Спосіб діагностики та диференційованого лікування гіпертрофічної кардіоміопатії

Спосіб діагностики та диференційованого лікування гіпертрофічної кардюміопатм, який полягає в ОЦІНЦІ КЛІНІЧНОГО стану пацієнта за скаргами, даними фізикального обстеження, ю ю 54154 рив дозволить отримати достатню і необхідну інщуватись при наявності в генотипі алелю D формацію для діагностики КЛІНІЧНИХ форм захво(Lechm М , Qumones М А , Omran A et al Convertрювання та його диференційованого лікування ing enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Задача вирішується у способі шляхом оцінки Circulation — 1995 — Vol 92 — P 1808 - 1812) КЛІНІЧНОГО стану пацієнта за скаргами, даними Присутність алелю D у гомозиготному і гетерозианамнезу хворого з урахуванням КЛІНІКОготному стані (генотипи DD і ID ВІДПОВІДНО) підвигенеалопчного анамнезу та використанням фізищує вплив інгібіторів АПФ на функціональний стан кального і клініко-інструментальних методів обсерця, тобто сприяє реалізації таких ефектів цих стеження препаратів, як регресія гіпертрофії міокарда, поВідрізняючими ознаками способу у порівнянні кращення коронарного кровопостачання, запобіз прототипом є те, що гання вазоконстрикторних реакцій та аритмій, які - додатково всім пацієнтам з ГКМП проводять обумовлені гіпертрофією шлуночків і надлишком молекулярно-генетичне обстеження шляхом викатехоламшів (Rigat В , Hubert С , Alhenc Gelas F значення I/D поліморфізму гена анпотензинперетet al An insertion/deletion polymorphism in the anворюючого фермента, giotensm I converting enzyme gene accounting for при генотипі II призначають бетаhalf the variance of serum enzyme levels // J Clm адреноблокатори, Invest —1990 —Vol 86 — P 1343-1346) при генотипі Ю комбінують бетаадреноблокатори з інгібіторами анпотензинперетВибір бета-блокаторів або антагоністів кальворюючого фермента, цію дилтіаземового чи верапамілового ряду при генотипі DD обумовлений більшою частотою при при генотипі DD призначають бетацьому генотипі обструктивної форми захворюванадреноблокатори або антагоністи кальцію дилтіаня Хоча теоретично, при генотипі DD найкращим земового чи верапамілового ряду би було призначення інгібіторів АПФ з розрахунНеобхідність в проведенні молекулярноком на зниження під впливом цих препаратів рівня генетичного обстеження хворого шляхом визнаі активності АПФ, концентрації анпотензину II в чення I/D поліморфізму гена АПФ обумовлена тим, плазмі і тканинах (особливо в серцевому м'язі) що мутації в гені АПФ пов'язані з розвитком ГКМП Але при наявності обструкції виносного тракту Несприятливий вплив на фенотипічні проявлення лівого шлуночка, яка часто спостерігається при ГКМП, більш злоякісний перебіг захворювання генотипі DD, призначення інгібіторів АПФ недоцічинить присутність в генотипі алелю D (Marian льно, оскільки внаслідок вазодилатацм ці препараA J , Yu Q Т , Workman R et al Angiotensm convertти можуть посилювати обструкцію виносного тракing enzyme polymorphism in hypertrophic cardioту Більш ТОГО, обструкція виносного тракту myopathy and sudden death // Lancet — 1993 — корелює з діастолічною дисфункцією міокарда, Vol 342 — P 1085-1086) при якій недоцільно вживати інгібітори АПФ внаВибір бета-адреноблокаторів при генотипі II слідок здатності цих препаратів зменшувати припояснюється тим, що ефекти інгібіторів АПФ при ток крові до серця і спричиняти гіпотензію, що моцьому генотипі мінімальні, бо алель І розглядаєтьже погіршувати наповнення шлуночків і ся в якості захисного (О'ТооІе L, Steward M , посилювати проявлення діастолічної дисфункції Padfield Р , et al Effect of I/D polymorphism of ACEміокарда (Elliott Р М , Brecker S J , Me Kenna W J gene on response to ACE-mhibitors in patients with Diastohc dysfunction in hypertrophic cardiomiopathy// heart failure//J Cardiovasc Pharmacol —1998 — Eur HeartJ —1998 — Vol 19 — P 1125-1127) Vol 32 — P 988 - 994) При цьому генотипі переважають такі ефекти бета-адреноблокаторів, як Обструктивна ГКМП відрізняється, як правило, зниження серцевого викиду, пригнічення активносбільшим ступенем гіпертрофії міжшлуночкової ті реніну в ренін-анпотензиновій системі, в тому переділки, обструкцією виносного тракту лівого числі, і в тканинах, зменшення чутливості барорешлуночка в субаортальній зоні, значним порушенцепторів, зниження варіабельності частоти серценям систолічної та діастолічної функції лівого вих скорочень і артеріального тиску, а також змешлуночка (Целуйко В Й , Ковалевська О С , Циганншення гіпертрофії лівого шлуночка (Spinto P, ков О І та ш Обструктивна гіпертрофічна кардюSeidman С Е , Me Kenna W J , Maron В J The manмюпатія досвід КЛІНІЧНОГО застосування дилтіазеagement of hypertrophic cardiomyopathy // New Engl му (діакордину)//Укр кардюл журн —2000 — № J Med — 1997 — Vol 336, № 11 — P 775 - 785) 5 - 6 — С 66-71) Призначення при генотипі ID комбінованої теОтже, оскільки при генотипі DD розповсюджерапії бета-адреноблокаторами і інгібіторами АПФ ність обструктивної форми ГКМП більша, ніж при обумовлено тим, що присутність в генотипі алелю інших двох генотипах (II і ID), то для корекції сисD асоціює зі ступенем гіпертрофії міокарда більш толічної і діастолічної дисфункції міокарда при високою активністю і рівнем АПФ, більш високою обструктивному варіанті захворювання доцільно плазмовою і тканинною концентраціями анпотенвживати бета-адреноблокатори або антагоністи зину II (Iwai N , Ohmichi N , Nakamura Y, Kmoshita кальцію дилтіаземового ряду (Воронков Л Г ПатоM DD genotype of the angiotensm converting enгенетическая терапия больных гипертрофической zyme gene is a risk factor for left ventricular hypertroкардиомиопатией//Укр кардюл журн —1994 — phy // Circulation — 1994 — Vol 90 — P 2622 № 1 — С 93 - 96) 2628) Отже, при генотипі ID клініко-гемодинамічне Дослідження за запропонованим способом поліпшення пацієнта буде обумовлене як впливом проведені в Інституті терапії АМН України на 40 бета-адреноблокаторів, так і інгібіторів АПФ, бо хворих терапевтична ефективність останніх буде підвиВикористання способу в медичній практиці за 54154 безпечує, у порівнянні з прототипом, високу специфічність обстеження (більш, ніж 95%), високу чутливість діагностики (більш, ніж 90%) та дифе ренційовані підходи до лікування (з урахуванням трьох генотипів) (дивись таблицю) Таблиця Перевага заявляемого способу над відомим способом (прототипом) Способи Відомий спосіб (прототип) Той, що заявляється Проводять не всім хворим, а тільки з не1 Визначення I/D поліморПроводять всім, без винятку, сприятливим сімейним анамнезом без кліфізму гена АПФ пацієнтам з ГКМП нічної симптоматики захворювання 2 Специфічність обстеженНе більш, ніж 90% Висока (більш, ніж 95%) ня 3 Чутливість діагностики 85 - 90% Більш, НІЖ 90% 4 Диференційовані підходи 3 урахуванням трьох генотипів 3 урахуванням DD генотипу до лікування (II, ID, DD) Показники, які порівнюються Запропонований спосіб здійснюють в такій ПОСЛІДОВНОСТІ 1 Дають оцінку КЛІНІЧНОГО стану пацієнта за скаргами, даними фізикального обстеження, уточнення анамнезу хвороби з урахуванням КЛІНІКОгенеалопчного анамнезу (наявність в родоводі випадків раптової смерті у молодому ВІЦІ серед найближчих родичів пацієнта) 2 Проводять клініко-інструментальне обстеження пацієнта (рентгентелебачення, 12-канальну електрокардіографію (ЕКГ), добове моніторування ЕКГ за методом Холтера, ехокардюграфію (ЕхоКГ) в М-режимі, при необхідності Доплер-Ехо-КГ) 3 Згідно З винаходом, всім пацієнтам з ГКМП проводять молекулярно-генетичне обстеження шляхом визначення I/D поліморфізму гена АПФ Для цього ДНК виділяють відомим способом з лімфоцитів венозної крові Ампліфікацію поліморфної ділянки гена АПФ проводять в 25мкл реакційної суміші наступного складу буфер (16,6мм сульфату амонію, 67мм трис-НСІ, рН 8,8, 0,01% твін-20, 5мм хлориду магнію), 0,25мм кожного dNTP, ЮпМ кожного олігопраймера, 2,5 од ВюTaq-полімерази, 50нг ДНК ПОСЛІДОВНІСТЬ праймерів беруть за методом F Cambian і співавторів (Cambian F , Ропег О , Lecerf L et al Detection polymorphism in the gene for angiotensm-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction //Nature —1992 — Vol 354 — P 641 -644) Полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) проводять за наступною програмою "гарячий старт" (96°С ) - Зхв, ЗО циклів (денатурація 96°С - 1хв, відпал при 65°С - 40с, синтез при 72°С - 2хв, в КІНЦІ 72°С - 7хв) Так як використовують одну пару праймерів, ураховують амліфікацію більш коротких фрагментів ДНК (D - 190н п , І - 490н п) Щоб запобігти завищення частоти алелю D, для частини зразків проводять повторний ПЛР-аналіз, особливо для зразків з генотипом DD Генотипи ураховують лише при умові виявлення інтенсивних стрічок, які відповідають генотипам II, ID, DD Продукти ПЛР аналізують за допомогою електрофорезу в 2% агарозному гелі з наступним фарбуванням бромідом етидію 4 При генотипі адреноблокатори, II призначають бета 5 При генотипі Ю комбінують бетаадреноблокатори з інгібіторами анпотензинперетворюючого фермента, 6 При генотипі DD призначають бетаадреноблокатори або антагоністи кальцію дилтіаземового чи верапамілового ряду Можливість здійснення запропонованого способу підтверджується прикладами Приклад 1 Пацієнт Ю , 33 роки, історія хвороби № 1379 (1999 р) потрапив до КЛІНІКИ Інституту терапії АМН України з діагнозом Гіпертрофічна кардюмюпатія, необструктивна форма Синдром стенокардії навантаження II функціональний клас (ФК) Надшлуночкова екстрасистолічна аритмія Серцева недостатність (СН) НА стадії, діастолічний варіант, II ФК Скаржився на втомленість, задишку при виконанні помірної фізичної роботи, епізоди стискуючої болі в ДІЛЯНЦІ серця при фізичному навантаженні, періодичне нерегулярне серцебиття Клініко-генеалопчнийанамнез не обтяжений Згідно З винаходом, визначено генотип пацієнта - II ЕКГ спокою ознаки гіпертрофії міокарда обох шлуночків, переважно лівого Добове моніторування ЕКГ надшлуночкова екстрасистолічна аритмія при фізичному навантажені та в стані спокою (до 1097 екстрасистол за добу), ознаки субендокардіальної ішемії міокарда, переважно больової, загальною тривалістю до 57хв на добу Ехо-КГ діастолічна товщина міжшлуночкової переділки (ДТ МШП) - 1,7см, діастолічна товщина задньої стінки лівого шлуночка (ДТ ЗСЛШ) - 1,4см, кінцевий систолічний діаметр лівого шлуночка (КСД ЛШ) - 2,8см, кінцевий діастолічний діаметр лівого шлуночка (КДД ЛШ) - 4,6см, фракція викиду (ФВ) - 71%, розмір лівого передсердя (ЛП) - Зсм, розмір правого шлуночка (ПШ) - 1,7см в діастолу Пацієнту призначили атенолол в добовій дозі 100мг (50мг в два приймання) під контролем артеріального тиску та ЕКГ При амбулаторному обстеженні через 3 МІСЯЦІ приймання препарату КЛІНІЧНИЙ стан пацієнта значно покращився зникла втомленість, суттєво зменшилась задишка при фізичному навантаженні, 54154 8 зменшилась частота больових епізодів в ДІЛЯНЦІ Висновок Згідно З винаходом диференційовасерця та частота нерегулярного серцебиття не призначення комбінованої терапії (атенолол ЮОмг на добу і еналаприл 5мг на добу) пацієнту з При добовому моніторуванні ЕКГ КІЛЬКІСТЬ ГКМП і обтяженим клініко-генеалопчним анамненадшлуночкових екстрасистол зменшилась до 739 зом, який має генотип Ю сприяє покращенню якоза добу, загальна тривалість епізодів больової сті життя за рахунок зменшення ступеня гіпертроішемії міокарда скоротилась до 23хв за добу фії міокарда, його систолічного перенавантаження За даними Ехо-КГ ДТ МШП - 1,6см, ДТ ЗСЛШ та ішемії і, як наслідок цього, порідшення КІЛЬКОСТІ - 1,3см, КСД ЛШ - 3,1см, КДД ЛШ - 4,8см, ФВ шлуночкових екстрасистол і більш ефективного 67%, ЛП-2,9см, ПШ -1,8см діастолічного наповнення ЛШ Висновок Згідно З запропонованим способом, диференційоване призначення атенололу в добоПриклад 3 Пацієнт Г , 34 роки, історія хвороби вій дозі 100мг пацієнту з ГКМП і генотипом II спри№ 1280 (1998 р) потрапив до КЛІНІКИ Інституту теяло поліпшенню КЛІНІЧНОГО стану пацієнта за рахурапії АМН України з діагнозом нок зменшення ішемії міокарда, покращення Гіпертрофічна кардюмюпатія, обструктивна систолічної функції міокарда (зниження ФВ), змеформа Синдром стенокардії навантаження III ФК ншення КІЛЬКОСТІ надшлуночкових екстрасистол Над шлуночкова і шлуночкова екстрасистолічна аритмія СН ПА стадії, діастолічний варіант, III ФК Приклад 2 Пацієнт Л , 59 років, історія хвороби № 1286 (2000р) спостерігається в Інституті теСкарги на періодичне нерегулярне серцебитрапії АМН України з діагнозом Гіпертрофічна картя, загальну слабість, тривалу ниючу біль за груддюмюпатія, необструктивна форма Синдром ниною після звичайного фізичного навантаження і стенокардії навантаження III ФК Шлуночкова екстимчасово у ночі, задишку і почуття недостачі потрасистолічна аритмія СН НА стадії, діастолічний вітря при ходьбі, сході на 1 - 2 поверхи варіант, III ФК Клініко-генеалопчний анамнез обтяжений по Скарги на задишку при звичайному фізичному лінії обох батьків (сестра батька померла раптово навантаженні, почуття недостачі повітря при ходьу ВІЦІ 44 років від тромбоемболічних ускладнень на бі, перебої в роботі серця, загальну слабість, швитлі аритмії, молодший брат матері помер раптово дку втомленість у ВІЦІ 40 років при виконанні важкої фізичної роботи) Клініко-генеалопчний анамнез обтяжений по лінії батька (рідний брат батька раптово помер у Згідно З винаходом, визначено генотип пацієнВІЦІ 39 років) та - DD Згідно З винаходом, визначено генотип пацієнЕКГ спокою ознаки гіпертрофії міокарда ЛП і та - Ю ЛШ, ознаки систолічного перенавантаження ЛП і ЛШ, наявність субендокардіальної ішемії міокарда ЕКГ спокою ознаки гіпертрофії міокарда та МШП та ЗСЛШ систолічного п є рен а вантаження ЛШ, екстрасистолічна шлуночкова аритмія Добове моніторування ЕКГ КІЛЬКІСТЬ надшлуДобове моніторування ЕКГ 967 шлуночкових ночкових екстрасистол - 1012 за добу, шлуночкоекстрасистол за добу II та IVa класів за класифікавих (II та IVa класів за класифікацією Лаунацією Лауна-Вольфа, безбольова субендокардіальВольфа) - 1091 за добу, загальна тривалість бона ішемія міокарда загальною тривалістю 64хв за льової ішемії міокарда - 68хв за добу, безбольової добу - 42хв за добу Ехо-КГ ДТ МШП - 2,2см, ДТ ЗСЛШ - 1,6см, Доплер-Ехо-КГ ДТ МШП - 2,6см, ДТ ЗСЛШ КСД ЛШ - 3,0см, КДД ЛШ - 4,4см, ФВ - 75%, ЛП 1,5см, КСД ЛШ - 2,5см, КДД ЛШ - 4,0см, ФВ - 79%, 3,4см, ПШ - 1,6см ЛП - 4,2см, ПШ - 1,7см Показники діастолічної функції міокарда пік швидкості швидкого наповПацієнту призначена комбінована терапія нення ЛШ в ранню діастолу (Е) - бОсм/с, пік швидатенолол ЮОмг на добу (50мг в два приймання) і кості скорочення ЛШ в пізню діастолу (А) - 79см/с, еналаприл 5мг на добу (2,5мг 2 рази в день) їх співвідношення (Е/А) - 0,75, час ІЗОВОЛЮМІЧНОГО При амбулаторному обстеженні через 6 МІСЯрозслаблення лівого шлуночка (ЧІР ЛШ) - 112мс ЦІВ комбінованого лікування отримана позитивна динаміка зменшилась задишка при звичайному Ураховуючи наявність обструкції виносного фізичному навантаженні, зникло почуття недостачі тракту ЛШ, систолічної та діастолічної дисфункції повітря при ходьбі, порідшились перебої в роботі міокарда, було призначене лікування діакордином серця, зникли слабість, втомленість (антагоністом кальцію дилтіаземового ряду) в добовій дозі 180мг (90мг 2 рази на день) На ЕКГ спокою зменшились ознаки систолічного п є рен а вантаження ЛШ, екстрасистолічну Через 6 МІСЯЦІВ безперервного приймання шлуночкову аритмію не зареєстровано препарату проведено амбулаторне обстеження пацієнта При добовому моніторуванні ЕКГ спостерігались позитивні зміни КІЛЬКІСТЬ шлуночкових екстСпостерігалось покращення КЛІНІЧНОГО стану расистол зменшилась до 696 за добу, загальна зменшилась частота епізодів нерегулярного сертривалість безбольової ішемії міокарда зменшицебиття, больових почуттів за грудниною (в тому лась до 37хв за добу числі і в ночі), суттєво зменшилась задишка і зникло почуття недостачі повітря при ходьбі При Ехо-КГ обстеженні спостерігалось зменшення ступеня гіпертрофії міокарда (ДТ МШП За даними добового моніторування ЕКГ КІЛЬ2,0см, ДТ ЗСЛШ - 1,4см), покращення систолічної КІСТЬ надшлуночкових екстрасистол зменшилась функції серця (зменшення ФВ до 70%), поліпшендо 779 за добу, шлуночкових - до 731 за добу, заня діастолічного наповнення ЛШ (КДД ЛШ збільгальна тривалість больової ішемії міокарда скорошився до 4,8см) тилась до 35хв за добу, безбольової - до 24хв на 54154 добу Доплер-Ехо-КГ в динаміці лікування ДТ МШП 2,4см, ДТ ЗСЛШ -1,3см, КСД ЛШ - 3,5см, КДД ЛШ 5,0см, ФВ - 69%, ЛП - 3,6см, ПШ -1,6см Показники діастолічної функції міокарда Е - 82см/с, А бЗсм/с, Е/А -1,3, ЧІР ЛШ - 90мс Висновок Згідно З винаходом диференційоване застосування діакордину в добовій дозі 180мг у пацієнта з обструктивною формою ГКМП, обтяженою спадковістю і генотипом DD сприяло зменшенню частоти і тривалості нападів стенокардії, а також частоти надшлуночкових і шлуночкових екстрасистол, зменшенню вираженості задишки, покращенню систолічної і діастолічної функції міокарда, а це в свою чергу, поліпшило якість життя пацієнта 10 Застосування запропонованого способу в медичній практиці забезпечить отримання достатньої і необхідної інформації для діагностики КЛІНІЧНИХ форм ГКМП з переважним використанням неінвазивних діагностичних процедур Заявляємий спосіб високоспецифічний (специфічність більш, ніж 95%, у прототипі - більш, ніж 90%) Чутливість способу перевищує 90% у порівнянні з прототипом (85 - 90%) Крім цього, цей спосіб не є довготривалим і забезпечує однократність обстеження та можливість сполучення з іншими способами діагностики Лікування хворих з ГКМП здійснюють з урахуванням генотипів та наявності чи відсутності обструкції виносного тракту лівого шлуночка ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24