99 1, судячи з дослідження відсмоктуванням Після сушіння в вакуумі /house способом хіральної високоефективної рідинної vacuum/та кімнатній температурі одержують 2,48г хроматографії ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71