Спосіб одержання цис-діамінодихлоридплатини(ii)

Спосіб одержання цисдіамшодихлоридплатини(ІІ), що включає взаємодію розчинів хлорплатинпу амонію і аміаку, який відрізняється тим, що у взаємодії з аміаком використовують хлорплатиніт амонію безпосередньо в розчині, в якому його одержано в результаті відновлення хлорплатинату амонію оксалатом, процес проводять при температурі 10 ± 5°С і рН = 9,2 ± 0,2 і розчин одержаної цисдіамшодхлоридплатини(ІІ) очищують сорбційним методом на аніонообмінній смолі в хлорид ній формі з межею робочої температури не нижче 70°С Винахід відноситься до неорганічної хімії, а саме до синтезу неорганічних сполук, які використовуються для приготування ЛІКІВ, зокрема для одержання сполук з протипухлинною активністю Винахід може бути використаний для одержання субстанції платиновмісного протипухлинного препарату широкого профілю, відомого під назвами цисплатин, DDP, CDDP, Platmol, Platidiam та інш В Україні цей препарат не випускається ХІМІЯ платинових металів і платини зокрема, є ХІМІЄЮ багатокомпонентних за складом координаційних сполук, до яких відноситься і цисдіамшодіхлоридплатина (II), або сіль Пейроне Перетворення таких сполук у розчинах, в яких відбувається їх синтез, залежить як від реакцій на окремих стадіях синтезу, так і від проходження багатьох різноманітних побочних реакцій - гідролітичних, окисно-відновних, комплексо-утворення та інш , які відбуваються паралельно з реакціями багатостадійного процесу синтезу Це обумовлює одночасне утворювання в розчині набору різних сполук, стан рівноваги між якими досягається дуже повільно, в деяких випадках рівноважний стан досягається на протязі МІСЯЦІВ і років 3 цим пов'язана ускладненість, а в деяких випадках і практична неможливість виділення чистої цільової сполуки без домішок супроводжуючих синтез речовин Для того, щоб одержати необхідну сполуку платини з максимальним виходом і такою відтворюванностю результатів, що відповідає технологічним вимогам и виробництва, необхідно визначити умови и пе реважного існування в розчині і умови можливого и відокремлення від інших сполук і чітко додержувати ці умови в процесі синтезу З іншого боку в зв'язку з участю в синтезі багатьох вихідних і проміжних речовин кінцевий продукт може бути сумішшю сполук, які є однаковими за ХІМІЧНИМ складом і не ідентифікуються окремо існуючими аналітичними методами, але відрізняються за структурою чи зарядом У випадку цисдіамшодіхлоридплатини (II) такими сполуками можуть бути транс-діамшодіхлоридплатина (II) та двоядерна сполука Pt(NH)2][PtCl4] (сіль Магнуса) Крім того в склад кінцевого продукту, цисдіамшодіхлоридплатини (II), можуть попадати мікродомішки інших речовин, що приймали участь в синтезі, або утворювались при його проведенні, які не можуть бути виділені та визначені сучасними аналітичними методами (атомноабсорбційний, рентгенофлуоресцентний та інш ) Невеликі домішки сторонніх сполук (до 1%) не впливають також на температуру плавлення основної речовини Наявність мікродомішок може бути виявлена по змінам, які спостерігаються в електронному спектрі розчину основної сполуки Повна ВІДПОВІДНІСТЬ електронного спектру розчину сполуки, одержаної в результаті синтезу, спектру цисдіамшодіхлоридплатини (II) є особливо важливою, тому що вона підтверджує той високий ступінь чистоти субстанції, який є необхідним для створення лікувального препарату Наявність мікродомішок в солі цис-діамшодіхлоридплатини (II) при со (О Ю 54632 водить до непридатності її використання для ствооксалатом, при додержанні температури розчину в рення препарату в результаті часткової, або помежах 10 ± 5°С і рН = 9,2 ± 0,2 і наступному сорбвної втрати протипухлинної дії ційному очищенні шляхом пропускання розчину Виходячи з того, що цисцис-діамшодіхлорид платини (II) при температурі діамшодіхлоридплатина (II) є сіллю дорогоцінного 65 - 70°С через колонку з аніонообмінною смолою, металу платини, важливою проблемою є також яка знаходиться в хлоридній формі і робочі темпескорочення витрат такого металу, суттєвих прироратури якої досягають 70°С, дних запасів якого в Україні не винайдено ОптиВідсутність стадії виділення хлорплатиніту в мальним варіантом технологічного циклу одертвердому вигляді після його утворення в розчині жання речовини, що заявляється, може бути внаслідок відновлення хлорплатинату амонію окпереробка платиновміщуючих ВІДХОДІВ синтезу в салатом приводить до спрощення синтезу і скоротаку форму, яка використовується для одержання чення втрат продуктів при відокремленні твердої подальшої партії цис-діамшодіхлоридплатини (II) солі, тобто до підвищення виходу цільового продукту Вибір експериментально перевіреного темпеЗа прототип способу, що пропонується, обраратурного інтервалу 10 ± 5°С, як оптимального, но найбільш близький до нього за ознаками спосіб обумовлений тим, що при зниженні температури одержання цис-діамшодіхлорид платини (II), що нижче 5°С значно зменшується швидкість заміполягає в наступному (Справочник "Синтез комщення хлоридних лігандів у внутрішній координаплексных соединений металлов платиновой групційній сфері хлорплатиніту амонію на аміногрупи, пы", — М Наука,— 1964,—с 28) що приводить до зменшення виходу цисХлорплатинат амонію взаємодіє у водному седіамшодіхлоридплатини (II) При підвищенні темредовищі з оксалатом амонію з утворенням хлорператури більше 15°С підвищується швидкість платиніту амонію, який виділяється в твердому утворення біядерного комплексу солі Магнуса за вигляді Наважку висушеної солі хлорплатиніту рахунок заміщення третього та четвертого хлориамонію використовують для приготування його дних лігандів в молекулі хлорплатиніту амонію, що водного розчину, який змішують на холоду з 5N в результаті також приводить до зниження виходу розчином аміаку і залишають на 12 - 18 годин при цільового продукту, таблиця 1 0°С Осад, який забруднений сіллю Магнуса, відокремлюють фільтрацією, при цьому сіль Магнуса Як експериментально доведено, суттєві відхилишається на фільтрі, а цислення значення рН від 9,2 також приводять до діамшодіхлоридплатина (II) розчиняється Осад деякого зниження виходу продукту, таблиця 1, що цис-діамшодіхлорид платини (II), що утворюється при підвищенні рН пов'язано з можливими додатчерез 24 години вистоювання розчину, відокремковими реакціями гідролізу та заміщення третього люють та четвертого хлоридних лігандів в молекулі хлорплатиніту амонію з утворенням солі Магнуса, і при До недоліків прототипу відносяться зниженні рН - з недостатньою дисоціацією перших 1 Недостатній вихід цільового продукту - до двох хлоридних лігандів в хлорплатиніті амонію, 50% необхідному для їх заміщення 2 Недостатня визначеність умов синтезу щодо температурного режиму та рН розчинів, що При виборі сорбенту для сорбційного дочиприводить до недостатньої відтворюваності рещення розчину цис-діамшодіхлорид платини (II) зультатів синтезу і таким чином до непридатності враховувалось наступне Сіль Магнуса, що станоспособу для одержання субстанції в технологічних вить основний домішок, дисоціює з утворенням умовах аніонів [РЮЦ]2, які сорбуються аніонообмінною смолою (Катіон [Pt(NHs)4]2+, що залишається в фо3 Недостатня чистота цисрмі хлоридної солі, яка дуже розчинна і не випадає діамшодіхлоридплатини (II), при тому, що резульв осад разом з цільовим продуктом) Крім того, тати ХІМІЧНОГО аналізу відповідають и ХІМІЧНІЙ фоаніонообмінна смола сорбує мікродомішки аніонів рмулі Електронний спектр розчину сполуки, отрихлорплатинату [РГСЦ]2, хлорплатиніту [РГСІє]2, та маної за способом-прототипом, суттєво проміжних продуктів синтезу, наприклад, відрізняється від спектру розчину цис[РГСІз(ІЧНз)] Додатковими умовами вибору сорбедіамшодіхлоридплатини (II), що свідчить про наявнту були його хлоридна форма, щоб запобігти ність в продукті сполук, ідентичних за бруттовнесенню побічних ІОНІВ до розчину Інтервал роформулою з цис-діамшодіхлоридплатиною (II), але бочих температур не нижче 70°С обумовлений ВІДМІННИХ за будовою, наприклад, транс-ізомеру тим, що експериментально визначений оптимальі/або солі Магнуса Можливі також мікродомішки ний процес сорбції проводиться при температурах вихідних або проміжних продуктів синтезу 65 - 70°С Вибір температури сорбції зумовлено В основу винаходу поставлено задачу розробнеобхідністю розчинення неочищеного продукту в ки способу одержання цисмінімальній КІЛЬКОСТІ розчинника (01М соляній діамшодіхлоридплатини (II), який підлягає удоскокислоті), ДЛЯ ТОГО, щоб після висадження і фільтналенню шляхом спрощення синтезу, додержання рації очищеного продукту з охолодженого елюату режиму температури та рН розчинів, сорбційного в фільтраті залишилось щонайменше цисдіхлороочищення розчину кінцевого продукту для підвидіамшоплатини Вибір розчинника - 0 05 - 0 ЗМ НСІ щення його чистоти та виходу, а також для покращення відтворюванності результатів синтезу - зумовлено тим, що при нагріванні при кислотності більше 1М НСІ проходить заміщення аміаку на Згідно винаходу суть способу полягає у взаєхлорид-юни і ізомеризація, а при менше 0 01М НСІ модії аміаку з хлорплатинітом амонію безпосередньо у розчині, в якому він був одержаний в резуль- заміщення лігандів на аква-1 пдроксогрупи таті відновлення хлорплатинату амонію Відсутність калію у рідких платиновміщуючих 54632 температурі 0 - 5°С на 20 годин Осад цисвідходах синтезу дозволяє за допомогою відновдіхлородіамшоплатини (II), що випав, відфільтрулення ІОНІВ платини до металевого стану мурашивали, промили льодяною водою і спиртом Вихід ною кислотою з подальшим прокалюванням одер2 03г (вихід - 70%) жувати чисту губку платини, придатну для Результати аналізу (Таблиця 2) та електровикористання в подальшому синтезі нової партії нний спектр субстанції (Фіг) повністю задовольцис-діамшодіхлорид платини няють вимогам фармакопейної статті на хімічну Спосіб ілюструється фіг, на якій приведено субстанцію цис-платин електронні спектри розчинів цисдіамшодіхлоридплатини, одержаної згідно протоПорівняння виходів продукту при його одертипу і згідно винаходу в 0,1 М НСІ, жанні згідно прототипу, при різних значеннях температури та рН розчинів, та у ВІДПОВІДНОСТІ ДО заМожливості реалізації винаходу ілюструються пропонованого способу наведені в таблиці 1 наступним прикладом Наважку 4 Зг свіжоприготовленого хлорплатинату амонію (ХПА) залили ЗОмл Для підтвердження ідентичності одержаної води і повільно нагріли до кипіння в реакторі із солі з субстанцією цис-платину було проведено зворотнім холодильником Поступово, на протязі 1 дослідження и токсикологічної дм в порівнянні з - 2 годин, невеликими порціями в суміш, що кивідомим аналогічним австрійським препаратом пить, прибавили розчин 1 51г щавелевокислого EBEWE Як свідчать дані, наведені в Таблиці З, амонію Суміш кип'ятили на протязі 4 годин При одержана сполука не тільки аналогічна за своєю цьому утворився розчин червоно-малинового котоксикологічною активністю з відомим австрійсьльору, при охолодженні якого не випадав осад ким препаратом EBEWE, але і перевищує його в жовтого кольору Після охолодження розчин віддеяких аспектах - наприклад, по затримці росту фільтрували від невеликої КІЛЬКОСТІ домішок і випухлини та продовженню життя у ПІДДОСЛІДНИХ парили до 20мл Розчин охолодили в льодовій щурів бані і прибавили 1 5г хлориду амонію При інтенРозроблено удосконалений спосіб одержання сивному перемішуванні до охолоджуваного в льоцис-діамшодіхлоридплатини (II), в якому при взаєдовій бані розчину невеликими порціями прибавимодії з аміаком використовується розчин хлорплали водний 15% розчин аміаку до досягнення рН = тиніту амонію безпосередньо після його утворен9 2 ± 0 2 (контроль за допомогою рН-метру) Інтення, реакція відбувається при температурі 10 ± 5°С і сивне перемішування продовжували на протязі З рН = 9,2 ± 0,2 і розчин одержаного цисгодин, контролюючи і підтримуючи добавкою роздіамшодіхлоридплатини (II) очищують сорбційним чину аміаку, величину рН = 9 2 ± 0 2 і температуру методом на аніонообмінній смолі у хлоридній форозчину в межах 8 - 12°С При цьому випав яскрармі з робочою температурою не нижче 70°С При во-жовтий осад цис-діхлородіамшоплатини (II) цьому досягаються наступні переваги способу щоОсад відфільтрували і фільтрат залишали на 20 до прототипу годин при температурі 0 - 2°С і після цього відфі1) середній вихід цільового продукту підвищельтрували невелику додаткову порцію осаду Об'но від 40% до 70%, єднаний осад промили льодяною водою Фільтрат 2) поліпшено відтворюваність результатів сині промивні води об'єднали з фільтратом після витезу, стандартне відхилення виходу продукту в садження ХПА Осад після промивки льодяною паралельних дослідах знижено від 12% до 3%, водою промили ЮОмл киплячої 0 1н соляної кис3) електронні спектри отриманого продукту лоти При цьому цис-діхлородіамшоплатина розповністю задовольняють вимогам щодо чистоти чинилася, а основна частина ДОМІШКІВ (сіль Магнусолі цис-діамшодіхлоридплатини (II), яка застососа) залишилася на фільтрі Для повного очищення, вується як субстанція для одержання лікувального фільтрат при температурі 65 - 70°С пропустили препарату цис-платин через колонку з 10г аніонообмінної смоли АМ-2Б 4) платиновмісні рідкі відходи синтезу після Після пропускання фільтрату колонку промили переробки дозволяють одержувати губку метале25мл 0 1н розчином соляної кислоти при 65 - 70°С вої платини, що може бути застосована для одерФільтрат після колонки охолодили і залишили при жання нової партії продукту Таблиця 1 Вихід цис-діамшодіхлороплатини (II) при проведенні синтезу Спосіб Згідно прототипуа' ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при проведенні реакції при температурі 0 - 3°С ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при проведенні реакції при температурі 20 - 25°С ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при проведенні реакції при рН 8 - 8 5 Вихід 39%°' 43% 55% 50% 54632 Продовження таблиці 1 ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при акції при рН 3 5 - 9 0 ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при акції при рН 9 5 -10 0 ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при акції при рН 10 -10 5°С ВІДПОВІДНО ДО запропонованого способу при акції при температурі 10 ± 5°С і рН 9,2 ± 0 2 проведенні репроведенні репроведенні репроведенні ре 61% 63% 47% 70% в| Примітки а) спектральні характеристики отриманого комплексу не задовольняли вимогам фармстатті (див фіг), б) середнє значення з 5 експериментів, вихід в кожному з яких був 43%, 21 %, 34%, 50%, 47%, в) середнє значення з 5 експериментів, вихід в кожному з яких був 71%, 65%, 69%, 73%, 72%, Таблиця 2 Результати дослідження ресинтезованої в лабораторних умовах експериментальної партії цисдіхлородіамшоплатини у ВІДПОВІДНОСТІ ДО ВИМОГ фармакопейної статті на субстанцію цисплатину № п/п 1 2 3 4 5 6 Результат випробування (характеристика субстанції) Кристалічний порошок від жовтого до жовто- Кристалічний порошок жовЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД оранжевого кольору того кольору Повільно І дуже мало розчинний в воді, 0 9% РОЗЧИННІСТЬ розчині хлориду натрію і в 0 1 н розчині, практи- Відповідає чно нерозчинний в 95% спирті а) Ультрафіолетовий спектр 0 1% розчину препарату в 0 1н соляній кислоті в області від 240 Спектр має максимум поглидо ЗЗОнм має максимум поглинання при 301 ± нання при ЗООнм, мінімум Ідентичність 2нм, мінімум при 246 ± 2нм, плече при 280 ± при 247нм, плече при 280нм 4нм б) При добавці мурашиної кислоти до водного розчину препарату і нагріванні випадає металі- Витримує чна платина в вигляді порошку або дзеркала в) фільтрат дає характерну реакцію на хлориди Витримує (ГФХ1 вип 1 ст 165) г) Лакмусовий папір, розміщений в горлі колби, в якій нагрівають препарат з цинковим порошВитримує ком та гідроксидом натрію, змінює колір з червоного на синій Розчин 0 02г препарату в 20мл 0 9% хлориду Прозорість натрію повинен витримувати порівняння з ета- Витримує лонним розчином № 1 (ГФХ1 вип 1 ст 198) Вміст ВОДИ Не більше 0 5% 0 3% Кількісне визна- а) Вміст платини (при прокалюванні препарату) вміст платини - 64 8% чення від 64 36 до 65 01% Характеристика Вимога фармакопейної статті до субстанції Таблиця З Порівняння токсичності та протипухлинної активності синтезованої згідно пропонованого способу субстанції цисплатину та платиновміщуючого протипухлинного препарату цисплатин EBEWE (Австрія) Синтезована субстанція Токсичність Препарат EBEWE LD50 (Доза, що спричиняє загибель 50% мишей) 7 03 ± 1 5мг/кг 1 11 ± 1 5мг/кг Протипухлинна активність при внутрішньочеревному введенні Затримка росту об'єму пухлини лімкосаркоми Пліса у щурів на 20 добу 89% 72% Процент продовженого терміну життя у МИШеЙ 3 ЛІМфОЛеЙКОЗОМ І_121О 225% 178% 9 54632 10 A 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 250 270 Iff) 290 X, HM Фіг. Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24